ПОЛИМОРФНЫЕ ФОРМЫ ГИДРОХЛОРИДА 1-[4-(5-ЦИАНОИНДОЛ-3-ИЛ)БУТИЛ]-4-(2-КАРБАМОИЛБЕНЗОФУРАН-5-ИЛ)ПИПЕРАЗИНА

Область техники изобретения

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, к способам их получения и к их применению для лечения заболеваний.

Предпосылки создания изобретения

1-[4-(5-Цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазин, его физиологически приемлемые соли (патент US 5532241, колонка 7, строки 30-58), способ (патент US 5532241, пример 4), при помощи которого он/они могут быть получены и их применение для лечения определенных заболеваний известны из патента US 5532241 и заявки WO 00/72832.

В примере 4 патента US 5532241 описано приготовление гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина путем реакции 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбоксибензофуран-5-ил)пиперазина сначала с метансульфонатом 2-хлор-1-метилпиридиния в N-метилпирролидине и затем с сухим NH₃. При обычной обработке получали свободное основание 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбоксибензофуран-5-ил)пиперазин. 700 мг основания растворяли в 30 мл 2-пропанола при нагревании и затем обрабатывали с 0,1н. 2-пропанольным HCl раствором (Merck-Арт. № 100326) до завершения осаждения гидрохлорида. Осадок отфильтровывали, промывали с диэтиловым эфиром и высушивали при комнатной температуре, получая гидрохлорид 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина, который имеет точку плавления 269-272°С. В этом документе нет никаких указаний относительно какого-нибудь альтернативного пути или модификации способа, которые могут приводить к образованию новых кристаллических модификаций гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина или новых сольватов или гидратов гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина в разных кристаллических модификациях.

Указанный выше гидрохлорид 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина, который имеет точку плавления 269-272°С, представляет собой смесь аморфного гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина, кристаллизированного гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина и свободного основания 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина.

Определенные кристаллические, например, морфологические формы фармацевтических соединений могут представлять интерес при разработке подходящих дозированных форм, в связи с тем, что если морфологическая форма не остается постоянной при клинических исследованиях и исследованиях стабильности, точная применяемая дозировка или измерение может не является сопоставимым для разных партий. Как только фармацевтическое соединение производится для использования, важным является идентифицирование морфологической формы, которая находится в каждой дозированной форме, для обеспечения того, что в способе получения используется одинаковая форма и что одинаковое количество лекарственного средства будет помещено в каждую дозированную единицу. Следовательно, обязательным является обеспечение того, что присутствуют любая единичная морфологическая форма или некоторые известные комбинации морфологических форм. Кроме того, определенные морфологические формы могут обладать повышенной термодинамической стабильностью и могут являться более подходящими по сравнению с другими морфологическими формами для включения в фармацевтические препараты.

Сущность изобретения

Сейчас обнаружены способы получения чистых кристаллов гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина. Более того, неожиданно были обнаружены дигидрохлорид 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина, шесть (пять+дигидрохлорид XIII) новых форм гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина, три новые формы гидрата гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина, шесть новых форм сольватов гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина и чистый аморфный гидрохлорид 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина, а также способы их получения. Эти формы далее в настоящем изобретении обозначаются как I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XIII, XIV, XV и XVI соответственно. Для всего изобретения понятие "Форма" обычно используется как синоним понятия "модификация" или "кристаллическая модификация".

Таким образом, настоящее изобретение обеспечивает сольваты гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина в кристаллических модификациях и их применение для лечения и профилактики депрессивных расстройств, тревожных расстройств, маниакально-депрессивных расстройств, маниакального синдрома, деменции, расстройств, связанных с дефицитом субстратов, нарушений половой функции, пищевых расстройств, ожирения, фибромиалгии, расстройств сна, психиатрических расстройств, инфаркта головного мозга, давления, для лечения побочных действий при лечении артериальной гипертонии, церебральных расстройств, хронической боли, акромегалии, гипогонадизма, вторичной аменореи, предменструального синдрома и нежелательной послеродовой лактации.

Настоящее изобретение, кроме того, обеспечивает гидраты гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина в кристаллических модификациях и их применение для лечения и профилактики депрессивных расстройств, тревожных расстройств, маниакально-депрессивных расстройств, маниакального синдрома, деменции, расстройств, связанных с дефицитом субстратов, нарушений половой функции, пищевых расстройств, ожирения, фибромиалгии, расстройств сна, психиатрических расстройств, инфаркта головного мозга, давления, для лечения побочных действий при лечении артериальной гипертонии, церебральных расстройств, хронической боли, акромегалии, гипогонадизма, вторичной аменореи, предменструального синдрома и нежелательной послеродовой лактации.

Настоящее изобретение также обеспечивает ангидраты гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина в кристаллических модификациях и их применение для лечения и профилактики депрессивных расстройств, тревожных расстройств, маниакально-депрессивных расстройств, маниакального синдрома, деменции, расстройств, связанных с дефицитом субстратов, нарушений половой функции, пищевых расстройств, ожирения, фибромиалгии, расстройств сна, психиатрических расстройств, инфаркта головного мозга, давления, для лечения побочных действий при лечении артериальной гипертонии, церебральных расстройств, хронической боли, акромегалии, гипогонадизма, вторичной аменореи, предменструального синдрома и нежелательной послеродовой лактации.

Настоящее изобретение относится дополнительно к дигидрохлориду 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина в его кристаллической модификации и к его применению для лечения и профилактики депрессивных расстройств, тревожных расстройств, маниакально-депрессивных расстройств, маниакального синдрома, деменции, расстройств, связанных с дефицитом субстратов, нарушений половой функции, пищевых расстройств, ожирения, фибромиалгии, расстройств сна, психиатрических расстройств, инфаркта головного мозга, давления, для лечения побочных действий при лечении артериальной гипертонии, церебральных расстройств, хронической боли, акромегалии, гипогонадизма, вторичной аменореи, предменструального синдрома и нежелательной послеродовой лактации.

Настоящее изобретение относится дополнительно к чистому аморфному гидрохлориду 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина и к его применению для лечения и профилактики депрессивных расстройств, тревожных расстройств, маниакально-депрессивных расстройств, маниакального синдрома, деменции, расстройств, связанных с дефицитом субстратов, нарушений половой функции, пищевых расстройств, ожирения, фибромиалгии, расстройств сна, психиатрических расстройств, инфаркта головного мозга, давления, для лечения побочных действий при лечении артериальной гипертонии, церебральных расстройств, хронической боли, акромегалии, гипогонадизма, вторичной аменореи, предменструального синдрома и нежелательной послеродовой лактации.

Краткое описание чертежей

На фиг.1 представлен спектр ИК-поглощения Формы I

На фиг.2 представлен спектр ИК-поглощения Формы II

На фиг.3 представлен спектр ИК-поглощения Формы XV

На фиг.4 представлен спектр ИК-поглощения Формы XI

На фиг.5 представлен спектр ИК-поглощения Формы XIV

На фиг.6 представлен спектр ИК-поглощения Формы V

На фиг.7 представлен спектр ИК-поглощения Формы VI

На фиг.8 представлен спектр ИК-поглощения Формы VIII

На фиг.9 представлен спектр ИК-поглощения Формы IV

На фиг.10 представлен спектр ИК-поглощения Формы III

На фиг.11 представлен спектр ИК-поглощения Формы VII

На фиг.12 представлена дифрактограмма рентгеновских лучей Формы I

На фиг.13 представлена дифрактограмма рентгеновских лучей Формы II

На фиг.14 представлена дифрактограмма рентгеновских лучей Формы XV

На фиг.15 представлена дифрактограмма рентгеновских лучей Формы Х

На фиг.16 представлена дифрактограмма рентгеновских лучей Формы XI

На фиг.17 представлена дифрактограмма рентгеновских лучей Формы XIV

На фиг.18 представлена дифрактограмма рентгеновских лучей Формы V

На фиг.19 представлена дифрактограмма рентгеновских лучей Формы VI

На фиг.20 представлена дифрактограмма рентгеновских лучей Формы VIII

На фиг.21 представлена дифрактограмма рентгеновских лучей Формы IV

На фиг.22 представлена дифрактограмма рентгеновских лучей Формы III

На фиг.23 представлена дифрактограмма рентгеновских лучей Формы VII

На фиг.24 представлена дифрактограмма рентгеновских лучей Формы IX

На фиг.25 представлена дифрактограмма рентгеновских лучей Формы XIII

На фиг.26 представлена дифрактограмма рентгеновских лучей Формы XVI

На фиг.27 представлена диаграмма энергии/температуры Форм III, IV и VII

На фиг.28 представлена диаграмма теплового анализа Формы I

На фиг.29 представлена диаграмма теплового анализа Формы II

На фиг.30 представлена диаграмма теплового анализа Формы III

На фиг.31 представлена диаграмма теплового анализа Формы IV

На фиг.32 представлена диаграмма теплового анализа Формы V

На фиг.33 представлена диаграмма теплового анализа Формы VI

На фиг.34 представлена диаграмма теплового анализа Формы VII

На фиг.35 представлена диаграмма теплового анализа Формы VIII

На фиг.36 представлена диаграмма теплового анализа Формы IX

На фиг.37 представлена диаграмма теплового анализа Формы XI

На фиг.38 представлена диаграмма теплового анализа Формы XIV

На фиг.39 представлена диаграмма теплового анализа Формы XV

На фиг.40 представлен спектр комбинационного рассеяния Формы XIV

На фиг.41 представлен спектр комбинационного рассеяния Формы XI

На фиг.42 представлен спектр комбинационного рассеяния Формы V

На фиг.43 представлен спектр комбинационного рассеяния Формы IV

На фиг.44 представлен спектр комбинационного рассеяния Формы III

На фиг.45 представлен спектр комбинационного рассеяния Формы II

На фиг.46 представлен спектр комбинационного рассеяния Формы I

Подробное описание изобретения

Было обнаружено, что гидрохлорид 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина способен образовывать сольваты в кристаллических модификациях. Примеры таких сольватов включают сольваты из воды, сольваты из спиртов, таких как метанол, этанол, пропан-1-ол или пропан-2-ол; сольваты из сложных органических эфиров, таких как этилацетат; сольваты из нитрилов, таких как ацетонитрил; сольваты из кетонов, таких как ацетон и бутанон; сольваты из простых эфиров, таких как тетрагидрофуран; сольваты из хлорированных углеводородов, таких как хлороформ, и сольваты углеводородов, таких как н-гептан или толуол. Предпочтительные сольваты образуются с полярными растворителями, предпочтительно водой, спиртами, сложными органическими эфирами, нитрилами, кетонами и простыми эфирами.

Предпочтительно гидрохлорид 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина образует сольваты с ацетоном, тетрагидрофураном, метанолом, этилацетатом или н-гептаном в кристаллических модификациях, что подразумевает, что связывание растворителя вместе с гидрохлоридом 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина образует кристаллическую структуру. Молярное отношение растворителя к гидрохлориду 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина может быть разнообразным, что известно специалисту в данной отрасли. Предпочтительно молярное отношение находится в диапазоне от 0,25:1 до 2,5:1, более предпочтительно от 0,5:1 до 1:1, наиболее предпочтительно 1:1 (сольват н-гептана 1/15:1).

Также понятно, что сольваты в соответствии с настоящим изобретением могут содержать несвязанную воду, то есть воду, отличную от воды кристаллизации.

Предпочтительные формы сольватов гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина включают:

a) сольват гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиидол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина с ацетоном в Форме I (как определено ниже);

b) сольват гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина с тетрагидрофураном в Форме II (как определено ниже);

c) сольват гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина с тетрагидрофураном в Форме XV (как определено ниже);

d) сольват гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина с тетрагидрофураном в Форме X (как определено ниже);

e) сольват гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина с метанолом в Форме XI (как определено ниже);

f) сольват гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина с н-гептаном в Форме XIV (как определено ниже).

В целом, специфические кристаллические формы согласно настоящему изобретению обладают определенными преимуществами по сравнению с продуктом, полученным согласно патенту US 5532241.

Наиболее важными преимуществами, в частности, являются:

пониженная гигроскопичность,

лучшая сжимаемость при таблетировании,

увеличенный срок хранения,

улучшенная термодинамическая стабильность, например стабильность в отношении нагревания и влажности,

лучшая устойчивость к солнечному свету, например к ультрафиолету,

повышенная объемная плотность,

улучшенная растворимость,

характеристики биологической доступности остаются постоянными в различных партиях,

лучшие скользящие и технологические свойства при таблетировании,

улучшенная стабильность цвета,

улучшенные фильтрационные характеристики при получении.

Следовательно, при применении кристаллических форм по настоящему изобретению является возможным получать галеновые препараты, обладающие улучшенной гомогенностью, стабильностью, чистотой и однородностью в различных партиях.

Форма I в соответствии с изобретением имеет характеристики спектра ИК-поглощения, как показано на фиг. 1, и характеристики дифрактограммы рентгеновских лучей, как показано на фиг. 12. Дифракцию рентгеновских лучей регистрировали, используя рентгеновский порошковый дифрактометр (Bruker AXS D5000) в режиме передачи (Cu К альфа 1, PSD).

Спектр ИК-поглощения определяли в области спектра 4000-400 см^-1 на Bruker IFS48. Спектральное разрешение составляло 2 см^-1. Приготовление образцов обычно осуществляли в виде KBr диска. Спектр дополнительно включал специфическую полосу поглощения ацетона при 1709 см^-1.

Форма I может, кроме того, характеризоваться при помощи теплового анализа, проведенного в интервале от 30 до 350°С. На фиг.28 показаны измерения при помощи дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) (ТА приборы DSC 2920) и термогравиметрического анализа (TGA) (ТА приборы TGA 2950). Форма I обнаруживает десольватацию в интервале между 50 и 180°С. При термогравиметрическом анализе обнаруживается наличие от 10 до 11 мас.% ацетона (теоретически 1:1 сольват 10,82 мас.%). При дифференциальной сканирующей калориметрии обнаруживается фазовое превращение в форму VII между 200 и 260°С. Термоаналитически полученная форма VII плавится между 280 и 290°С.

Молярное отношение ацетона к гидрохлориду 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина в указанной кристаллической модификации составляет 1:1, что обозначает то, что соединение по изобретению в кристаллической модификации Формы I представляет собой моноацетонат гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина.

Изобретение также обеспечивает способ получения вышеуказанной Формы I в соответствии с изобретением, который включает:

(1) диспергирование 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина в ацетоне,

(2) превращение основания 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина путем прибавления 1н. соляной кислоты в хлористоводородную соль при температуре между 30°С и точкой кипения ацетона, предпочтительно между 40 и 50°С,

(3) осаждение Формы I при комнатной температуре,

(4) восстановление осажденного ацетоната гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина при помощи фильтрации и высушивание в вакууме при комнатной температуре.

Альтернативно, Форма I может быть приготовлена в соответствии со способом, который включает:

(1) суспендирование Формы III гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина, которая далее будет описана подробнее, в ацетоне,

(2) перемешивание при комнатной температуре на протяжении нескольких часов или дней, предпочтительно от 10 до 20 дней,

(3) восстановление осажденного сольвата гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина с тетрагидрофураном при помощи фильтрации и высушивание в вакууме при комнатной температуре.

Форма II в соответствии с изобретением имеет характеристики спектра ИК-поглощения, как показано на фиг.2, и характеристики дифрактограммы рентгеновских лучей, как показано на фиг.13. Дифракцию рентгеновских лучей регистрировали, используя рентгеновский порошковый дифрактометр (Bruker AXS D5000) в режиме передачи (Cu К альфа 1, PSD).

Спектр ИК-поглощения определяли в области спектра 4000-400 см^-1 на Bruker IFS48. Спектральное разрешение составляло 2 см^-1. Спектр поглощения, как показано на чертежах, превращали в спектр пропускания.

Форма II может, кроме того, характеризоваться при помощи теплового анализа, проведенного в интервале от 30 до 350°С. На фиг.29 показаны измерения при помощи дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) (ТА приборы DSC 2920) и термогравиметрического анализа (TGA) (ТА приборы TGA 2950). Форма II обнаруживает десольватацию в интервале между 120 и 180°С. При термогравиметрическом анализе обнаруживается наличие от 13 до 14 мас.% ТГФ (теоретически 1:1 сольват 13,11 мас.%). При дифференциальной сканирующей калориметрии обнаруживается фазовое превращение в форму VII между 200 и 260°С. Термоаналитически полученная форма VII плавится между 280 и 290°С.

Молярное отношение тетрагидрофурана к гидрохлориду 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина в указанной кристаллической модификации составляет 1:1, что обозначает то, что соединение по изобретению в кристаллической модификации Формы II представляет собой моносольват гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина с тетрагидрофураном.

Изобретение также обеспечивает способ получения вышеуказанной Формы II в соответствии с изобретением, который включает:

(1) диспергирование 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина в тетрагидрофуране,

(2) превращение основания 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина путем прибавления 1н. соляной кислоты в хлористоводородную соль при температуре между 10 и 60°С, предпочтительно между 20 и 30°С,

(3) осаждение Формы II между -10 и 10°С,

(4) восстановление осажденного сольвата гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина с тетрагидрофураном при помощи фильтрации и высушивание в вакууме при комнатной температуре.

Альтернативно, Форма II может быть приготовлена в соответствии со способом, который включает:

(1) суспендирование Формы III гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина, которая далее будет описана подробнее, в тетрагидрофуране,

(2) перемешивание при комнатной температуре на протяжении нескольких часов или дней, предпочтительно от 15 до 30 дней,

(3) восстановление осажденного ацетоната гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина при помощи фильтрации и высушивание в вакууме при комнатной температуре.

Форма XV в соответствии с изобретением имеет характеристики спектра ИК-поглощения, как показано на фиг.3, и характеристики дифрактограммы рентгеновских лучей, как показано на фиг.14. Дифракцию рентгеновских лучей регистрировали, используя рентгеновский порошковый дифрактометр (Bruker AXS D5000) в режиме передачи (Cu К альфа 1, PSD).

Спектр ИК-поглощения определяли в области спектра 4000-400 см^-1 на Bruker IFS48. Спектральное разрешение составляло 2 см^-1. Спектр поглощения, как показано на чертежах, превращали в спектр пропускания.

Форма XV может, кроме того, характеризоваться при помощи теплового анализа, проведенного в интервале от 30 до 350°С. На фиг.39 показаны измерения при помощи дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) (ТА приборы DSC 2920) и термогравиметрического анализа (TGA) (ТА приборы TGA 2950). Форма XV обнаруживает десольватацию в интервале между 75 и 180°С. При термогравиметрическом анализе обнаруживается наличие от 13 до 14 мас.% ТГФ (теоретически 1:1 сольват 13,11 мас.%). При дифференциальной сканирующей калориметрии обнаруживается фазовое превращение в форму VII между 200 и 260°С. Термоаналитически полученная форма VII плавится между 280 и 290°С. Молярное отношение тетрагидрофурана к гидрохлориду 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина в указанной кристаллической модификации составляет 1:1, что обозначает то, что соединение по изобретению в кристаллической модификации Формы XV представляет собой моносольват гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина с тетрагидрофураном.

Изобретение также обеспечивает способ получения вышеуказанной Формы XV в соответствии с изобретением, который включает:

(1) диспергирование 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина в тетрагидрофуране,

(2) превращение основания 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина путем прибавления 1н. соляной кислоты в хлористоводородную соль при температуре между -10 и 10°С, предпочтительно между -5 и +5°С,

(3) осаждение Формы XV при комнатной температуре,

(4) восстановление осажденного сольвата гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина с тетрагидрофураном при помощи фильтрации и высушивание в вакууме при комнатной температуре.

Форма Х в соответствии с изобретением имеет характеристики дифрактограммы рентгеновских лучей, как показано на фиг.15. Дифракцию рентгеновских лучей регистрировали, используя рентгеновский порошковый дифрактометр (Bruker AXS D5000) в режиме передачи (Cu К альфа 1, PSD).

Молярное отношение тетрагидрофурана к гидрохлориду 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина в указанной кристаллической модификации составляет 0,5:1, что обозначает то, что соединение по изобретению в кристаллической модификации Формы Х представляет собой полусольват гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина с тетрагидрофураном.

Изобретение также обеспечивает способ получения вышеуказанной Формы Х в соответствии с изобретением, который включает:

(1) диспергирование 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина в тетрагидрофуране,

(2) превращение основания 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина путем прибавления 1н. соляной кислоты в хлористоводородную соль при температуре между 10 и 40°С, предпочтительно между 20 и 30°С,

(3) осаждение Формы Х при комнатной температуре,

(4) восстановление осажденного сольвата гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина с тетрагидрофураном при помощи фильтрации и высушивание при температуре максимум до 80°С.

Форма XI в соответствии с изобретением имеет характеристики спектра ИК-поглощения, как показано на фиг.4, и характеристики дифрактограммы рентгеновских лучей, как показано на фиг.16. Дифракцию рентгеновских лучей регистрировали, используя рентгеновский порошковый дифрактометр (Bruker AXS D5000) в режиме передачи (Cu К альфа 1, PSD).

Спектр ИК-поглощения определяли в области спектра 4000-400 см^-1 на Bruker IFS48. Спектральное разрешение составляло 2 см^-1. Спектр поглощения, как показано на чертежах, превращали в спектр пропускания.

Форма XI может, кроме того, характеризоваться при помощи теплового анализа, проведенного в интервале от 30° до 350°С. На фиг.37 показаны измерения при помощи дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) (ТА приборы DSC 2920) и термогравиметрического анализа (TGA) (ТА приборы TGA 2950). Форма XI обнаруживает десольватацию в интервале между 75 и 150°С. При термогравиметрическом анализе обнаруживается наличие от 6 до 7 мас.% метанола (теоретически 1:1 сольват 6,28 мас.%). При дифференциальной сканирующей калориметрии обнаруживается фазовое превращение в форму VII между 200 и 260°С. Термоаналитически полученная форма VII плавится между 280 и 290°С.

Молярное отношение метанола к гидрохлориду 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина в указанной кристаллической модификации составляет 1:1, что обозначает то, что соединение по изобретению в кристаллической модификации Формы XI представляет собой моносольват гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина с метанолом.

Изобретение также обеспечивает способ получения вышеуказанной Формы XI в соответствии с изобретением, который включает:

(1) суспендирование Формы VI гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина, которая далее будет описана подробнее, в метаноле при температуре между 55°С и точкой кипения метанола,

(2) охлаждение реакционной смеси до температур между -40 и -10°С, предпочтительно до -30°С,

(3) восстановление осажденного метанолята гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина при помощи фильтрации при комнатной температуре и высушивание в вакууме при комнатной температуре.

Форма XIV в соответствии с изобретением имеет характеристики спектра ИК-поглощения, как показано на фиг.5, и характеристики дифрактограммы рентгеновских лучей, как показано на фиг.17. Дифракцию рентгеновских лучей регистрировали, используя рентгеновский порошковый дифрактометр (Bruker AXS D5000) в режиме передачи (Cu К альфа 1, PSD).

Спектр ИК-поглощения определяли в области спектра 4000-400 см^-1 на Bruker IFS48. Спектральное разрешение составляло 2 см^-1. Спектр поглощения, как показано на чертежах, превращали в спектр пропускания.

Форма XIV может, кроме того, характеризоваться при помощи теплового анализа, проведенного в интервале от 30 и 350°С. На фиг.38 показаны измерения при помощи дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) (ТА приборы DSC 2920) и термогравиметрического анализа (TGA) (ТА приборы TGA 2950). При термогравиметрическом анализе обнаруживается наличие от 1 до 3 мас.% н-гептана (теоретически 15:1 сольват 1,37 мас.%, теоретически 10:1 сольват 2,05 мас.%).

Молярное отношение н-гептана к гидрохлориду 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина в указанной кристаллической модификации составляет между 1:10 и 1:15, что обозначает то, что соединение по изобретению в кристаллической модификации Формы XIV представляет собой сольват гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина с н-гептаном. При дифференциальной сканирующей калориметрии обнаруживаются фазовые превращения между 80 и 120°С и между 200 и 260°С. Термоаналитически полученная форма VII плавится между 280 и 290°С.

Изобретение также обеспечивает способ получения вышеуказанной Формы XIV в соответствии с изобретением, который включает:

(1) суспендирование Формы III гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина, которая далее будет описана подробнее, в н-гептане,

(2) перемешивание при комнатной температуре на протяжении нескольких часов или дней, предпочтительно от 15 до 30 дней,

(3) восстановление осажденного сольвата гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина с н-гептаном при помощи фильтрации и высушивание в вакууме при комнатной температуре.

Кроме того, было обнаружено, что гидрохлорид 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина способен образовывать гидраты в кристаллических модификациях. Предпочтительно молярное отношение воды к гидрохлориду 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина находится в интервале от 0,25:1 до 2,5:1, предпочтительно от 0,5:1 до 1:1, наиболее предпочтительно 1:1.

Также понятно, что гидраты в соответствии с настоящим изобретением могут содержать несвязанную воду, то есть воду, отличную от воды кристаллизации.

Предпочтительные формы гидратов гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина включают:

a) моногидрат гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина в Форме V (как определено ниже),

b) гидрохлорид 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина в Форме VI (как определено ниже),

c) полугидрат гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина в Форме VIII (как определено ниже).

Форма V в соответствии с изобретением имеет характеристики спектра ИК-поглощения, как показано на фиг.6, и характеристики дифрактограммы рентгеновских лучей, как показано на фиг.18. Дифракцию рентгеновских лучей регистрировали, используя рентгеновский порошковый дифрактометр (Bruker AXS D5000) в режиме передачи (Cu К альфа 1, PSD).

Спектр ИК-поглощения определяли в области спектра 4000-400 см^-1 на Bruker IFS48. Спектральное разрешение составляло 2 см^-1. Приготовление образцов обычно осуществляли в виде KBr диска.

Форма V может, кроме того, характеризоваться при помощи теплового анализа, проведенного в интервале от 30 до 350°С. На фиг.32 показаны измерения при помощи дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) (ТА приборы DSC 2920) и термогравиметрического анализа (TGA) (ТА приборы TGA 2950). Форма V обнаруживает дегидратацию между 25 и 100°С. При термогравиметрическом анализе обнаруживается наличие от 3 от 4 мас.% воды (теоретически 1:1 сольват 3,63 мас.%). При дифференциальной сканирующей калориметрии обнаруживается фазовое превращение в форму VII между 200 и 260°С. Термоаналитически полученная форма VII плавится между 280 и 290°С.

Форма V моногидрат гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина в соответствии с изобретением обладает неожиданными преимуществами в отношении ее стабильности в условиях высокой влажности. Форма V в соответствии с изобретением была получена в виде бесцветного твердого вещества в форме вполне определенных кристаллов.

Изобретение также обеспечивает способ получения вышеуказанной Формы V в соответствии с изобретением, который включает:

(1) диспергирование 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина в тетрагидрофуране,

(2) превращение основания 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина путем прибавления водной соляной кислоты в хлористоводородную соль,

(3) осаждение Формы V при комнатной температуре,

(4) восстановление осажденного моногидрата гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина при помощи фильтрации и высушивание в вакууме при комнатной температуре.

Альтернативно, Форма V может быть приготовлена в соответствии со способом, который включает:

(1) перемешивание Формы IV гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина, которая далее будет описана подробнее, в воде, где количество воды в 5-10 раз больше по отношению к Форме IV,

(2) восстановление осажденного моногидрата гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина при помощи фильтрации и высушивание в вакууме при комнатной температуре до образования моногидрата Формы V без избытка воды.

Альтернативно, Форма V может быть приготовлена в соответствии со способом, который включает:

(1) перемешивание Формы XIII дигидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина, которая далее будет описана подробнее, в воде,

(2) восстановление осажденного моногидрата гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина при помощи фильтрации и высушивание в вакууме при комнатной температуре.

Форма VI в соответствии с изобретением имеет характеристики спектра ИК-поглощения, как показано на фиг.7, и характеристики дифрактограммы рентгеновских лучей, как показано на фиг.19. Дифракцию рентгеновских лучей регистрировали, используя рентгеновский порошковый дифрактометр (Bruker AXS D5000) в режиме передачи (Cu К альфа 1, PSD).

Спектр ИК-поглощения определяли в области спектра 4000-400 см^-1 на Bruker IFS48. Спектральное разрешение составляло 2 см^-1. Приготовление образцов обычно осуществляли в виде KBr диска.

Форма VI может, кроме того, характеризоваться при помощи теплового анализа, проведенного в интервале от 30 до 350°С. На фиг.33 показаны измерения при помощи дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) (ТА приборы DSC 2920) и термогравиметрического анализа (TGA) (ТА приборы TGA 2950). Форма VI обнаруживает дегидратацию между 25 и 100°С. При термогравиметрическом анализе обнаруживается наличие от 6 до 7 мас.% воды (теоретически 1:1,75 сольват 6,19 мас.%). При дифференциальной сканирующей калориметрии обнаруживается фазовое превращение в форму VII между 200 и 260°С. Термоаналитически полученная форма VII плавится между 280 и 290°С.

Изобретение также обеспечивает способ получения вышеуказанной Формы VI в соответствии с изобретением, который включает:

(1) перемешивание Формы IV гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина, которая далее будет описана подробнее, в воде, где относительное соотношение соли к воде находится в интервале 1:5 и 1:10,

(2) восстановление осажденного полуторного гидрата гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина при помощи фильтрации и высушивание в вакууме при комнатной температуре.

Альтернативно, Форма VI может быть приготовлена в соответствии со способом, который включает:

(1) перемешивание Формы II гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина, как описано выше, в воде на протяжении одного часа,

(2) восстановление осажденного полуторного гидрата гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина при помощи фильтрации и высушивание в вакууме при комнатной температуре.

Форма VIII в соответствии с изобретением имеет характеристики спектра ИК-поглощения, как показано на фиг.8, и характеристики дифрактограммы рентгеновских лучей, как показано на фиг.20. Дифракцию рентгеновских лучей регистрировали, используя рентгеновский порошковый дифрактометр (Bruker AXS D5000) в режиме передачи (Cu К альфа 1, PSD).

Спектр ИК-поглощения определяли в области спектра 4000-400 см^-1 на Bruker IFS48. Спектральное разрешение составляло 2 см^-1. Приготовление образцов обычно осуществляли в виде KBr диска.

Форма VIII может, кроме того, характеризоваться при помощи теплового анализа, проведенного в интервале от 30 до 350°С. На фиг.35 показаны измерения при помощи дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) (ТА приборы DSC 2920) и термогравиметрического анализа (TGA) (ТА приборы TGA 2950). Форма VIII обнаруживает дегидратацию между 25 и 125°С. При термогравиметрическом анализе обнаруживается наличие от 1 до 2 мас.% воды (теоретически 1:0,5 сольват 1,85 мас.%). При дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) обнаруживается плавление полученной формы IX около 268°С. Термоаналитически полученная форма VII плавится между 280 и 290°С.

Изобретение также обеспечивает способ получения вышеуказанной Формы VIII в соответствии с изобретением, который включает:

(1) перемешивание Формы VI гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина, как описано выше, в воде на протяжении свыше 12 часов,

(2) восстановление осажденного полугидрата гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина при помощи фильтрации и высушивание в вакууме при комнатной температуре.

Альтернативно, Форма VIII может быть приготовлена в соответствии со способом, который включает:

(1) перемешивание Формы II гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина, как описано выше, в воде на протяжении 12 часов,

(2) восстановление осажденного полугидрата гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина при помощи фильтрации и высушивание в вакууме при комнатной температуре.

Дополнительно было обнаружено, что гидрохлорид 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина образует кристаллические модификации в виде ангидратов.

Также понятно, что ангидраты в соответствии с настоящим изобретением могут содержать несвязанную воду, то есть воду, отличную от воды кристаллизации.

Предпочтительные формы ангидратов гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина включают:

a) гидрохлорид 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина в Форме IV (как определено ниже),

b) гидрохлорид 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина в Форме III (как определено ниже),

c) гидрохлорид 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина в Форме VII (как определено ниже),

d) гидрохлорид 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина в Форме IX (как определено ниже).

Форма IV в соответствии с изобретением имеет характеристики спектра ИК-поглощения, как показано на фиг.9, и характеристики дифрактограммы рентгеновских лучей, как показано на фиг.21. Дифракцию рентгеновских лучей регистрировали, используя рентгеновский порошковый дифрактометр (Bruker AXS D5000) в режиме передачи (Cu К альфа 1, PSD).

Спектр ИК-поглощения определяли в области спектра 4000-400 см^-1 на Bruker IFS48. Спектральное разрешение составляло 2 см^-1. Приготовление образцов обычно осуществляли в виде KBr диска.

Форма IV может, кроме того, характеризоваться при помощи теплового анализа, проведенного в интервале от 30 до 350°С. На фиг.31 показаны измерения при помощи дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) (ТА приборы DSC 2920) и термогравиметрического анализа (TGA) (ТА приборы TGA 2950). При дифференциальной сканирующей калориметрии обнаруживается фазовое превращение в форму VII между 200 и 260°С. Термоаналитически полученная форма VII плавится между 280 и 290°С.

Благодаря своим кристаллическим свойствам Форма IV гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина в соответствии с изобретением обладает неожиданными преимуществами в отношении своей растворимости и при фармацевтической переработке в твердые дозируемые формы. Растворимость Формы IV в воде составляет 0,328 мкг/мл. Форму IV в соответствии с изобретением получают в виде бесцветного твердого вещества в форме вполне определенных кристаллов. Как показано на фиг.27, Форма IV является наиболее стабильной формой при высоких температурах, например >100°С.

Изобретение также обеспечивает способ получения вышеуказанной Формы IV в соответствии с изобретением, который включает:

(1) диспергирование 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина в тетрагидрофуране,

(2) превращение основания 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина путем прибавления водной соляной кислоты в хлористоводородную соль при температуре между 20 и 30°С,

(3) осаждение Формы V при комнатной температуре,

(4) восстановление осажденного моногидрата гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина Формы V при помощи фильтрации,

(5) высушивание Формы V в вакууме при температуре от 85 до 90°С с получением Формы IV.

Альтернативно, Форма IV может быть приготовлена в соответствии со способом, который включает:

(1) высушивание Формы XI монометанолята гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина, как описано выше, при температуре между 55 и 65°С с получением Формы IV.

Эта конкретная полиморфная форма (обозначенная здесь как "Форма IV") имеет лучшие свойства по сравнению с другими кристаллическими формами и является более подходящей для включения в фармацевтические препараты.

Форма III в соответствии с изобретением имеет характеристики спектра ИК-поглощения, как показано на фиг.10, и характеристики дифрактограммы рентгеновских лучей, как показано на фиг.22. Дифракцию рентгеновских лучей регистрировали, используя рентгеновский порошковый дифрактометр (Bruker AXS D5000) в режиме передачи (Cu К альфа 1, PSD).

Спектр ИК-поглощения определяли в области спектра 4000-400 см^-1 на Bruker IFS48. Спектральное разрешение составляло 2 см^-1. Приготовление образцов обычно осуществляли в виде KBr диска.

Форма III может, кроме того, характеризоваться при помощи теплового анализа, проведенного в интервале от 30 до 350°С. На фиг.30 показаны измерения при помощи дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) (ТА приборы DSC 2920) и термогравиметрического анализа (TGA) (ТА приборы TGA 2950). При дифференциальной сканирующей калориметрии обнаруживается фазовое превращение в форму VII между 200 и 260°С. Термоаналигически полученная форма VII плавится между 280 и 290°.

Благодаря своим кристаллическим свойствам Форма III гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина в соответствии с изобретением является наиболее стабильной формой при комнатной температуре, что подразумевает термодинамически стабильную форму при комнатной температуре (фиг.27). Форму III в соответствии с изобретением получают в виде бесцветного твердого вещества в форме вполне определенных кристаллов.

Изобретение также обеспечивает способ получения вышеуказанной Формы III в соответствии с изобретением, который включает:

(1) диспергирование 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина в тетрагидрофуране,

(2) превращение основания 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина путем прибавления 1н. соляной кислоты в хлористоводородную соль при температуре между 10 и 40°С, предпочтительно между 20 и 30°С,

(3) осаждение Формы II при комнатной температуре,

(4) восстановление осажденного сольвата гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина с тетрагидрофураном при помощи фильтрации,

(5) высушивание Формы II в вакууме при температуре по крайней мере 100°С с получением Формы III.

Форма VII в соответствии с изобретением имеет характеристики спектра ИК-поглощения, как показано на фиг.11, и характеристики дифрактограммы рентгеновских лучей, как показано на фиг.23. Дифракцию рентгеновских лучей регистрировали, используя рентгеновский порошковый дифрактометр (Bruker AXS D5000) в режиме передачи (Cu К альфа 1, PSD).

Спектр ИК-поглощения определяли в области спектра 4000-400 см^-1 на Bruker IFS48. Спектральное разрешение составляло 2 см^-1. Приготовление образцов обычно осуществляли в виде KBr диска.

Форма VII может, кроме того, характеризоваться при помощи теплового анализа, проведенного в интервале от 30 до 350°С. На фиг.34 показаны измерения при помощи дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) (ТА приборы DSC 2920) и термогравиметрического анализа (TGA) (ТА приборы TGA 2950). При дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) обнаруживается точка плавления чистой Формы VII при 288°С.

Форма VII является высокотемпературной формой гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина в соответствии с изобретением. Форму VII в соответствии с изобретением получают в виде бесцветного твердого вещества в форме вполне определенных кристаллов.

Изобретение также обеспечивает способ получения вышеуказанной Формы VII в соответствии с изобретением, который включает:

(1) отпуск термообработкой Формы IV гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина, как описано выше, при температуре по крайней мере 200°С, предпочтительно при 250°С, на протяжении 30 минут.

Форма IX в соответствии с изобретением имеет характеристики дифрактограммы рентгеновских лучей, как показано на фиг.24. Дифракцию рентгеновских лучей регистрировали, используя рентгеновский порошковый дифрактометр (Bruker AXS D5000) в режиме передачи (Cu К альфа 1, PSD).

Форма IX может, кроме того, характеризоваться при помощи теплового анализа, проведенного в интервале от 30 до 350°С. На фиг.36 показаны измерения при помощи дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) (ТА приборы DSC 2920) и термогравиметрического анализа (TGA) (ТА приборы TGA 2950). При дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) обнаруживается плавление формы IX при 267°С с последующей перекристаллизацией в форму VII. Термоаналитически полученная форма VII плавится между 280 и 290°С.

Форму IX в соответствии с изобретением получают в виде бесцветного твердого вещества в форме вполне определенных кристаллов.

Изобретение также обеспечивает способ получения вышеуказанной Формы IX в соответствии с изобретением, который включает:

(1) высушивание Формы VIII гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина, как описано выше, при температуре между 90 и 110°С с получением Формы IX.

Дополнительно было обнаружено, что дигидрохлорид 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина образует кристаллические модификации.

Также понятно, что дигидрохлориды в соответствии с настоящим изобретением могут содержать несвязанную воду, то есть воду, отличную от воды кристаллизации.

Предпочтительной формой дигидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина является дигидрохлорид 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина в Форме XIII (как определено ниже).

Форма XIII (дигидрохлорид) в соответствии с изобретением имеет характеристики дифрактограммы рентгеновских лучей, как показано на фиг.25. Дифракцию рентгеновских лучей регистрировали, используя рентгеновский порошковый дифрактометр (Bruker AXS D5000) в режиме передачи (Cu К альфа 1, PSD).

Форму XIII в соответствии с изобретением получают в виде бесцветного твердого вещества в форме вполне определенных кристаллов.

Изобретение также обеспечивает способ получения вышеуказанной Формы XIII в соответствии с изобретением, который включает:

(1) диспергирование 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина в органическом растворителе, выбранном из группы, которая включает тетрагидрофуран, этанол, изопропанол или их смеси с водой,

(2) превращение основания 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина путем прибавления 2н. или концентрированной соляной кислоты в хлористоводородную соль при температуре между 20 и 30°С,

(3) осаждение Формы XIII при комнатной температуре,

(4) восстановление осажденного дигидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина Формы XIII при помощи фильтрации,

(5) высушивание Формы XIII в вакууме при комнатной температуре.

Предпочтительно сольваты в соответствии с настоящим изобретением представлены в форме, которая имеет плотную кристаллическую структуру, которая дает возможность необработанному активному компоненту легко превращаться в конечную дозированную форму.

Дополнительно была обнаружена Форма XVI гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина.

Форма XVI в соответствии с изобретением имеет характеристики дифрактограммы рентгеновских лучей, как показано на фиг.26. Дифракцию рентгеновских лучей регистрировали, используя рентгеновский порошковый дифрактометр (Bruker AXS D5000) в режиме передачи (Cu К альфа 1, PSD).

Изобретение также обеспечивает способ получения вышеуказанной Формы XVI в соответствии с изобретением, который включает:

(1) растворение гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина в ацетонитриле и воде при молярном отношении 1:1,

(2) сушку вымораживанием или распылительную сушку на протяжении ночи с получением Формы XVI гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина.

Подобным образом способ сушки вымораживанием может осуществляться в других смесях водных смешивающихся органических растворителей (тетрагидрофурана, спиртов, N-метилпирролидона) с водой.

Дополнительно была обнаружена чистая аморфная Форма гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина.

Было обнаружено, что благодаря растворимости и свойствам биологической доступности Форма II и Форма VIII являются пригодными в качестве компонента лекарственных средств с замедленным высвобождением. Форма II является особенно пригодной в качестве компонента лекарственных средств с замедленным высвобождением.

Эти Формы гидрохлорида или дигидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина, которые обозначаются как Формы I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XIII, XIV, XV и XVI соответственно и все они в дальнейшем подпадают под понятие "продукты по изобретению", могут применятся для лечения и профилактики расстройств:

депрессивных расстройств, включая подтипы расстройств, основное депрессивное расстройство и дистимическое расстройство, подростковый депрессивный синдром, тревожных расстройств, включая подтипы тревожных расстройств, выбранные из подтипов панического расстройства с и/или без агорафобии, агорафобию, обсессивно-компульсивные расстройства, социальную фобию, специфическую фобию, включая неофобию, посттравматическое стрессовое расстройство, острое стрессовое расстройство или распространенные тревожные расстройства, маниакально-депрессивные расстройства, маниакальный синдром, деменцию, включая болезнь Альцгеймера и множественный инфаркт, расстройств, связанных с дефицитом субстратов, нарушений половой функции, включая преждевременное семяизвержение, пищевые расстройства, включая нервную анорексию и нервную булимию и/или ожирение, фибромиалгии, хронической боли, расстройств сна, включая диссомнию и нарколепсию, психиатрические расстройства, такие как психозы, шизофрению или шизоаффективное расстройство, инфаркт головного мозга, такой как удар и церебральная ишемия, расстройства центральной нервной системы, такие как напряжение.

Они также пригодны для лечения побочных действий при лечении артериальной гипертонии (например, с α-метилдопой) и для профилактики и лечения церебральных расстройств, в эндокринологии и гинекологии, например для лечения акромегалии, гипогонадизма, вторичной аменореи, предменструального синдрома или нежелательной послеродовой лактации.

Эти расстройства далее в настоящем изобретении называются "расстройствами".

Настоящее изобретение, кроме того, обеспечивает фармацевтические композиции или лекарственные средства, содержащие продукт по изобретению. Фармацевтическая композиция может включать дополнительно один или более обычных вспомогательных веществ и/или носителей.

Таким образом, продукты по изобретению могут быть превращены в обычные формы для введения, включая формы для перорального и парентерального введения. Предпочтительными формами лекарственных средств являются таблетки или капсулы. Они могут быть получены при помощи обычных способов смешивания и с применением обычных вспомогательных веществ и наполнителей, а также связывающих веществ, дезинтеграторов, коригентов и подобных. Соответствующие дозы приведены в патенте US 5532241.

Дополнительно изобретение относится к применению фармацевтической композиции, содержащей по крайней мере один продукт по изобретению для лечения расстройств.

Предпочтительными являются следующие композиции:

композиция, содержащая Форму IV и Форму V,

композиция, содержащая Форму IV и Форму V при молярном отношении приблизительно от 100:1 до 10:1,

фармацевтический препарат, содержащий активный компонент, содержащий по существу смесь Формы IV и Формы V,

фармацевтический препарат, содержащий активный компонент, содержащий по существу смесь Формы IV и Формы V при молярном отношении приблизительно от 100:1 до 10:1.

Также предпочтительным является препарат с замедленным высвобождением, содержащий Форму I и/или Форму III, и/или Форму VIII.

Кроме того, настоящее изобретение относится к применению продуктов по изобретению для приготовления лекарственного средства для лечения и профилактики расстройств, таких как депрессивные расстройства, подростковая депрессия, тревожные расстройства, маниакально-депрессивные расстройств, маниакальный синдром, деменция, расстройства, связанные с дефицитом субстратов, нарушения половой функции, пищевые расстройства, ожирение, фибромиалгия, хроническая боль, расстройства сна, психиатрические расстройства, инфаркт головного мозга, давление, для лечения побочных действий при лечении артериальной гипертонии, церебральных расстройств, хронической боли, акромегалии, гипогонадизма, вторичной аменореи, предменструального синдрома и нежелательной послеродовой лактации.

Настоящее изобретение также обеспечивает способ лечения и/или профилактики одного или более расстройств путем введения эффективного и/или профилактического количества продуктов по изобретению пациенту, который нуждается в этом.

Предпочтительно расстройства, при которых применяют лечение, представляют собой депрессию, тревожные расстройства, более предпочтительно социальное тревожное расстройство, паническое расстройство, распространенное тревожное расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство, и/или обсессивно-компульсивное расстройство.

Следовательно, настоящее изобретение также относится к фармацевтическим препаратам, содержащим эту полиморфную форму в качестве активного компонента, и к применению этой полиморфной формы и этих препаратов для лечения определенных расстройств.

Для лечения определенных состояний желательно применять специфические кристаллические формы по данному изобретению в сочетании с другим фармакологическим активным средством. Также является ценным то, что соединение по настоящему изобретению может быть представлено вместе с другим терапевтическим средством как комбинированный препарат для совместного, раздельного или последовательного применения для ослабления рвоты. Такие комбинированные препараты могут быть представлены, например, в форме сдвоенной упаковки.

Без дополнительного уточнения полагают, что специалист в данной области может, используя предшествующее описание, применять настоящее изобретение в наиболее широком объеме. Предпочтительные особые варианты осуществления изобретения и примеры, таким образом, приведены только с целью иллюстрации, и никоим образом не ограничивают раскрытое изобретение.

Все заявки, патенты и публикации, процитированные выше и ниже, полностью включены в данное изобретение в качестве ссылки.

Примеры

Пример 1

Получение Формы I гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина

Способ 1

1 г 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина растворяли в 80 мл ацетона. Температуру раствора доводили до 50°С и к реакционной смеси добавляли 0,5 мл 1н. соляной кислоты. После перемешивания на протяжении 2-3 минут реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выпадал осадок. Осуществляли отсасывающую фильтрацию осажденных кристаллов. При высушивают в вакууме при комнатной температуре до постоянного веса получали ацетонат гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина Формы I.

Способ 2

2,25 г гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина Формы III диспергировали в 200 мл ацетона. После перемешивания на протяжении 14 дней осажденные кристаллы восстанавливали при помощи фильтрации и при высушивании в вакууме при комнатной температуре до постоянного веса получали ацетонат гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина Формы I, ее спектр ИК-поглощения представлен на фиг.1 и спектр дифракции рентгеновских лучей представлен на фиг.12.

Пример 2

Получение Формы II гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина

Способ 1

1 г 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина растворяли в 46,6 г тетрагидрофурана и к реакционной смеси добавляли 2,2 г 1н. соляной кислоты. После осаждения и перемешивания на протяжении 30 минут осуществляли отсасывающую фильтрацию осажденных кристаллов. При высушивании в вакууме при комнатной температуре до постоянного веса получали моносольват гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина с тетрагидрофураном Формы II, ее спектр ИК-поглощения представлен на фиг.2 и спектр дифракции рентгеновских лучей представлен на фиг.13.

Способ 2

3 г гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина Формы III диспергировали в 400 мл тетрагидрофурана. После перемешивания на протяжении 20 дней осажденные кристаллы восстанавливали при помощи фильтрации. При высушивании в вакууме при комнатной температуре до постоянного веса получали сольват гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина с тетрагидрофураном Формы II.

Пример 3

Получение Формы XV гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина

10 мл 1н. соляной кислоты добавляли к раствору гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина в тетрагидрофуране [200 мл] (молярное отношение основания к тетрагидрофурану 1:48) при 0°С. После перемешивания на протяжении 30 минут осажденные кристаллы восстанавливали при помощи фильтрации. При высушивании в вакууме при комнатной температуре до постоянного веса получали сольват гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина с тетрагидрофураном Формы XV, ее спектр ИК-поглощения представлен на фиг.3 и спектр дифракции рентгеновских лучей представлен на фиг.14.

Пример 4

Получение Формы Х гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина

8,6 г 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина растворяли в тетрагидрофуране и к этому раствору добавляли 19,4 мл 1н. соляной кислоты и 7,4 мл воды в течении 30 минут при 35-37°С. После перемешивания на протяжении пяти часов выпадал осадок и осуществляли отсасывающую фильтрацию. При высушивании в вакууме при комнатной температуре до постоянного веса получали сольват гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина с тетрагидрофураном Формы X, ее спектр дифракции рентгеновских лучей представлен на фиг.15.

Пример 5

Получение Формы XI гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина

3 г гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина Формы IV диспергировали в 500 мл метанола при 60°С. Реакционную смесь охлаждали до -30°С, выпадал осадок. Осуществляли отсасывающую фильтрацию осажденных кристаллов при комнатной температуре. При высушивании в вакууме до постоянного веса получали метанолят гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина Формы XI, ее спектр ИК-поглощения представлен на фиг.4 и спектр дифракции рентгеновских лучей представлен на фиг.16.

Пример 6

Получение Формы XIV гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина

3,6 г гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина Формы III диспергировали в 75 мл н-гептана. После перемешивания на протяжении трех недель осуществляли отсасывающую фильтрацию осажденных кристаллов при комнатной температуре. При высушивании в вакууме до постоянного веса при комнатной температуре получали сольват гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина с н-гептаном Формы XIV, ее спектр ИК-поглощения представлен на фиг.5 и спектр дифракции рентгеновских лучей представлен на фиг.17.

Пример 7

Получение Формы V гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина

Способ 1

К раствору 1 г 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина в 32,6 г тетрагидрофурана добавляли 2,1 г соляной кислоты (37 мас.%). После перемешивания осуществляли отсасывающую фильтрацию осажденных кристаллов. При высушивании в вакууме до постоянного веса при комнатной температуре получали гидрат гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина Формы V, ее спектр ИК-поглощения представлен на фиг.6 и спектр дифракции рентгеновских лучей представлен на фиг.18.

Способ 2

2,25 г гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина Формы IV диспергировали в 10, еще раз в 20 г воды. После перемешивания на протяжении от 24 до 48 часов кристаллы восстанавливали при помощи фильтрации и при высушивании в вакууме до постоянного веса при комнатной температуре получали гидрат гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина Формы V.

Способ 3

10 г дигидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина Формы XIII диспергировали в 1 л воды. После перемешивания на протяжении 48 часов кристаллы восстанавливали при помощи фильтрации и при высушивании в вакууме до постоянного веса при комнатной температуре получали гидрат гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина Формы V.

Пример 8

Получение Формы VI гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина

Способ 2

10 г гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина Формы II диспергировали в 100 мл воды. После перемешивания на протяжении 1 часа кристаллы восстанавливали при помощи фильтрации и при высушивании в вакууме до постоянного веса при комнатной температуре получали гидрат гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина Формы VI.

Пример 9

Получение Формы VIII гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина

Способ 1

1 г гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина Формы VI диспергировали в 10 мл воды. После перемешивания на протяжении 12 часов кристаллы восстанавливали при помощи фильтрации и при высушивании в вакууме до постоянного веса при комнатной температуре получали гидрат гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина Формы VIII, ее спектр ИК-поглощения представлен на фиг.8 и спектр дифракции рентгеновских лучей представлен на фиг.20.

Способ 2

10 г гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина Формы II диспергировали в 10-20 г воды. После перемешивания на протяжении более 1 часа кристаллы восстанавливали при помощи фильтрации и при высушивании в вакууме до постоянного веса при комнатной температуре получали гидрат гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина Формы VIII. (После перемешивания на протяжении около 1 часа Форма VI находится в виде промежуточного продукта, который затем превращают в Форму VIII)

Пример 10

Получение Формы IV гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина

Способ 1

При высушивании Формы V, полученной в соответствии с примером 7, в вакууме до постоянного веса при температуре от 85 до 90°С, получали гидрохлорид 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоил-бензофуран-5-ил)пиперазина Формы IV, ее спектр ИК-поглощения представлен на фиг.9 и спектр дифракции рентгеновских лучей представлен на фиг.21.

Способ 2

При высушивании Формы XI, полученной в соответствии с примером 5, в вакууме до постоянного веса при 60°С получали гидрохлорид 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина Формы IV.

Пример 11

Получение Формы III гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина

При высушивании Формы II, полученной в соответствии с примером 2, в вакууме до постоянного веса при температуре от 100 до 110°С, получали гидрохлорид 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина Формы III, ее спектр ИК-поглощения представлен на фиг.10 и спектр дифракции рентгеновских лучей представлен на фиг.22.

Пример 12

Получение Формы VII гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина

При отпуске термообработкой Формы IV, полученной в соответствии с примером 10, на протяжении 10 минут при 250°С получали гидрохлорид 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина Формы VII, ее спектр ИК-поглощения представлен на фиг.11 и спектр дифракции рентгеновских лучей представлен на фиг.23.

Пример 13

Получение Формы IX гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина

При высушивании Формы VIII, полученной в соответствии с примером 9, в вакууме до постоянного веса при температуре от 100 до 110°С получали гидрохлорид 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина Формы IX, ее спектр дифракции рентгеновских лучей представлен на фиг.24.

Пример 14

Получение Формы XIII дигидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина

3 г 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина растворяли в 100 мл тетрагидрофурана и 10 мл 2н. или концентрированной соляной кислоты. После перемешивания на протяжении 2-3 минут осуществляли отсасывающую фильтрацию осажденных кристаллов. При высушивании в вакууме при комнатной температуре до постоянного веса получали дигидрохлорид 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина Формы XIII, ее характерный спектр дифракции рентгеновских лучей представлен на фиг.25.

Пример 15

Получение Формы XVI гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина

Способ 1

Сушка вымораживанием

500 мг гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина Формы IV, III, VII или IX растворяли в смеси 100 мл ацетонитрила и 100 мл воды. Раствор высушивали вымораживанием на протяжении ночи, получая 500 мг белого порошка, чей характерный спектр дифракции рентгеновских лучей представлен на фиг.26.

Преимущество: гидрохлорид 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина обладает лучшей растворимостью в смеси растворителей в сравнении с растворимостью в каждом отдельном растворителе. Подобным образом способ сушки вымораживанием может осуществляться в других смесях смешиваемых с водой органических растворителей (тетрагидрофуран, спирты, N-метилпирролидон) с водой.

Способ 2

b) Распылительная сушка

500 мг гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина Формы IV, III, VII или IX растворяли в смеси 100 мл ацетонитрила и 100 мл воды. Раствор подвергали распылительной сушке, получая Форму XVI.

Пример 16

Значения растворимости Формы II, III, IV, V, VI и VIII определяли в соответствии с Alex Avdeef и др., Pharm. Pharmacol. Commun. 1998, 4, 165-178, и Alex Avdeef и др., Pharmaceutical Research 2000, 17, 85-89, при помощи потенциометрического титрования.

Для профиля растворимости pSOLTM автоматически собирали потенциометрические данные, подсчитывали профили рН-растворимости и распечатывали значения при 0,1 рН единичном интервале. Могут быть определены уровни характерной растворимости в милли-, микро- и нанограмах. Также представлены две новые концепции, профиль фактора течения (Flux Factor Profile) и профиль ограничения дозы (Dose Limit Profile). Обе концепции сопровождаются пособием, согласующимся со схемой классификации биофармацевтических веществ (BioPharmaceutics Classification Scheme).

Ниже приведены наиболее значимые пики ИК-спектра отдельных Форм.

Форма I

3459 (m), 3335 (w), 3271 (m), 3252 (w), 3202 (m), 3180 (m), 3148 (m), 3039 (w), 3009 (w), 2941 (m), 2868 (m), 2847 (m), 2660 (m), 2579 (m), 2487 (w), 2451 (m), 2212 (m), 1761 (w), 1711 (s), 1673 (s), 1617 (m), 1597 (s), 1577 (m), 1473 (m), 1468 (m), 1444 (m), 1423 (w), 1400 (m), 1364 (s), 1319 (w), 1302 (w), 1279 (w), 1265 (m), 1244 (w), 1225 (s), 1197 (w), 1184 (m), 1171 (m), 1136 (w), 1115 (m), 1100 (m), 1093 (sh), 1034 (w), 1013 (w), 973 (w), 956 (m), 939 (m), 925 (w), 881 (m), 864 (m), 841 (w), 832 (w), 821 (m), 801 (m), 762 (m), 738 (m), 730 (w), 689 (sh), 673 (m), 644 (m), 622 (w), 607 (w), 580 (w), 543 (w), 534 (w), 508 (m), 500 (m), 491 (m), 471 (w), 454 (w).

Форма II

3458 (m), 3424 (sh), 3348 (w), 3277 (w), 3204 (m), 3184 (m), 3036 (w), 3008 (w), 2972 (sh), 2938 (m), 2863 (m), 2659 (m), 2597 (m), 2579 (m), 2556 (m), 2459 (m), 2210 (m), 1736 (w), 1677 (s), 1618 (m), 1601 (s), 1578 (m), 1552 (sh), 1474 (m), 1446 (m), 1402 (m), 1376 (m), 1368 (m), 1320 (m), 1302 (w), 1275 (w), 1262 (m), 1250 (m), 1221 (m), 1198 (w), 1186 (m), 1169 (m), 1156 (w), 1131 (w), 1116 (w), 1101 (w), 1065 (m), 1034 (w), 1011 (w), 974 (w), 955 (m), 941 (m), 925 (w), 913 (w), 881 (m), 859 (w), 833 (w), 817 (w), 809 (w), 800 (m), 762 (w), 739 (w), 694 (w), 676 (w), 640 (m), 607 (w), 583 (w), 542 (w), 506 (w), 495 (w), 455 (w).

Форма III

3460 (m), 3337 (w), 3269 (m), 3257 (m), 3177 (m), 3145 (m), 3061 (m), 3033 (m), 3001 (w), 2936 (m), 2922 (sh), 2865 (m), 2837 (w), 2787 (w), 2655 (m), 2591 (m), 2457 (m), 2218 (m), 1674 (s), 1618 (m), 1598 (s), 1577 (m), 1473 (m), 1463 (m), 1453 (sh), 1445 (m), 1402 (m), 1380 (m), 1368 (m), 1356 (m), 1329 (m), 1320 (m), 1304 (w), 1284 (w), 1265 (m), 1256 (m), 1240 (m), 1226 (m), 1215 (m), 1186 (m), 1172 (m), 1124 (m), 1097 (m), 1088 (sh), 1059 (w), 1035 (w), 987 (w), 955 (m), 941 (m), 924 (w), 918 (sh), 879 (m), 853 (w), 835 (w), 809 (m), 800 (m), 784 (w), 762 (m), 736 (w), 677 (w), 659 (w), 629 (m), 608 (w), 581 (w), 544 (w), 495 (w), 478 (m), 454 (w).

Форма IV

3437 (m), 3328 (w), 3273 (w), 3030 (m), 3006 (m), 2987 (m), 2938 (m), 2915 (m), 2875 (m), 2845 (m), 2660 (m), 2459 (m), 2222 (s), 1899 (w), 1670 (s), 1602 (s), 1577 (s), 1475 (m), 1444 (s), 1370 (s), 1320 (m), 1304 (m), 1281 (m), 1275 (m), 1249 (m), 1227 (s), 1186 (m), 1162 (m), 1141 (w), 1131 (w), 1112 (m), 1099 (w), 1082 (w), 1032 (w), 971 (w), 951 (m), 942 (m), 909 (w), 881 (m), 854 (w), 822 (m), 768 (w), 733 (w), 691 (w), 660 (w), 642 (w), 628 (w), 607 (w), 581 (w), 526 (m), 502 (w), 493 (w), 471 (w), 461 (w).

Форма V

3483 (s), 3460 (s), 3222 (s), 3192 (m), 3007 (w), 2947 (m), 2864 (w), 2838 (w), 2784 (w), 2682 (m), 2606 (m), 2478 (w), 2461 (w), 2219 (m), 1669 (s), 1604 (s), 1575 (m), 1474 (m), 1461 (m), 1444 (m), 1402 (m), 1382 (m), 1371 (sh), 1362 (m), 1321 (w), 1304 (w), 1271 (m), 1263 (sh), 1247 (m), 1226 (m), 1185 (m), 1160 (m), 1137 (w), 1113 (m), 1101 (w), 1091 (w), 1082 (w), 1058 (w), 1048 (w), 1030 (w), 1008 (w), 972 (w), 954 (m), 942 (m), 917 (w), 883 (w), 857 (w), 822 (m), 815 (m), 767 (w), 739 (w), 682 (w), 661 (w), 641 (w), 624 (w), 591 (w), 583 (w), 529 (m), 499 (w).

Форма VI

3410 (s), 3334 (sh), 3271 (s), 3217 (s), 3188 (s), 3172 (s), 3032 (sh), 2938 (m), 2915 (m), 2846 (m), 2675 (m), 2581 (m), 2539 (sh), 2449 (m), 2216 (s), 1670 (s), 1603 (s), 1593 (s), 1577 (s), 1470 (m), 1444 (s), 1397 (m), 1381 (s), 1369 (sh), 1350 (m), 1323 (m), 1304 (m), 1272 (m), 1247 (m), 1219 (s), 1187 (m), 1164 (m), 1132 (m), 1120 (m), 1099 (m), 1030 (w), 1008 (w), 983 (w), 960 (m), 942 (m), 920 (w), 887 (m), 854 (w), 838 (w), 815 (m), 776 (sh), 767 (w), 739 (w), 727 (sh), 677 (w), 655 (w), 635 (m), 607 (w), 542 (w), 530 (w), 499 (w), 472 (w), 426 (w).

Форма VII

3480 (sh), 3459 (s), 3166 (m), 3146 (m), 3031 (m), 3007 (m), 2926 (m), 2870 (sh), 2853 (m), 2664 (m), 2570 (m), 2540 (sh), 2460 (m), 2221 (m), 1673 (s), 1613 (sh), 1592 (s), 1578 (sh), 1552 (m), 1475 (m), 1445 (m), 1398 (m), 1366 (m), 1319 (m), 1303 (m), 1275 (m), 1248 (m), 1226 (m), 1187 (m), 1177 (m), 1161 (m), 1133 (w), 1114 (w), 1101 (w), 1033 (w), 1009 (w), 973 (w), 952 (m), 942 (m), 925 (w), 919 (w), 882 (m), 855 (w), 823 (m), 815 (m), 769 (w), 735 (w), 690 (w), 642 (m), 627 (w), 608 (w), 581 (w), 571 (w), 559 (w), 547 (w), 501 (w).

Форма VIII

3379 (m), 3342 (m), 3298 (m), 3234 (m), 3188 (s), 3141 (s), 3027 (w), 2938 (m), 2866 (w), 2844 (m), 2787 (w), 2729 (w), 2679 (m), 2598 (m), 2210 (s), 1658 (s), 1611 (s), 1576 (w), 1556 (m), 1472 (m), 1464 (m), 1443 (s), 1404 (s), 1385 (sh), 1369 (m), 1331 (sh), 1321 (m), 1302 (w), 1286 (w), 1264 (w), 1249 (m), 1230 (s), 1177 (m), 1162 (m), 1128 (w), 1117 (w), 1099 (w), 1084 (w), 1033 (w), 1008 (w), 971 (w), 958 (m), 941 (m), 926 (w), 917 (w), 898 (w), 882 (w), 870 (w), 857 (w), 836 (w), 826 (w), 803 (s), 767 (w), 733 (w), 687 (m), 655 (w), 641 (m), 618 (w), 599 (w), 554 (w), 535 (w), 503 (w), 493 (w), 470 (w), 439 (w).

Форма XI

3415 (s), 3290 (m), 3282 (m), 3234 (s), 3196 (s), 3176 (s), 3005 (m), 2993 (m), 2938 (m), 2849 (m), 2678 (m), 2629 (m), 2592 (m), 2473 (m), 2457 (m), 2217 (s), 1680 (s), 1673 (s), 1608 (s), 1594 (sh), 1576 (s), 1474 (m), 1457 (sh), 1440 (s), 1427 (sh), 1401 (m), 1372 (m), 1365 (m), 1354 (m), 1321 (m), 1304 (sh), 1281 (m), 1263 (w), 1247 (m), 1236 (m), 1222 (s), 1185 (m), 1175 (m), 1169 (m), 1160 (sh), 1128 (m), 1121 (m), 1100 (m), 1086 (m), 1032 (w), 1019 (w), 978 (w), 958 (m), 942 (m), 921 (w), 893 (w), 884 (m), 856 (m), 813 (m), 775 (w), 764 (w), 739 (w), 731 (w), 699 (w), 673 (m), 658 (w), 634 (m), 608 (m), 567 (m), 544 (m), 535 (w), 502 (w), 492 (w), 476 (w), 466 (w), 455 (w).

Форма XIV

3458 (s), 2923 (m). 2853 (m), 2696 (w), 2595 (w), 2456 (w), 2218 (m), 1674 (s), 1617 (m), 1598 (s), 1580 (sh), 1559 (sh), 1472 (m), 1445 (m), 1401 (m), 1383 (m), 1369 (m), 1321 (m), 1304 (w), 1263 (sh), 1240 (m), 1226 (m), 1216 (m), 1186 (m), 1169 (m), 1159 (m), 1123 (m), 1096 (m), 1057 (w), 1034 (w), 986 (w), 956 (m), 941 (m), 924 (w), 883 (w), 864 (w), 853 (m), 810 (m), 801 (m), 762 (m), 735 (m), 641 (w), 629 (m), 501 (m).

Форма XV

3458 (s), 3281 (m), 3227 (m), 3187 (sh), 2935 (m), 2925 (sh), 2866 (w), 2701 (w), 2594 (w), 2455 (w), 2217 (m), 1675 (s), 1617 (m), 1598 (m), 1578 (m), 1472 (m), 1444 (m), 1401 (m), 1380 (m), 1369 (m), 1357 (sh), 1320 (w), 1303 (w), 1265 (m), 1241 (m), 1227 (m), 1215 (m), 1203 (w), 1186 (w), 1172 (m), 1123 (w), 1097 (w), 1087 (w), 1032 (w), 986 (w), 956 (w), 941 (m), 924 (w), 882 (w), 853 (w), 835 (w), 812 (w), 802 (w), 762 (w), 736 (w), 676 (w), 641 (w), 630 (w).

Ниже приведены наиболее значимые пики спектра комбинационного рассеяния отдельных Форм с точностью оценки +/- 5 см^-1.

Форма I

3128 (m), 3071 (m), 3044 (w), 3011 (w), 2993 (m), 2975 (m), 2956 (m), 2912 (m), 2868 (m), 2849 (m), 2214 (s), 1674 (m), 1618 (m), 1594 (s), 1578 (s), 1553 (m), 1475 (w), 1446 (m), 1400 (w), 1367 (m), 1347 (m), 1337 (m), 1322 (m), 1303 (m), 1282 (m), 1267 (m), 1244 (s), 1229 (m), 1184 (m), 1174 (m), 1138 (m), 1097 (m), 1052 (m), 1033 (m), 1014 (m), 974 (w), 957 (w), 940 (m), 925 (w), 914 (w), 881 (m), 836 (w), 818 (m), 794 (w), 783 (w), 767 (w), 753 (w), 729 (w), 693 (w), 674 (w), 658 (w), 644 (w), 625 (w), 608 (w), 587 (w), 581 (w), 540 (w), 503 (w), 492 (w), 477 (w), 443 (w), 438 (w), 407 (w), 380 (w), 328 (w), 298 (w), 268 (w), 252 (w), 230 (w), 211 (w).

Форма II

3128 (w), 3113 (w), 3068 (m), 3040 (w), 3031 (w), 2992 (m), 2974 (m), 2957 (m), 2905 (m), 2865 (m), 2850 (m), 2222 (m), 2210 (s), 1679 (m), 1617 (m), 1603 (s), 1579 (s), 1552 (m), 1476 (w), 1447 (m), 1404 (w), 1369 (m), 1358 (m), 1347 (m), 1323 (m), 1304 (m), 1277 (m), 1266 (m), 1245 (m), 1233 (w), 1220 (w), 1186 (m), 1176 (m), 1134 (w), 1102 (w), 1051 (m), 1033 (m), 1010 (w), 974 (w), 957 (w), 942 (m), 927 (w), 917 (w), 882 (m), 862 (w), 846 (w), 830 (m), 819 (m), 786 (w), 767 (w), 755 (w), 735 (w), 695 (w), 679 (w), 661 (w), 641 (w), 632 (w), 608 (w), 586 (w), 541 (w), 506 (w), 495 (w), 477 (w), 447 (w), 438 (w), 405 (w), 379 (w), 330 (w), 298 (w), 270 (w), 255 (w), 228 (w), 212 (m).

Форма III

3128 (w), 3087 (sh), 3061 (m), 2995 (m), 2984 (m), 2966 (m), 2957 (m), 2939 (m), 2916 (m), 2867 (m), 2790 (w), 2220 (s), 1675 (m), 1619 (s), 1595 (s), 1579 (s), 1554 (m), 1476 (w), 1446 (m), 1404 (w), 1376 (w), 1352 (m), 1328 (m), 1303 (m), 1285 (m), 1272 (m), 1266 (m), 1247 (s), 1228 (w), 1215 (w), 1170 (m), 1137 (w), 1098 (m), 1058 (w), 1034 (w), 989 (w), 957 (m), 942 (m), 924 (m), 884 (m), 858 (w), 839 (m), 826 (m), 783 (w), 752 (w), 731 (w), 702 (w), 678 (w), 659 (w), 628 (w), 609 (w), 581 (w), 563 (w), 546 (w), 496 (w), 482 (w), 469 (w), 444 (w), 409 (m), 367 (w), 352 (w), 328 (w), 285 (w), 264 (w), 249 (w), 212 (m).

Форма IV

3160 (w), 3145 (w), 3109 (m), 3073 (m), 3008 (w), 2987 (m), 2973 (m), 2959 (w), 2936 (w), 2910 (m), 2870 (w), 2849 (m), 2797 (w), 2226 (s), 1665 (w), 1622 (m), 1588 (s), 1549 (m), 1478 (m), 1445 (m), 1410 (w), 1355 (m), 1346 (m), 1322 (m), 1277 (m), 1252 (m), 1189 (m), 1144 (w), 1116 (m), 1049 (w), 1034 (w), 1005 (w), 973 (w), 943 (m), 927 (w), 916 (w), 883 (m), 831 (m), 817 (w), 770 (w), 757 (w), 736 (w), 695 (w), 685 (w), 661 (w), 642 (w), 628 (w), 610 (w), 587 (w), 536 (w), 504 (w), 493 (w), 475 (w), 460 (w), 439 (w), 409 (w), 390 (w), 344 (w), 317 (w), 277 (w), 248 (w), 223 (w).

Форма V

3112 (w), 3091 (m), 3074 (m), 3028 (w), 3004 (w), 2081 (m), 2933 (w), 2919 (m), 2866 (w), 2841 (w), 2787 (w), 2222 (s), 1663 (w), 1618 (m), 1607 (m), 1577 (s), 1552 (m), 1478 (m), 1440 (m), 1406 (w), 1381 (m), 1358 (m), 1342 (m), 1321 (m), 1307 (m), 1276 (m), 1252 (m), 1235 (m), 1189 (m), 1143 (w), 1105 (w), 1092 (w), 1052 (w), 1012 (w), 974 (w), 944 (m), 927 (w), 918 (w), 885 (m), 860 (w), 847 (w), 830 (m), 771 (m), 757 (w), 736 (w), 696 (w), 684 (w), 660 (w), 642 (w), 626 (w), 610 (w), 583 (w), 541 (m), 501 (w), 478 (w), 441 (w), 410 (w), 381 (w), 323 (w), 302 (w), 282 (w), 239 (w), 226 (w).

Форма XI

3133 (m), 3094 (w), 3078 (m), 3060 (m), 3004 (w), 2989 (m), 2968 (m), 2943 (m), 2923 (w), 2897 (m), 2871 (w), 2852 (w), 2835 (w), 2221 (s), 1676 (m), 1613 (s), 1578 (s), 1544 (m), 1473 (m), 1447 (m), 1424 (m), 1401 (w), 1375 (m), 1353 (m), 1342 (m), 1325 (m), 1302 (m), 1279 (m), 1264 (m), 1246 (m), 1233 (m), 1222 (w), 1197 (w), 1186 (w), 1171 (m), 1130 (w), 1102 (w), 1078 (m), 1049 (w), 1018 (w), 983 (w), 959 (w), 942 (m), 923 (m), 886 (m), 857 (w), 838 (m), 817 (m), 765 (w), 749 (w), 733 (w), 698 (w), 673 (w), 658 (w), 634 (w), 627 (w), 609 (w), 566 (w), 546 (w), 535 (w), 503 (w), 492 (w), 481 (w), 467 (w), 440 (w), 432 (w), 406 (m), 366 (w), 354 (w), 327 (w), 285 (w), 241 (w).

Форма XIV

3128 (w), 3061 (m), 3002 (m), 2995 (m), 2983 (w), 2966 (m), 2957 (m), 2938 (m), 2914 (m), 2867 (m), 2219 (s), 1675 (m), 1619 (s), 1596 (s), 1579 (s), 1554 (m), 1475 (w), 1446 (m), 1404 (w), 1374 (w), 1352 (m), 1329 (w), 1322 (w), 1303 (m), 1285 (m), 1273 (m), 1265 (m), 1247 (m), 1228 (w), 1216 (w), 1204 (w), 1187 (w), 1170 (m), 1137 (w), 1098 (m), 1058 (w), 1034 (w), 989 (w), 958 (w), 942 (m), 924 (m), 884 (m), 858 (w), 840 (m), 825 (w), 782 (w), 752 (w), 732 (w), 701 (w), 678 (w), 657 (w), 629 (w), 609 (w), 581 (w), 563 (w), 546 (w), 536 (w), 496 (w), 482 (w), 469 (w), 443 (w), 409 (m), 397 (w), 367 (w), 328 (w), 319 (w), 286 (w), 265 (w), 248 (w), 212 (w).

Таблица II

Данные порошковой рентгенограммы дифракции рентгеновских лучей (XRD) полиморфных форм. (Для оценки определялось 10 характерных пиков каждой полиморфной модификации.

Измерение XRD контролировалось по 2θ±0,1°).

Дальнейшие пики демонстрируют интенсивность <3* фона.