СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-(2-ХЛОРПРОПИОНИЛ)АМИНО-4-МЕТИЛ-2-МЕТОКСИКАРБОНИЛТИОФЕНА

Предполагаемое изобретение относится к способу получения 3-(2- хлорпропионил)амино-4-метил-2-метоксикарбонилтиофена, соответствующего формуле

3-(2-хлорпропионил)амино-4-метил-2-метоксикарбонилтиофен используется для синтеза биологически активных соединений, в частности является ключевым промежуточным продуктом синтеза гидрохлорида метилового эфира 4-метил-3-[2-(n- пропиламино)пропиониламино]тиофен-2-карбоновой кислоты, известного как артикаин или ультракаин, одного из лучших местных анестетиков, нашедшим широкое применение в стоматологии и хирургической практике.

Известен способ получения 3-(2-хлорпропионил)амино-4-метил-2-метокси-карбонилтиофена (RU 2184730, C07D 233/36 от 16.05.2001 г.). Способ состоит в ацилировании 3-амино-4-метил-2-метоксикарбонилтиофена 2-хлорпропионилхлоридом путем загрузки последнего в реакционную массу, содержащую кроме 3-амино-4-метил-2- метоксикарбонилтиофена сильно щелочной водный раствор карбоната натрия (водородный показатель водного слоя выше 14 рН). После проведения реакции полученный 3-(2-хлорпропионил)амино-4-метил-2-метоксикарбонилтиофен используется в качестве промежуточного продукта для синтеза артикаина.

Существенным недостатком способа по RU 2184730 является проведение процесса ацилирования 3-амино-4-метил-2-метоксикарбонилтиофена в условиях, обусловливающих образование побочных продуктов реакции в значительных количествах:

- 2-хлорпропионилхлорид, загружаемый в реакционную среду, содержащую концентрированный водный щелочной раствор (17% раствор K₂CO₃), взаимодействует с гидроксилионом с образованием соли 2-хлорпропионовой кислоты, а также молочной кислоты по схеме

- Использование полученного в этих условиях промежуточного продукта без предварительного выделения его из реакционной массы и очистки существенно усложняет последующий процесс синтеза артикаина и, в особенности, процесс очистки конечного целевого продукта. В способе по RU 2184730 отсутствуют сведения о процессе получения конечного продукта - гидрохлорида метилового эфира 4-метил-3-[2-(n-пропиламино)пропиониламино]тиофен-2-карбоновой кислоты (артикаина) из полученного 3-(2-хлорпропионил)амино-4-метил-2-метоксикарбонилтиофена. При воспроизведении описанных в прототипе условий конечный продукт - артикаин удовлетворительного качества (соответствие ФС 42-0217-07) был получен только после многократных процессов очистки с выходом менее 40%.

Целью настоящего изобретения является исключение или минимизация побочных реакций щелочного гидролиза 2-хлопропионилхлорида в процессе ацилирования 3-(2- хлорпропионил)амино-4-метил-2-метоксикарбонилтиофена, обеспечение высокого выхода и высокого качества 3-(2-хлорпропионил)амино-4-метил-2-метоксикарбонилтиофена.

Поставленная задача достигается ацилированием 3-амино-4-метил-2-метоксикарбонилтиофена путем одновременного введения в реакционную смесь, содержащую 3-амино-4-метил-2-метоксикарбонилтиофен, 2-хлорпропионилхлорида и щелочного компонента со скоростью, обеспечивающей поддержание водородного показателя среды в водной фазе в интервале 4,0-8,0 рН.

Отличительными признаками заявляемого способа являются:

- одновременное введение в реакционную смесь, содержащую 3-амино-4-метил-2-метоксикарбонилтиофен, 2-хлорпропионилхлорида и щелочного компонента,

- поддержание водородного показателя среды в водной фазе в интервале 4,0-8,0 рН за счет регулирования относительной скорости введения 2-хлопропионилхлорида и щелочного компонента.

Совокупность перечисленных выше отличительных признаков обеспечивает достижение положительного результата в заявленном способе: процесс ацилирования 3-амино-4-метил-2-метоксикарбонилтиофена осуществляется без заметного образования побочных продуктов - 2-хлорпропионовой кислоты и молочной кислоты. Из реакционной массы 3-(2-хлорпропионил)амино-4-метил-2-метоксикарбонилтиофен может быть выделен с высоким выходом (88-90% от теории в пересчете на 3-амино-4-метил-2-метоксикарбонилтиофен) и с высокой степенью чистоты (98,7%)

Положительный результат в заявленном способе достигается за счет следующих выявленных в процессе разработки особенностей ацилирования 3-амино-4-метил-2-метоксикарбонилтиофена:

- Скорость гидролиза 2-хлорпропионила в водной среде резко возрастает с ростом водородного показателя среды и при превышении 14 рН становится со скоростью ацилирования 3-амино-4-метил-2-метоксикарбонилтиофена. Одновременно в щелочной среде возрастает вероятность гидролиза по 2 положению с образованием молочной кислоты, а также 3-(2-оксипропионил)амино-4-метил-2-метоксикарбонилтиофена.

- Скорость гидролиза 2-хлорпропионила становится ничтожно малой в процессе ацилирования при поддержании водородного показателя среды в водной фазе не более 8,0 рН. Нижний предел водородного показателя среды 4,0 рН обусловлен скоростью процесса ацилирования: при снижении водородного показателя среды ниже 4,0 рН заметно снижается скорость ацилирования 3-амино-4-метил-2-метоксикарбонилтиофена.

- Выполнение требования поддержания водородного показателя среды в оптимальном интервале 4,0-8,0 рН возможно при одновременной загрузке в реакционную массу, содержащую 3-амино-4-метил-2-метоксикарбонилтиофен, 2-хлорпропионилхлорида и щелочного компонента. Необходимый интервал водородного показателя среды обеспечивается за счет регулирования относительной скорости введения этих компонентов в реакционную массу.

- В качестве щелочного компонента используется раствор гидроксида натрия или щелочные соли натрия или калия. В качестве среды для проведения реакции используется смесь воды и несмешивающегося с водой органического растворителя (например, метиленхлорида, толуола, дихлорэтана).

Пример

В 5-горлую колбу емкостью 1000 мл, снабженную термометром, мешалкой и капельными воронками и электродом для измерения величины водородного показателя, загружают 300 мл хлористого метилена и 120,9 г (115,6 г в пересчете на 100% вещество, 0,675 моль) 4-метил-3-амино-2 карбоксиметилтиофена. Содержимое колбы перемешивают при комнатной температуре до полного растворения тиофенпроизводного. В реакционную массу добавляют 150 мл воды очищенной и охлаждают ее до 5-10°С. Затем при этой температуре через капельные воронки в течение 40-90 минут вводят 92,0 г 2-хлорпропионила и 20% раствор гидроксида натрия. Указанная скорость ввода 2-хлорпропионилхлорида соответствует скорости его расхода в процессе ацилирования при величине водородного показателя водной фазы в интервале 4,0-8,0 рН и исключает накопление избытка хлорангидрида в реакционной массе. Раствор гидроксида натрия вводится со скоростью, обеспечивающей поддержание величины водородного показателя водной фазы в интервале 4,0-8,0 рН, что достигается при мольном соотношении 2- хлорпропионилхлорид: гидроксид натрия, равном 1:1.

Реакционную массу после загрузки 2-хлорпропионилхлорида и раствора гидроксида натрия дополнительно перемешивают 20-30 минут и разделяют слои.

Из органического слоя при 44-46°С в парах отгоняют метиленхлорид. В кубовый остаток вводят 200 мл ацетонитрила, содержимое колбы нагревают до 45-50°С до растворения твердого остатка и затем охлаждают до 0-2°С. Выпавший в осадок 4-метил-3-[2-(н- пропиламино)]-2-карбоксиметилтиофен отфильтровывают на воронке Бюхнера, промывают 50 мл охлажденного до 0°С ацетонитрила, отжимают осадок.

После высушивания под вакуумом получают 160 г 4-метил-3-[2-(н-пропиламино)]-2-карбоксиметилтиофена с содержанием основного вещества 98,7% (157,9 г 100% вещества, 0,603 моль)), что составляет 89,3% от теории в пересчете на 4-метил-3-амино-2 карбоксиметилтиофен.