СПОСОБ ОЦЕНКИ АРОМАТАЗНОЙ АКТИВНОСТИ АНТРАЛЬНЫХ ФОЛЛИКУЛОВ ЯИЧНИКОВ

Изобретение относится к области медицины, а именно к эндокринологии репродукции, и может быть использовано для оценки ароматазной активности антральных фолликулов яичников.

Известен способ ароматазной активности антральных фолликулов путем проведения пробы с летрозолом (Патент RU 2481587, опубл. 10.05.2013, бюл. №13). В сыворотке крови определяют содержание гормонов ЛГ, ФСГ, эстрадиола, общего тестостерона и свободного тестостерона до и после перорального приема 10 мг ингибитора ароматазы летрозола. Ароматазную активность определяют по интенсивности снижения эстрадиола (ΔЭ₂) и повышению содержания андрогенов и гонадотропинов в крови в баллах.

Недостатком способа является обширное дорогостоящее гормональное обследование. Метод дает представление о суммарной ароматазной активности яичников. Изменения гонадотропинов в крови являются косвенными показателями снижения Э₂ в крови и зависят от состояния негативной обратной связи в гипоталамо-гипофизарно-овариальной системе.

Известен способ оценки ароматазной активности антральных фолликулов (Патент RU 2549491, опубл. 27.04.2015, бюл. №12), в котором на второй день менструального цикла до приема летрозола определяют уровень эстрадиола и уровень антимюллерова гормона (АМГ), отражающий число антральных фолликулов, а после приема летрозола (через 48 часов) - вторично уровень эстрадиола, определяют абсолютное значение изменения уровня эстрадиола (ΔЭ₂) и вычисляют коэффициент овариальной ароматазной активности как отношение К=ΔЭ₂/АМГ, по значениям которого оценивают овариальную ароматазную активность как низкую, нормальную или высокую.

Недостатком способа является использование пробы с летрозолом и вторичное определение уровня эстрадиола.

Известен способ оценки ароматазной активности антральных фолликулов [Самойлович Я.А. Дефицит ароматазы Р450 овариальных фолликулов при нормогонадотропной ановуляции: автореф. дис. … канд. мед. наук / Я.А. Самойлович. - СПб., 2015. - 19 с.], включающий определение базального уровня эстрадиола и уровня АМГ в сыворотке крови на 2-й день менструального цикла, в котором базальный уровень эстрадиола определяют однократно, без применения ингибитора ароматазы летрозола, и вычисляют коэффициент активности ароматазы овариальных фолликулов по следующей формуле:

К_А=Э₂/АМГ,

где К_А - коэффициент активности ароматазы овариальных фолликулов;

Э₂ - базальный уровень эстрадиола в крови на 2-й день менструального цикла, пмоль/л;

АМГ - уровень антимюллерова гормона в крови на 2-й день менструального цикла, нг/мл,

и оценивают активность ароматазы овариальных фолликулов следующим образом: при К_А<37,8 - низкая овариальная ароматазная активность, при 37,8<К_А<90,7 - нормальная, при К_А>90,7 - высокая.

Этот способ является ближайшим аналогом предлагаемого способа и выбран в качестве прототипа. Недостатком способа является то, что определяемый уровень АМГ является косвенным показателем, отражающим число антральных фолликулов яичников [ hormone: an ovarian reserve marker in primary ovarian insufficiency / J.A. Visser, I. Schipper, J.S. Laven [et al.] // Nat. Rev. Endocrinol. - 2012. - Vol. 8. - P. 331-341].

Техническим результатом изобретения является расширение арсенала средств для определения уровня ароматазной активности антральных фолликулов яичников, создание более простого способа, без определения уровня АМГ, использование абсолютного показателя количества антральных фолликулов.

Указанный технический результат достигается тем, что в способе оценки ароматазной активности антральных фолликулов яичников, включающем однократное определение базального уровня эстрадиола на второй день менструального цикла, согласно изобретению, определяют количество антральных фолликулов в обоих яичниках и вычисляют коэффициент ароматазной активности антральных фолликулов по следующей формуле:

К=Э₂/n,

где К - коэффициент ароматазной активности антральных фолликулов яичников в пмоль/л;

Э₂ - базальный уровень эстрадиола в крови на 2-й день менструального цикла в пмоль/л;

n - количество антральных фолликулов в обоих яичниках,

и оценивают ароматазную активность антральных фолликулов следующим образом: при К<8,1 пмоль/л - низкая ароматазная активность, при 8,1<К<28,3 пмоль/л - нормальная, при К>28,3 пмоль/л - высокая ароматазная активность антральных фолликулов.

Для верификации предложенного способа было обследовано 49 женщин с нормогонадотропной ановуляцией, обусловленной синдромом поликистозных яичников (СПЯ). Средний возраст больных составил 25,7±3,3 года, индекс массы тела в среднем был равен 23,6±0,7 кг/м². У 12 человек отмечена избыточная масса тела, у 5 женщин ожирение I степени, у одной ожирение II степени. Диагноз СПЯ ставился на основании клинических проявлений (нарушение менструального цикла, эстрогензависимая дермопатия (гирсутизм, угревая сыпь)), гормональных нарушений (гиперпродукция лютеинизирующего гормона гипофизом и андрогенов яичниками) и результатов ультразвукового исследования яичников (увеличение объема, утолщение капсулы, наличие в них большого количества мелких антральных фолликулов).

В контрольную группу вошли 33 здоровые женщины в возрасте от 20 до 37 лет (средний возраст составил 27,0±3,5 года) с полноценным овуляторным менструальным циклом, подтвержденным данными ультразвукового исследования органов малого таза (наличие доминантного фолликула и желтого тела) и уровнем прогестерона на 22 день менструального цикла (средний уровень прогестерона 44,3±6,0 нмоль/л). Индекс массы тела в среднем составил 21,1±0,3 кг/м², у одной женщины имелся умеренный дефицит массы тела (17,6 кг/м²). В прошлом у 12 женщин были роды.

У здоровых женщин границы референтного интервала коэффициента К при p<0,05 составили: нижняя - 8,1 пмоль/л, верхняя - 28,3 пмоль/л. Отсюда следует, что значение К<8,1 пмоль/л указывает на низкую активность ароматазы антральных фолликулов яичников, тогда как значение К>28,3 пмоль/л соответствует высокой ароматазной активности антральных фолликулов яичников.

Имелась положительная достоверная (Р<0,05) корреляция между определением ароматазной активности антральных фолликулов яичников, рассчитанной по формуле ΔЭ₂/АМГ и предлагаемым способом определения ароматазной активности с помощью коэффициента Э₂/n. Коэффициент корреляции составил r_s=0,7 (чертеж).

На чертеже представлена зависимость ароматазной активности фолликулов, рассчитанной по формуле ΔЭ₂/АМГ и предлагаемым способом определения ароматазной активности антральных фолликулов (Р<0,05).

Способ осуществляют, например, следующим образом.

Утром на 2-й день менструального цикла из локтевой вены больной забирают 10 мл крови для гормонального исследования. Уровень эстрадиола определяют иммуноферментным методом. Подсчет количества антральных фолликулов производят на 5 день менструального цикла с помощью ультразвукового исследования. Об активности ароматазы антральных фолликулов яичников судят по коэффициенту К=Э₂/n, с последующей его оценкой: при К<8,1 пмоль/л - низкая ароматазная активность антральных фолликулов, при К>28,3 пмоль/л - высокая, при 8,1 пмоль/л<К<28,3 пмоль/л - нормальная.

Сущность способа иллюстрируется следующими клиническими примерами.

Пример 1. Больная К. Нормогонадотропная недостаточность яичников. Ановуляция. Опсоменорея.

Больная обследована предлагаемым способом. Базальный уровень эстрадиола на 2-й день менструального цикла составил 169,7 пмоль/л, количество фолликулов 30. Соотношение Э₂/n составило 5,7 пмоль/л, что соответствует низкой ароматазной активности антральных фолликулов яичников.

Пример 2. Больная Г. Диагноз: СПЯ. Нормогонадотропная недостаточность яичников. Ановуляция.

Больная обследована предлагаемым способом. Базальный уровень эстрадиола на 2-й день менструального цикла составил 188,6 пмоль/л, количество фолликулов 20. Соотношение Э₂/n составило 9,4 пмоль/л, что не выходит за пределы границ референтного интервала ароматазной активности антральных фолликулов яичников.

Пример 3. Больная Я. Диагноз: СПЯ. Нормогонадотропная недостаточность яичников. Ановуляция. Опсоменорея. Диффузный фиброаденоматоз молочных желез. Аутоимунный тиреоидит. Эутиреоз.

Больная обследована предлагаемым способом. Базальный уровень эстрадиола на 2-й день менструального цикла составил 942,5 пмоль/л, количество фолликулов 20. Соотношение Э₂/n составило 47,1 пмоль/л, что соответствует высокой ароматазной активности антральных фолликулов яичников.

Предлагаемый способ позволяет с высокой точностью (99%) оценивать ароматазную активность антральных фолликулов яичников, так как их подсчет является абсолютным показателем. Также расширяет арсенал способов определения ароматазной активности антральных фолликулов яичников.