СПОСОБ ПОВЫШЕНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРОТОКОЛОВ ЭКСТРАКОРПОРАЛЬНОГО ОПЛОДОТВОРЕНИЯ У ПАЦИЕНТОК С ХРОНИЧЕСКИМ ЭНДОМЕТРИТОМ И НЕУДАЧАМИ ИМПЛАНТАЦИИ

Изобретение относится к медицине, а именно к гинекологии, и может быть использовано для повышения эффективности протоколов экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) у пациенток с хроническим эндометритом (ХЭ) и неудачами имплантации.

Известен способ повышения эффективности протоколов ЭКО у пациенток с ХЭ и неудачами имплантации в анамнезе (Successful implantation after reducing matrix metalloproteinase activity in the uterine cavity / N. Yoshii, T. Hamatani, N. Inagaki [et al.] // Reprod. Biol. Endocrinol. - 2013. - Vol. 11. - P. 37), включающий эмпирическую антибактериальную терапию в течение двух недель с использованием фторхинолонов и кортикостероидов в таблетированном виде перед протоколом ЭКО. После лечения пациенты имели более высокий показатель наступления беременности (42%) по сравнению с группой контроля (26,6%) и также более низкий показатель самопроизвольных выкидышей (28,5% против 36,5%, соответственно).

Недостатком способа является применение только антибактериальной терапии.

Известен способ применения внутривенных иммуноглобулинов (ВВИГ) в протоколе ЭКО у пациенток с неудачами имплантации путем введения перед переносом эмбрионов (ПЭ) в дозе 500 мг/кг (Coulam, СВ. Intravenous immunoglobulin for in-vitro fertilization failure / C.B. Coulam, L.W. Krysa, M. Bustillo // Hum. Reprod. - 1994. - Vol .9, N 12. - P. 2265-2269). У пациенток (n=16) с неоднократными попытками ЭКО, при наличии частоты оплодотворения ооцитов ≥ 50% и наличия ≥ 3-х эмбрионов в предыдущем протоколе, беременность наступила в 56% случаев, в группе пациенток (n=13) с меньшими показателями в предыдущих протоколах ЭКО беременность наступила лишь в 8% случаев.

Известен способ применения ВВИГ у пациенток в протоколе ЭКО (Coulam, С.В. Increased pregnancy rates after IVF/ET with intravenous immunoglobulin treatment in women with elevated circulating C56+ cells / C.B. Coulam, C. Goodman // EarlyPregnancy. - 2000. - Vol. 4, N 2. - P. 90-98) по следующей схеме: 500 мг/кг перед ПЭ, при положительном ХГЧ (хорионический гонадотропин человека) 1 раз в месяц до 28 недель беременности.

Известен способ применения ВВИГ у пациенток в протоколе ЭКО (Treatment of recurrent IVF failure and human leukocyte antigensimilarity by intravenous immunoglobulin / T. Elram, A. Simon, S. Israel [et al.] // Reprod. Biomed. Online. - 2005. - Vol. 11, N 6. - P. 745-749) по схеме: 30 г перед трансвагинальной пункцией (ТВП) яичников и 30 г при беременности 4 недели по данным УЗИ. В группе (n=10) беременность наступила в 70% случаев.

Известен способ применения ВВИГ у пациенток в протоколе ЭКО (Virro, M.R. Intravenous immunoglobulin for repeated IVF failure and unexplained infertility / M.R. Virro, E.E. Winger, J.L. Reed // Am. J. Reprod. Immunol- 2012. - Vol. 68. N 3. - P. 218-225. doi: 10.1111/j.1600-0897.2012.01169.x) в день ТВП.

Известен способ применения ВВИГ у пациенток в протоколе ЭКО (Immunomodulatory treatment with intravenous immunoglobulin and prednisone in patients with recurrent miscarriage and implantation failure after in vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection / K.M. Nyborg, A.M. Kolte, E.C. Larsen, O.B. Christiansen // Fertil. Steril. - 2014. - Vol. 102, N 6. - P. 1650-1655. doi: 10.1016/j.fertnstert.2014.08.029) по схеме: 25 г 5 дней перед ПЭ и 1 день после, 25 г при положительном ХГЧ, далее еженедельно 25 г с 5 по 9 неделю, один раз в 2 недели до 14 недель беременности.

Анализ применения ВВИГ в протоколе ЭКО, в том числе у пациенток с неудачами имплантации показал, что ВВИГ у пациенток с ХЭ в протоколе экстракорпорального оплодотворения не применялись, а также, что существующие способы применения не обладают достаточной эффективностью и требуется дополнительная разработка режима дозирования и схемы назначения этих препаратов.

Техническим результатом изобретения является расширение арсенала средств для повышения шансов наступления беременности в протоколе ЭКО у пациенток с ХЭ и неудачами имплантации за счет комбинированной терапии и разработки нового режима дозирования и схемы назначения ВВИГ.

Указанный технический результат достигается в способе повышения эффективности протоколов ЭКО у пациенток с ХЭ и неудачами имплантации, включающем антибактериальную терапию перед протоколом ЭКО, в котором антибактериальную терапию проводят в комбинации джозамицин 500 мг 3 раза/день и цефиксим 400 мг 1 раз/день в течение 14 дней (стандарт Европейской ассоциации по лечению воспалительных заболеваний органов малого таза - ВЗОМТ, 2012 г.) с 1 дня менструального цикла за 1 месяц перед протоколом ЭКО и дополнительно вводят иммуновенин внутривенно капельно в дозе 100 мл - 5 г за 24 часа до переноса эмбрионов и 100 мл - 5 г через 7 дней после переноса эмбрионов в протоколе ЭКО.

Для подтверждения эффективности способа были выделены три группы пациенток.

Первая группа - 46 пациенток с ХЭ и неудачами имплантации получали эмпирическую антибактериальную терапию в составе джозамицин 500 мг 3 раза/день и цефиксим 400 мг 1 раз/день в течение 14 дней с 1 дня менструального цикла за 1 месяц перед протоколом ЭКО.

Вторая группа - 29 пациенток с ХЭ и неудачами имплантации получали комбинированное лечение, предусматривающее антибактериальную терапию и использование ВВИГ в виде препарата иммуновенин производства Микроген НПО, Россия, 100 мл (5 г) внутривенно капельно за 24 ч до ПЭ и 100 мл (5 г) через 7 дней после ПЭ. Суммарная доза составила 200 мл (10 г) иммуновенина.

Третья группа - 18 пациенток с ХЭ и неудачами имплантации лечения не получали.

Эффективность проведенной терапии оценивалась по следующим показателям: частоте биохимической, клинической беременности, частоте родов, а также частоте самопроизвольных абортов и неразвивающихся беременностей.

В группе пациенток, получавших антибактериальное лечение, частота наступления биохимической беременности составила 56,5% (р=0,04) и частота клинической беременности составила 52,2% (р=0,03), что достоверно превышает таковую у пациенток без терапии (27,7% и 22,2%).

В группе пациенток, получавших комбинированное лечение, частота наступления биохимической беременности составила 75,8% (р=0,002) и частота клинической беременности составила 68,9% (р=0,002), что достоверно превышает таковую у пациенток без терапии (27,7% и 22,2%).

От общего количества наступлений беременности частота родов в группе пациенток, получавших антибактериальное лечение, составила 83,4%, в группе с применением комбинированного лечения - 85%, в группе без лечения - 50% (различия статистически не достоверны).

Применение антибактериальной терапии в комбинации с ВВИГ в преконцепционный период у пациенток с ХЭ и неудачами имплантации повышает частоту наступления клинической беременности в 2,5 раза и родов - в 3 раза.

Способ осуществляют, например, следующим образом.

Пациентке с неудачами имплантации в анамнезе и ХЭ проводят антибактериальную терапию в комбинации джозамицин 500 мг 3 раза/день и цефиксим 400 мг 1раз/день в течение 14 дней с 1 дня менструального цикла за 1 месяц перед протоколом ЭКО, и дополнительно вводят ВВИГ иммуновенин внутривенно капельно в дозе 100 мл - 5 г за 24 часа до переноса эмбрионов и 100 мл - 5 г через 7 дней после переноса эмбрионов в протоколе ЭКО.

Способ подтверждается следующим клиническим примером.

Пример. Пациентка А., 31 года, страдает вторичным бесплодием в течение 3-х лет, в анамнезе 3 попытки ЭКО без эффекта. По данным иммуногистохимического исследование выявлен умеренно выраженный ХЭ. Диагноз: Бесплодие вторичное. Хронический эндометрит. Отягощенный гинекологический анамнез (1 искусственный аборт с выскабливанием полости матки, 3 попытки ЭКО, 1 операционная лапаро/гистероскопия, диагностическая гистероскопия). За 1 месяц до вступления в протокол ЭКО с 1 дня менструального цикла проведена эмпирическая антибактериальная терапия в составе комбинации двух препаратов: джозамицин 500 мг 3 раза/день и цефиксим 400 мг 1 раз/день в течение 14 дней. В протоколе ЭКО за 24 часа до ПЭ получала ВВИГ иммуновенин внутривенно капельно 100 мл (5 г). Через 7 дней после ПЭ повторно вводили иммуновенин внутривенно капельно 100 мл (5 г). Через 14 дней после ПЭ получен положительный результат анализа крови на ХГЧ (>500 МЕ/л). Через 21 день по результатам ультразвукового исследования органов малого таза определено плодное яйцо в полости матки. В 38 недель беременности произошли срочные роды через естественные родовые пути доношенным живым плодом.

Заявляемый способ позволяет расширить арсенал средств для повышения шансов наступления беременности за счет комбинированной терапии и разработки новых режима дозирования и схемы назначения ВВИГ у пациенток с ХЭ и неудачами имплантации.