СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 7-[2-(2-АМИНОТИАЗОЛ-4-ИЛ)-2(Z)-МЕТОКСИИМИНОАЦЕТАМИДО]-3-[(1-МЕТИЛ-1-ПИРРОЛИДИНО)МЕТИЛ]-ЦЕФ-3-ЕМ-4-КАРБОКСИЛАТА ДИГИДРОХЛОРИДА МОНОГИДРАТА (ЦЕФЕПИМА ДИГИДРОХЛОРИДА МОНОГИДРАТА)

Предлагаемое изобретение относится к получению высокоэффективного антибиотика цефалоспоринового ряда -7-[2-(2-аминотиазол-4-ил)-2(z)-метоксииминоацетамидо]-3-[(1-метил-1-пирролидино)метил]-цеф-3-ем-4-карбоксилата дигидрохлорида моногидрата (цефепима дигидрохлорида моногидрата), соответствующего формуле

Известные имеющие промышленное значение способы получения цефепима основаны на ацилировании 7-амино-3-[(1-метил-1-пирролидино)метил]-цеф-3-ем-4-карбоксилата гидроиодида или гидрохлорида син-изомером 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетилхлоридом гидрохлоридом [ЕР 0533047, СА 2077780, RU 2039059] или 2-бензтиазолилтиоэфиром 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-син-метоксиимоноуксусной кислоты (МАЕМ), [ЕР 1618114, CN 101735251, CN 101337971] с последующим выделением целевого продукта из реакционной массы разбавлением водного или водно-метанольного раствора большим объемом ацетона.

Наиболее близким к заявляемому способу по технической сущности и достигаемому результату является способ получения цефепима дигидрохлорида моногидрата способом по патенту ЕР 1832593. Получение технического дигидрохлорида моногидрата цефепима в способе по ЕР 1832593 осуществляется введением в реакционную массу, содержащую 65 г цефепима в форме внутренней соли 3-кратного избытка соляной кислоты и 10-кратного разведения полученного раствора ацетоном. Получают технический дигидрохлорид моногидрат цефепима с выходом 81,0% и чистотой 84,7%.

Для получения стерильного дигидрохлорида моногидрата цефепима в способе по ЕР 1832593 технический продукт растворяют в метаноле, раствор подвергают стерилизующей фильтрации и выделяют цефепим разбавлением полученного раствора ацетоном в соотношении 25 мл ацетона на 1 г цефепима.

Существенными недостатками способа по патенту ЕР 1832593 является необходимость применения больших объемов органического растворителя: количество вводимого в реакционную массу ацетона превышает 44 л на 1 кг технического продукта и 25 л на 1 кг очищенного цефепима. Выделение цефепима из столь разбавленных растворов (2-3% целевого продукта) делает проблематичным достижение декларируемого в способе по ЕР 1832593 высокого выхода продукта (около 80-90%) при его реализации в промышленном масштабе.

Заявляемый способ направлен на снижение затрат органических растворителей и упрощение технологического процесса в производстве 7-[2-(2-аминотиазол-4-ил)-2(z)-метоксииминоацетамидо]-3-[(1-метил-1-пирролидино)метил]-цеф-3-ем-4-карбоксилата дигидрохлорида моногидрата (цефепима дигидрохлорида моногидрата).

Поставленная задача достигается проведением процесса получения 7-[2-(2-аминотиазол-4-ил)-2(z)-метоксииминоацетамидо]-3-[(1-метил-1-пирролидино)метил]-цеф-3-ем-4-карбоксилата дигидрохлорида моногидрата (цефепима дигидрохлорида моногидрата) путем его кристаллизации из водных или водно-органических растворов при введении в раствор хлорида натрия в количестве, обеспечивающем концентрацию хлорида натрия в образующемся растворе в интервале от 10,0 до 15%, фильтрации выделившегося в осадок дигидрохлорида цефепима, промывки осадка и сушки.

Используемые в заявляемом способе водные и водно-органические растворы 7-[2-(2-аминотиазол-4-ил)-2(z)-метоксииминоацетамидо]-3-[(1-метил-1-пирролидино)метил]-цеф-3-ем-4-карбоксилата получают в результате синтеза цефепима известными способами преимущественно взаимодействием 7-амино-3-[(1-метил-1-пирролидино)метил]-цеф-3-ем-4-карбоксилата гидроиодида или гидрохлорида с 2-бензтиазолилтиоэфиром 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-син-метоксиимоноуксусной кислоты (МАЕМ) или путем растворения технического продукта в воде.

Отличительными признаками заявляемого способа являются:

- Проведение процесса кристаллизации в водной или водно-органической среде в присутствии хлорида натрия,

- Количество введенного в раствор хлорида натрия, необходимое для обеспечения концентрации вспомогательного электролита в образующемся растворе от 10, 0 до 15%.

Совокупность перечисленных выше отличительных признаков обеспечивает достижение положительного результата в заявленном способе: процесс кристаллизации цефепима дигидрохлорида моногидрата осуществляется без применения больших количеств растворителя из концентрированных по целевому продукту растворов.

Положительный результат в заявленном способе достигается за счет следующих выявленных в процессе разработки особенностей кристаллизации цефепима дигидрохлорида:

- Равновесная растворимость цефепима дигидрохлорида в водных растворах вспомогательного электролита резко снижается при превышении концентрации хлорида натрия 10,0%.

- Кристаллизация цефепима дигидрохлорида из водных растворов хлорида натрия происходит при комнатной или пониженной температуре в форме моногидрата.

- Верхний предел концентрации хлорида натрия, вводимого в раствор цефепима дигидрохлорида (15%), обеспечивает возможность полного удаления электролита из выделившегося в осадок продукта в процессе его фильтрации и промывки. При превышении концентрации вводимого в раствор электролита величины 15% от объема раствора возможно загрязнение продукта хлоридом натрия.

Пример 1

Получение 7-[2-(2-аминотиазол-4-ил)-2(z)-метоксииминоацетамидо] -3-[(1-метил-1-пирролидино)метил]-цеф-3-ем-4-карбоксилата дигидрохлорида моногидрата (цефепима дигидрохлорида моногидрата) кристаллизацией из реакционной массы

720 мл водно-ацетонового раствора, содержащего 52,0 г (0,108 моль) цефепима в форме внутренней соли, полученного в результате синтеза ацилирования 7-амино-3-[(1-метил-1-пирролидино)метил]-цеф-3-ем-4-карбоксилата 2-бензтиазолилтиоэфиром 2-(2-амино-тиазол-4-ил)-2-син-метоксиимоноуксусной кислоты (МАЕМ) обесцвечивают активированным углем и фильтруют. Из фильтрата при комнатной температуре под вакуумом отгоняют ацетон и при перемешивании вводят 18-20 мл концентрированной соляной кислоты до достижения величины водородного показателя среды 1.0-1,5 рН.

В полученный водный раствор цефепима в объеме 360 мл при перемешивании из капельной воронки вводят в течение 40-60 минут 400 мл 26% раствора хлорида натрия. Концентрация NaCl в образующемся растворе составляет 14,7%.

В раствор вводят затравку (0,1 г цефепима дигидрохлорида моногидрата) и перемешивают образовавшуюся суспензию при комнатной температуре около 3 часов. Затем продукт отфильтровывают, тщательно отжимают от маточного раствора, промывают на фильтре ацетоном и сушат под вакуумом. Получают 54,2 г цефепима дигидрохлорида моногидрата с чистотой 98,5%, выход 92,7% в пересчете на содержащийся в реакционной массе цефепим.

Пример 2

Получение 7-[2-(2-аминотиазол-4-ил)-2(z)-метоксииминоацетамидо]-3-[(1-метил-1-пирролидино)метил]-цеф-3-ем-4-карбоксилата дигидрохлорида моногидрата (цефепима дигидрохлорида моногидрата) из технического продукта

В круглодонную колбу вместимостью 250 мл загружают 110 мл пригодной для приготовления инъекционных растворов воды и 50,0 г цефепима дигидрохлорида моногидрата, содержащей 98,5% основного вещества (0,0861 моль). Полученный раствор фильтруют через фильтр для стерилизующей фильтрации с размером пор 0,22 мк. В условиях, обеспечивающих сохранение стерильности реакционной массы, при включенной мешалке при температуре около 15°С через капельную воронку вводят 90 мл (108 г, 28,08 г в пересчете на 100% вещество) 26% стерильного раствора хлорида натрия. Концентрация NaCl в образующемся растворе составляет 10,5%. Скорость введения раствора хлорида натрия должна находиться в пределах 40-50 мл/час. После появления осадка в реакционной массе, что наблюдается после загрузки 40-50% расчетного количества раствора хлорида натрия, подачу раствора NaCl прекращают и дают выдержку при перемешивании в течение 20-30 минут. В течение этого времени происходит формирование кристаллов цефепима дигидрохлорида моногидрата. Затем в образовавшуюся суспензию продолжают подачу оставшегося раствора хлорида натрия. После введения всего расчетного объема раствора хлорида натрия реакционную массу перемешивают 30-40 минут и, соблюдая требования к поддержанию стерильности реакционной массы, осадок фильтруют, промывают на фильтре 30-50 мл ацетона и сушат под вакуумом при температуре не выше 40°С. Получают 46,3 г стерильного 7-[2-(2-аминотиазол-4-ил)-2(z)-метоксииминоацетамидо]-3-[(1-метил-1-пирролидино)метил]-цеф-3-ем-4-карбоксилата дигидрохлорида моногидрата (цефепима дигидрохлорида моногидрата), содержащего 99,8% основного вещества. Выход продукта составляет 93,9% от теории в пересчете на загруженный технический цефепим.