СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГИДРОХЛОРИДА МЕТИЛОВОГО ЭФИРА 4-МЕТИЛ-3-[2-(N-ПРОПИЛАМИНО)ПРОПИОНИЛАМИНО]ТИОФЕН-2-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ

Предлагаемое изобретение относится к способу получения гидрохлорида метилового эфира 4-метил-3-[2-(n-пропиламино)пропиониламино]тиофен-2-карбоновой кислоты, соответствующего формуле

Гидрохлорид метилового эфира 4-метил-3-[2-(n-пропиламино) пропиониламино]тиофен-2-карбоновой кислоты, известный как артикаин или ультракаин, является одним из лучших местных анестетиков, нашедшим широкое применение в стоматологии и хирургической практике.

Известен способ получения гидрохлорида метилового эфира 4-метил-3-[2-(n-пропиламино) пропиониламино]тиофен-2-карбоновой кислоты (US 3855243, C07d 63/16, 63/12 от 17.12.1974 г). Способ состоит в ацилировании 3-амино-4-метил-2-метоксикарбонилтиофена 2-хлорпропионилхлоридом с получением 3-(2-хлорпропионил)амино-4-метил-2-метоксикарбонилтиофена, который затем подвергается взаимодействию с н-пропиламином с образованием метилового эфира 4-метил-3-[2-(n-пропиламино) пропиониламино]тиофен-2-карбоновой кислоты. Выделение целевого продукта из реакционной массы в US 3855243 осуществляется путем отгонки растворителя, отделения метилового эфира 4-метил-3-[2-(n-пропиламино) пропиониламино]тиофен-2-карбоновой кислоты в форме масла и последующего перевода его в форму гидрохлорида в неводной среде. Следует отметить, что вариант получения гидрохлорида целевого продукта, предложенный в US 3855243, осаждением продукта в форме основания хлористым водородом в среде метанола не может быть реализован из-за высокой растворимости гидрохлорида метилового эфира 4-метил-3-[2-(n-пропиламино) пропиониламино]тиофен-2-карбоновой кислоты в среде метанола.

Наиболее близким заявляемому способу по технической сущности и достигаемому результату является способ получения гидрохлорида метилового эфира 4-метил-3-[2-(n-пропиламино) пропиониламино]тиофен-2-карбоновой по RU 2184730, C07D 33/36 от 16.05.2001 г. Способ по RU 2184730 так же, как и способ по US 3855243, состоит в ацилировании 3-амино-4-метил-2-метоксикарбонилтиофена 2-хлорпропионилхлоридом с получением 3-(2-хлорпропионил)амино-4-метил-2-метоксикарбонилтиофена с последующим взаимодействием с н-пропиламином с образованием метилового эфира 4-метил-3-[2-(n-пропиламино) пропиониламино]тиофен-2-карбоновой кислоты. Выделение целевого продукта в способе по RU 2184730 осуществляют отгонкой растворителя из реакционной массы, растворением кубового остатка, содержащего метиловый эфир 4-метил-3-[2-(n-пропиламино) пропиониламино]тиофен-2-карбоновой кислоты, в водном растворе соляной кислоты с последующим осаждением метилового эфира 4-метил-3-[2-(n-пропиламино) пропиониламино]тиофен-2-карбоновой кислоты в форме основания щелочным агентом. Варианты перевода полученного основания метилового эфира 4-метил-3-[2-(n-пропиламино) пропиониламино]тиофен-2-карбоновой кислоты в гидрохлорид в способе по RU 2184730 не приведены.

Существенными недостатками способа по RU 2184730 является невозможность выделения основания метилового эфира 4-метил-3-[2-(n-пропиламино) пропиониламино]тиофен-2-карбоновой кислоты в виде кристаллического осадка. При использовании технических видов сырья (3-амино-4-метил-2-метоксикарбонилтиофена, 2-хлорпропионилхлорида, н-пропиламина) из реакционной массы, полученной после синтеза целевого продукта, отгонки растворителя, разбавления кубового остатка водным раствором соляной кислоты, при действии щелочного агента выделяется маслянистая жидкость, содержащая целевой продукт в форме основания. Попытки получения гидрохлорида метилового эфира 4-метил-3-[2-(n-пропиламино) пропиониламино]тиофен-2-карбоновой кислоты из маслянистой жидкости общеизвестными способами связаны с необходимостью проведения многократных операций перекристаллизации и крайне низким выходом конечного продукта (не более 30% от теории в пересчете на 3-амино-4-метил-2-метоксикарбонилтиофен).

Целью настоящего изобретения является упрощение процесса получения гидрохлорида метилового эфира 4-метил-3-[2-(n-пропиламино) пропиониламино]тиофен-2-карбоновой кислоты, обеспечение воспроизводимости технологического процесса в промышленных условиях.

Поставленная задача достигается проведением процесса получения гидрохлорида метилового эфира 4-метил-3-[2-(n-пропиламино) пропиониламино]тиофен-2-карбоновой кислоты взаимодействием 3-(2-хлорпропионил)амино-4-метил-2-метоксикарбонил-тиофена с н-пропиламином с последующим выделением целевого продукта из водного раствора введением в него хлорида натрия в количестве, обеспечивающем концентрацию последнего в диапазоне от 10,0 до 15,0%.

Отличительными признаками заявляемого способа являются:

- проведение процесса кристаллизации в водной или водно-органической среде в присутствии хлорида или ацетата натрия,

- количество введенного в раствор хлорида натрия, необходимое для обеспечения концентрации вспомогательного электролита в образующемся растворе от 10,0 до 15,0%.

Совокупность перечисленных выше отличительных признаков обеспечивает достижение положительного результата в заявленном способе: процесс выделения гидрохлорида метилового эфира 4-метил-3-[2-(n-пропиламино) пропиониламино]тиофен-2-карбоновой кислоты из реакционной массы осуществляется без промежуточного выделения продукта в форме основания, гидрохлорид метилового эфира 4-метил-3-[2-(n-пропиламино) пропиониламино]тиофен-2-карбоновой кислоты кристаллизуется из водно-солевого раствора в мягких условиях с практически количественным выходом.

Положительный результат в заявленном способе достигается за счет следующих выявленных в процессе разработки особенностей кристаллизации гидрохлорида метилового эфира 4-метил-3-[2-(n-пропиламино) пропиониламино]тиофен-2-карбоновой кислоты:

- Равновесная растворимость гидрохлорида метилового эфира 4-метил-3-[2-(n-пропиламино) пропиониламино]тиофен-2-карбоновой кислоты в водных растворах резко снижается при достижении концентрации хлорида натрия 10,0% и становится ничтожно малой при превышении концентрации NaCl 15%.

- Верхний предел концентрации хлорида натрия (15%), вводимого в водный раствор гидрохлорида метилового эфира 4-метил-3-[2-(n-пропиламино) пропиониламино]тиофен-2-карбоновой кислоты, обеспечивает возможность полного удаления электролита из выделившегося в осадок продукта в процессе его фильтрации и промывки. При превышении концентрации вводимого в раствор электролита величины 15% от объема раствора возможно загрязнение продукта хлоридом натрия.

Пример.

В 3-горлую колбу вместимостью 750 мл, снабженную мешалкой, термометром и обратным холодильником, загружают 300 мл толуола и 170,2 г 4-метил-3-[2-(н-пропиламино)]-2-карбоксиметилтиофена, содержащего 85% основного вещества (0,553 моль) и 81,8 г (1,38 моль) н-пропиламина. Содержимое колбы при перемешивании нагревают до 85-90°С и вводят 81,8 г н-пропиламина. Реакционную массу перемешивают при этой температуре в течение 8-10 часов при включенном обратном холодильнике. После завершения реакции под вакуумом отгоняют 80-100 мл смеси н-пропиламина с толуолом до снижения концентрации н-пропиламина в реакционной массе до уровня следовой. Отгон возвращают на проведение последующей операции синтеза гидрохлорида метилового эфира 4-метил-3-[2-(n-пропиламино) пропиониламино]тиофен-2-карбоновой кислоты, снижая соответственно количество загружаемого на операцию н-пропиламина и толуола.

Затем реакционную массу охлаждают до комнатной температуры, вводят в раствор 200 мл воды и при включенной мешалке при комнатной температуре по каплям добавляют концентрированную соляную кислоту до достижения величины водородного показателя в одном слое 4,0-4,5 рН. После отстаивания разделяют слои. Органический слой повторно промывают 50 мл воды. В водный раствор общим объемом 470 мл вводят 4,0 г угля активированного и после перемешивания в течение 20-30 минут содержимое колбы отфильтровывают на воронке Бюхнера.

В полученный фильтрат при температуре 10-15°С из капельной воронки в течение 45-60 минут вносят 26% раствор хлорида натрия до достижения концентрации NaCl в растворе 10-15%. Для завершения кристаллизации гидрохлорида метилового эфира 4-метил-3-[2-(n-пропиламино) пропиониламино]тиофен-2-карбоновой кислоты реакционную массу перемешивают в течение 1-2 часов.

Выделившийся в осадок гидрохлорид метилового эфира 4-метил-3-[2-(n-пропиламино) пропиониламино]тиофен-2-карбоновой кислоты отфильтровывают на воронке Бюхнера и промывают дважды по 25 мл охлажденной до 0-5°С дистиллированной водой. Промывные воды, содержащие целевой продукт, присоединяют к водному слою последующей операции получения артикаина.

Осадок высушивают под вакуумом до постоянного веса. Получают 127,0 г гидрохлорида метилового эфира 4-метил-3-[2-(n-пропиламино) пропиониламино]тиофен-2-карбоновой кислоты с содержанием основного вещества 99,5%, что составляет 71,2% от теории в пересчете на 4-метил-3-[2-(н-пропиламино)] -2- карбоксиметилтиофен.

В последующих операциях с учетом возврата водных промывных вод от предыдущих операций получают 153,0 г целевого продукта (0,474 моль), что составляет 85,8% от теории в пересчете на 4-метил-3-[2-(н-пропиламино)]-2-карбоксиметилтиофен.