ТВЕРДАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ (R)-(-)-2-[5-(4-ФТОРФЕНИЛ)-3-ПИРИДИЛМЕТИЛАМИНОМЕТИЛ]ХРОМАН

Настоящее изобретение относится к твердой фармацевтической композиции, содержащей (R)-(-)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]хроман в качестве активного соединения, и к получению твердой фармацевтической композиции.

(R)-(-)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]хроман является первым представителем нового класса атипических нейролептиков, которые в комбинации приводят как в селективной блокаде допаминовых D₂ рецепторов (D₂ антагонист), так и к селективной стимуляции серотониновых 5-HT_1A рецепторов (5-HT_1A агонист). Благодаря новому принципу действия (R)-(-)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]хроман может применяться для лечения шизофрении и для лечения дискинезии/психоза при болезни Паркинсона. Задачей для (R)-(-)-2-[5-(4-фтор-фенил)-3-пиридилметиламинометил]хромана является клиническое развитие для лечения дискинезии при болезни Паркинсона.

Клинические разработки и последующее выведение на рынок этого активного соединения нуждаются в фармацевтической композиции, которая бы легко вводилась, предпочтительно твердой фармацевтической композиции, которая может вводиться перорально. Фармацевтическая композиция не должна содержать любых токсикологически неприемлемых адъювантов, должна обеспечивать хорошее высвобождение активного соединения и должна храниться с сохранением стабильности в течение длительного периода времени, даже при повышенной температуре и атмосферной влажности воздуха.

Были проведены всесторонние опыты для обеспечения твердой фармацевтической композиции, которая соответствовала бы указанным требованиям. Однако эксперименты не привели к получению твердой фармацевтической композиции, которая соответствовала бы этим требованиям, в частности, часто проявлялась плохая стабильность активного соединения (R)-(-)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]хромана.

Объектом настоящего изобретения является обеспечение твердого лекарственного средства (R)-(-)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]хромана, пригодного для перорального введения, которое соответствует вышеописанным требованиям. В частности, композиция должна обеспечивать высвобождение активного соединения в соответствии с требованиями, не должна содержать любых токсикологически неприемлемых адъювантов и должна храниться с сохранением стабильности в течение длительного периода времени в климатической зоне I-IV, то есть даже при повышенной температуре и атмосферной влажности воздуха.

Неожиданно стало возможным обеспечить композицию, которая соответствует этим требованиям, если она содержит один или несколько сахароспиртов в качестве наполнителя(ей) дополнительно к активному соединению. Следовательно, настоящее изобретение относится к твердой фармацевтической композиции, содержащей (R)-(-)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]хроман в качестве активного соединения и по меньшей мере один сахароспирт в качестве наполнителя.

(R)-(-)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]хроман может находиться в фармацевтической композиции в виде свободного основания или в виде одной из его солей присоединения кислоты, таких как, например, в виде гидробромида, гидрохлорида, дигидрохлорида, ацетата, аспартата, бензоата, цитрата, фумарата, глутамата, малеата, метансульфоната или тартрата. (R)-(-)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]хроман предпочтительно находится в виде соли присоединения кислоты, более предпочтительно в виде гидрохлоридной соли.

Твердая фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением содержит один или несколько сахароспиртов. Под сахароспиртами подразумевают моносахариды, реакционно-способная карбонильная группа которых восстановлена до спиртовой группы, такие как, например, гекситы или пептиты. Твердая композиция в соответствии с изобретением предпочтительно содержит гекситы, такие как, например, маннит, сорбит, дульцит, ксилит или рибит в качестве сахароспиртов. Особенно предпочительным является присутствие маннита и/или сорбита, наиболее предпочтительно маннита.

Сахароспирты могут применяться во всех своих модификациях, в которых они встречаются. Например, если используемый сахароспирт представляет собой маннит, то он может находиться в форме одной или нескольких своих полиморфных форм, например, α-, β-, γ- или δ-модификации. Маннит предпочтительно используют в форме его β- и/или δ-модификации, более предпочтительно в форме его δ-модификации, то есть в виде δ-маннита. Использование δ-маннита является особенно предпочтительным, если при приготовлении композиции к ней добавляют воду, как это происходит, например, при влажном гранулировании. В этом случае некоторая часть δ-маннита превращается в β-маннит, и вследствие такого превращения улучшаются таблетируемые свойства.

Благодаря их получению путем восстановления моносахаридов сахароспирты все еще могут содержать небольшие количества сахаров, которые могут обладать восстанавливающим действием вследствие неполного реагирования карбонильных групп. Следовательно, композиция в соответствии с изобретением предпочтительно содержит сахароспирты такого качества, чтобы они содержали наименьшее возможное количество таких непрореагировавших или не полностью прореагировавших сахаров. Таким образом, предпочтительным для композиции в соответствии с изобретением является содержание сахароспирта(ов), который(ые) содержит(ат) меньше чем 0,2 мас.%, более предпочтительно меньше чем 0,05 мас.% восстановленных сахаров.

Твердая фармацевтическая композиция может быть представлена в виде порошка, гранулы, пеллеты, капсулы или таблетки. Тогда как капсулы и таблетки обеспечивают для каждого приема количество активного соединения в виде точно определенной индивидуальной дозы, то количество активного соединения, необходимое в каждом случае при приеме порошков, пеллет и гранул, может быть адаптировано очевидным образом. Гранулы представляют собой текучие гранулированные агрегаты порошков, которые могут быть получены с помощью грануляции. Пеллеты представляют собой твердые, небольшие, сферические лекарственные формы, такие как, например, гранулярные зернышки или микротаблетки, имеющие очень узкий диапазон размера частиц. Гранулы и пеллеты представлены в виде независимой лекарственной формы, но также могут использоваться в качестве промежуточного продукта для приготовления таблеток. Если подразумевается, что заранее определенные количества активного соединения могут вводиться с помощью порошков, гранул или пеллет, то они для обеспечения адекватного правильного дозирования также могут быть представлены в виде порционных порошков/гранул или включены в капсулы. Фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением предпочтительно представлена в виде гранулы, капсулы или таблетки, более предпочтительно в виде капсулы или таблетки, наиболее предпочтительно в виде таблетки.

В зависимости от формы лекарственного средства твердая композиция в соответствии с изобретением может содержать различные адъюванты, такие как, например, связующие, дополнительные наполнители, дезинтегрирующие средства, регуляторы текучести или смазывающие вещества.

Связующие применяются, в частности, в качестве адъювантов при получении гранул, и капсул, и таблеток, получаемых из гранул, и отвечают, в частности, за сцепление частичек порошка в зернышке гранулы. Связующие, которые могут применяться, представляют собой, например, полимеры, такие как, например, поливинилпирролидон или поливинилацетат, крахмальные пасты, такие как, например, кукурузная крахмальная паста, производные целлюлозы, такие как, например, гидроксипропилметилцеллюлоза или гидроксипропилцеллюлоза. Твердая композиция в соответствии с изобретением предпочтительно содержит производные целлюлозы в качестве связующего, из которых наиболее предпочтительной является гидроксипропилметилцеллюлоза. В зависимости от природы связующего оно может находиться в твердой композиции в соответствии с изобретением пропорционально от 0,1 до 80 мас.%. Твердая композиция в соответствии с изобретением предпочтительно содержит от 1 до 5 мас.%, более предпочтительно от 1,5 до 3 мас.% связующего.

Дезинтегрирующие средства могут содержаться для уменьшения времени распада таблеток, обеспечивая быстрое высвобождение активного соединения из таблеток. Примерами дезинтегрирующих средств, которые могут применяться в соответствии с изобретением, являются микрокристаллическая целлюлоза, поперечно-сшитый поливинилпирролидон, такой как, например, кроссповидоны или поперечно-сшитая карбоксиметилцеллюлоза. Твердая композиция в соответствии с изобретением более предпочтительно содержит карбоксиметилцеллюлозу, наиболее предпочтительно поперечно-сшитую карбоксиметилцеллюлозу, в качестве дезинтегрирующего средства. В зависимости от природы дезинтегрирующего средства оно может находиться в твердой композиции в соответствии с изобретением пропорционально от 0,01 до 20 мас.%. Твердая композиция в соответствии с изобретением предпочтительно содержит от 0,1 до 5 мас.%, более предпочтительно от 0,2 до 2 мас.% дезинтегрирующего средства.

Регуляторы текучести могут находиться в порошках или гранулах, и их смешивают с ними для повышения их текучести. Подобным образом, регуляторы текучести могут находиться в таблетках, если таблетки получают путем прессования порошков или гранул. В этом случае также их смешивают с порошками/гранулами для повышения их текучести, в частности для обеспечения одинакового заполнения пресс-форм перед прессованием таблеток, и, таким образом, для обеспечения высокой точности дозирования. Регуляторы текучести, которые могут применяться, представляют собой, например, высокодисперсный диоксид кремния (Аэросил) или безводный крахмал. Твердая композиция в соответствии с изобретением предпочтительно содержит высокодисперсный диоксид кремния в качестве регулятора текучести. Регуляторы текучести предпочтительно содержатся в твердой композиции в соответствии с изобретением пропорционально от 0,1 до 3 мас.%, предпочтительно от 0,2 до 2 мас.%, более предпочтительно от 0,3 до 1 мас.%.

Если твердая композиция в соответствии с изобретением представляет собой таблетку, то она также может содержать смазывающие вещества для уменьшения трения скольжения таблетируемого вещества и утрамбовывания в пресс-форме при осуществлении таблетирования и для предотвращения слипания с трамбовальным устройством. Подходящими смазывающими веществами являются соли жирных кислот со щелочноземельными металлами, такие как, например, стеарат магния, высшие жирные спирты или тальк. Твердая композиция в соответствии с изобретением предпочтительно содержит стеарат магния в качестве смазывающего вещества. Смазывающие вещества предпочтительно содержатся в твердой композиции в соответствии с изобретением пропорционально от 0,1 до 5 мас.%, предпочтительно от 0,5 до 5 мас.%, более предпочтительно от 1 до 3 мас.%.

Если твердая композиция в соответствии с изобретением представляет собой таблетку, то она может иметь покрытие. Подходящими покрытиями являются полимеры, образующие пленку, такие как, например, полимеры из группы производных целлюлозы, декстринов, крахмалов, естественных смол, такие как, например, аравийская камедь, ксантаны, альгинаты, поливиниловый спирт, полиметакрилаты и их производные, такие как, например, эвградиты, которые могут наноситься на таблетки в виде растворов или суспензий с помощью различных общепринятых методов в фармацевтике, таких как, например, нанесение покрытия в виде пленки. Обычно для этого применяют растворы/суспензии, которые кроме полимера, образующего пленочное покрытие, также содержат дополнительные адъюванты, такие как гидрофильные вещества, пластификаторы, поверхностно-активные вещества, красители и белые пигменты, такие как, например, диоксид титана.

Твердая композиция в соответствии с изобретением может быть приготовлена с помощью методов, известных специалисту в данной области техники.

Порошки могут быть получены, например, путем добавления сахароспирта и необязательных дополнительных адъювантов, таких как регуляторы текучести, к активному соединению и последующего смешивания компонентов.

Гранулы получают путем грануляции, которую обычно осуществляют с помощью влажного или сухого метода. В случае влажной грануляции, например, гранулирующую жидкость, которая предпочтительно содержит связующее, добавляют к порошковой смеси, содержащей активное соединение совместно с сахароспиртом и любыми дополнительными подходящими адъювантами, смесь превращают в агрегаты подходящего размера (гранулы) и затем высушивают. Активное соединение также может быть включено в гранулы с помощью суспензии в гранулирующей жидкости. Превращение порошковой смеси в агрегаты подходящего размера можно осуществлять, например, путем так называемого «наращивающего» гранулирования, например, в резервуарах для покрытий, с помощью способов тарельчатого гранулирования или в псевдоожиженном слое, например с помощью способа Glatt или Wurster, или путем так называемого восстановительного гранулирования, при котором порошковую смесь сначала увлажняют и превращают в пластифицируемую прессуемую массу и затем превращают в агрегаты требуемого размера, например, путем экструзии через сито, имеющие отверстия подходящего размера. В случае сухой грануляции порошковую смесь прессуют, например, путем уплотнения между двумя уплотняющими валиками, вращающимися в противоположном направлении, с получением хлопьев, которые затем измельчают с получением гранул.

Пеллеты могут быть получены путем гранулирования и последующего округления (сферонизации), например, путем тарельчатой грануляции или, альтернативно, путем прессования порошков или гранул с получением микротаблеток.

Композиция в соответствии с изобретением в форме таблеток может быть получена путем прессования порошковых смесей (прямое прессование) или путем прессования гранул. В наиболее простом случае прямого прессования активное соединение сначала смешивают с сахароспиртом (в непосредственно прессующемся количестве) и необязательными дополнительными адъювантами и полученную порошковую смесь непосредственно прессуют с получением твердой композиции в соответствии с изобретением.

Если композицию в соответствии с изобретением готовят в виде таблетки путем прессования гранул, то для этого можно использовать гранулы, полученные влажной или сухой грануляцией. Гранулы благоприятно смешивают перед прессованием с так называемой наружной фазой, содержащей адъювант или смесь нескольких адъювантов, в особенности смазывающих веществ, регуляторов текучести и/или дезинтегрирующих средств.

Если композицию в соответствии с изобретением получают в виде таблетки путем прессования гранул, полученных с помощью влажной грануляции, и гранулы содержат маннит в качестве сахароспирта, то его предпочтительно используют в виде его δ-модификации, то есть в виде δ-маннита, так как δ-маннит по меньшей мере частично превращается в β-маннит в процессе влажной грануляции. Это вызывает повышение площади поверхности, что благоприятно сказывается на получении существенно более твердых таблеток, по сравнению с непосредственным использованием β-маннита.

В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения твердая композиция представляет собой таблетку и содержит от 0,1 до 10 мас.% (R)-(-)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]хромана, от 50 до 99,9 мас.% маннита и от 1 до 5 мас.% гидроксипропилметилцеллюлозы.

В соответствии с более предпочтительным вариантом осуществления изобретения твердая композиция представляет собой таблетку и содержит от 0,2 до 2 мас.% (R)-(-)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]хромана, от 90 до 98 мас.% маннита и от 1,5 до 3 мас.% гидроксипропилметилцеллюлозы.

Настоящая патентная заявка также относится к способу получения твердой фармацевтической композиции в форме таблетки, который характеризуется тем, что ее получают путем прямого прессования или путем прессования гранул, полученных с помощью влажной или сухой грануляции, и затем необязательно покрывают покрытием.

Представленные примеры поясняют изобретение, но не ограничивают его.

Пример 1

Порошковая смесь, содержащая

1,0 мг (R)-(-)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]хромана,

199 мг D-маннита.

Порошковую смесь получали путем смешивания активного соединения с маннитом.

Пример 2

Гранулы, содержащие

1,0 мг (R)-(-)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]хромана,

214,74 мг D-маннита,

5,06 мг гидроксипропилметилцеллюлозы.

Гранулы получали путем гранулирования активного соединения с маннитом и раствором ГПМЦ в псевдоожиженном слое. Для этого активное соединение суспендировали в растворе ГПМЦ и распыляли на манните.

Пример 3

Таблетка (партия 010708), содержащая

1,0 мг (R)-(-)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]хромана,

214,74 мг D-маннита,

5,06 мг гидроксипропилметилцеллюлозы,

2,30 мг кроскармеллозы Na,

1,15 мг высокодисперсного диоксида кремния,

5,75 мг стеарата магния.

Таблетки получали путем гранулирования активного соединения с маннитом и раствором ГПМЦ в псевдоожиженном слое. Для этого активное соединение суспендировали в растворе ГПМЦ и распыляли на маннит. Кроскармеллозу, диоксид кремния и стеарат магния смешивали с гранулами, полученную смесь прессовали, получая таблетки.

Таблетки переносили во флаконы ПЭВП, хранили при указанных климатических условиях в течение заранее установленных периодов времени и после этого исследовали относительно содержания активного соединения и продуктов распада. Время хранения, климатические условия и количество активного соединения и продуктов распада, определенные в каждом случае, приведены в таблице 1.

Пример 4

Таблетка (партия 9344, прямое прессование), содержащая

1,0 мг (R)-(-)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]хромана,

116,2 мг маннита,

1 мг кроскармеллозы,

1,8 мг стеарата магния.

Компоненты таблетки смешивали друг с другом, спрессовывали для получения таблеток и переносили в стеклянные флаконы. Запечатанные флаконы хранили при указанных климатических условиях в течение заранее установленных периодов времени и после этого исследовали относительно содержания активного соединения и продуктов распада. Время хранения, климатические условия и количество активного соединения и продуктов распада, определенные в каждом случае, приведены в таблице 2.

Пример 5

Капсула (партия 9047), содержащая

0,5 мг (R)-(-)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]хромана,

126,5 мг маннита,

2,0 мг гидроксипропилметилцеллюлозы,

2,0 мг стеарата магния,

Твердые желатиновые капсулы, размер 4.

Активное соединение гранулировали вместе с маннитом с раствором ГПМЦ. Полученные гранулы смешивали со стеаратом магния, переносили в твердые желатиновые капсулы и переносили в стеклянные флаконы. Запечатанные флаконы хранили при указанных климатических условиях в течение заранее установленных периодов времени и после этого исследовали относительно содержания активного соединения и продуктов распада. Время хранения, климатические условия и количество активного соединения и продуктов распада, определенные в каждом случае, приведены в таблице 3.

Сравнительный пример 1 - (капсула лактозы, партия 9314)

Капсула, содержащая

0,500 мг (R)-(-)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]хромана,

126,5 мг тонкоизмельченной лактозы,

2,0 мг гидроксипропилметилцеллюлозы,

1,0 мг стеарата магния,

Твердые желатиновые капсулы, размер 4.

Активное соединение гранулировали аналогично способу, описанному в Примере 2, с лактозой с раствором ГПМЦ. Гранулы смешивали со стеаратом магния в качестве смазывающего вещества и переносили в пустые твердые желатиновые капсулы, хранили в указанных климатических условиях и после этого исследовали относительно содержания активного соединения и продуктов распада. Результаты приведены в таблице 4.

Сравнительный пример 2 (CaHPO₄, таблетка с пленочным покрытием, партия 8782)

Таблетка с пленочным покрытием, содержащая

1,0 мг (R)-(-)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]хромана,

100,0 мг гидрофосфата кальция,

10,0 мг гидроксипропилцеллюлозы (низкая степень замещения),

6,0 мг предварительно склеенного крахмала,

1,0 мг гидроксипропилметилцеллюлозы,

49,75 мг микрокристаллической целлюлозы,

1,0 мг высокодисперсного диоксида кремния,

3,125 мг стеарата магния,

1,86 мг гидроксипропилметилцеллюлозы,

0,455 мг Macrogol 400,

1,164 мг оксида титана (IV),

0,233 мг в высшей степени тонкоизмельченного талька.

Таблетки с пленочным покрытием получали путем гранулирования активного соединения с гидрофосфатом кальция, гидроксипропилцеллюлозой, предварительно склеенным крахмалом и раствором ГПМЦ. Микрокристаллическую целлюлозу, высокодисперсный диоксид кремния и стеарат магния смешивали с гранулами, полученную смесь прессовали в таблетки, покрывали суспензией диоксида титана и талька в растворе ГПМЦ/ПЭЭГ в барабанном устройстве для нанесения покрытий и переносили в стеклянные флаконы.

После хранения в указанных климатических условиях в течение заранее установленных периодов времени таблетки с пленочным покрытием исследовали относительно содержания активного соединения и продуктов распада. Время хранения, климатические условия и количество активного соединения и продуктов распада, определенные в каждом случае, приведены в таблице 5.

Исследования стабильности композиций

Стабильность композиций в соответствии с изобретением тестировали в испытаниях на долговечность. Для этого приготовленные твердые композиции хранили при различных температурах, удаляли из хранилищ через определенные периоды времени и исследовали с помощью подходящих аналитических методов. Выбранными климатическими условиями являлись 25°С при относительной влажности воздуха (о.в.) 60%, 30°С при о.в. 60 или 65% и 40°С при о.в. 75%. Тогда как указанные первыми условия хранения соответствовали хранению при комнатной температуре в климатической зоне I и II и указанные вторыми условия хранения соответствовали хранению при комнатной температуре в климатической зоне III и IV, то указанные последними условия хранения выбирали в качестве стрессовых условий для быстрого проявления различий в стабильности для разных составов. Возможная нестабильность очевидно проявлялась главным образом в образовании продуктов распада (R)-(-)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]хромана.

Аналитические методы тестирования

Идентичность, чистоту и анализ твердой композиции, содержащей (R)-(-)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]хроман, тестировали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с УФ-определением, используя градиентную систему с RP-18 колонкой с высоким давлением после получения и при исследованиях стабильности. Используемые среда экстрагирования и подвижная фаза представляли собой смеси ацетонитрила и фосфатного буфера.