КОМБИНИРОВАННЫЙ ЛЕКАРСТВЕННЫЙ ПРЕПАРАТ В ФОРМЕ ШИПУЧИХ ТАБЛЕТОК И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ

Предлагаемое изобретение относится к медицине и фармацевтике и касается многокомпонентного комбинированного лекарственного препарата в форме шипучих таблеток, предназначенного для лечения гриппа, острого респираторного вирусного заболевания (далее ОРВИ), простудных заболеваний.

Разработка новых лекарственных препаратов для лечения гриппа, ОРВИ, простудных заболеваний является актуальной задачей современной медицины и фармацевтики, т.к. направлена на борьбу с наиболее распространенными сезонными патологиями. Особенно важна разработка таких препаратов в доступных и удобных для пользователя лекарственных формах, в частности - в форме шипучих таблеток.

В настоящее время для лечения гриппа, ОРВИ, простудных заболеваний используют жаропонижающие, противовоспалительные, противовирусные, антиаллергические, антигистаминные, общеукрепляющие препараты.

Лучшие результаты лечения получают при назначении больным комплексных препаратов, т.е. композиций, которые воздействуют на различные клинические проявления болезни одновременно.

Так, известна, например, фармацевтическая композиция «Колдрекс», включающая парацетамол, фенилэфрин, кофеин, терпингидрат, аскорбиновую кислоту (Видаль. Лекарственные препараты в России. Справочник, 1999, Б-307).

В состав «Колдрекса» входит кофеин, который является психостимулятором, способным нарушить сон, а нарушение сна свойственно самому гриппу. В результате этот симптом усиливается при приеме «Колдрекса», что является недостатком данной композиции.

Наиболее близким к предлагаемому изобретению является комбинированное антигриппозное средство, включающее в качестве активных компонентов парацетамол, ремантадин, аскорбиновую кислоту, рутин, лоратадин, кальция глюконат (патент ЕА №8765). Этот препарат выбран в качестве прототипа.

Указанный комбинированный препарат обладает одновременно противовирусным и интерфероногенным, жаропонижающим, противовоспалительным, обезболивающим, антигистаминным, ангиопротекторным действием, что, безусловно, является его большим достоинством.

В патенте ЕА №8765 приводятся данные о выполнении антигриппозного средства в двух лекарственных формах - капсула и порошок для приготовления раствора для питья. Для этих двух лекарственных форм приведены составы вспомогательных веществ, даются сведения о примерах изготовления и применения у пациентов. Информации о других лекарственных формах и, в частности, о шипучих таблетках, в патенте ЕА №8765 нет.

Вообще что касается противогриппозных и противопростудных средств, выполненных в форме шипучих таблеток, то имеющие публикации относятся в первую очередь не к многокомпонентным комбинированным препаратам, а к средствам с одним-двумя активными веществами. Так, например, в патенте RU №2065300 описаны шипучие таблетки, содержащие парацетамол, в патенте RU №2189228 - шипучие таблетки, содержащие НПВС и аскорбиновую кислоту, в патенте RU №2143891 - шипучие таблетки, содержащие витамины.

Поэтому актуальной задачей остается разработка многокомпонентных комбинированных лекарственных препаратов для лечения гриппа и простудных заболеваний в лекарственной форме шипучих таблеток, являющейся удобной для потребителя и обеспечивающей быстрое поступление комбинированного препарата в организм пациента.

В задачу предлагаемого изобретения положено расширение арсенала лекарственных средств для лечения гриппа, ОРВИ и простудных заболеваний и разработка комбинированного многокомпонентного препарата в лекарственной форме шипучих таблеток, одновременно обладающего противовирусным, интерфероногенным, жаропонижающим, противовоспалительным, обезболивающим, антигистаминным, ангиопротекторным действием.

Поставленная задача решается тем, что предложен комбинированный лекарственный препарат в форме шипучих таблеток для лечения гриппа, ОРВИ, простудных заболеваний, содержащий активные компоненты в виде парацетамола, аскорбиновой кислоты или ее соли, соли кальция, римантадина или его соли, рутозида или его соли и/или гидрата, лоратадина в фармацевтически эффективных дозах, а также газообразующую систему, состоящую из кислотного и щелочного компонентов, и, при необходимости, по меньшей мере одно вещество, выбранное из наполнителя, связующего вещества, скользящего вещества, смазывающего вещества, корригента запаха, корригента вкуса, красителя.

В частности, предложен комбинированный лекарственный препарат, содержащий активные компоненты в виде парацетамола, аскорбиновой кислоты или ее соли, соли кальция, римантадина или его соли, рутозида или его соли и/или гидрата, лоратадина в фармацевтически эффективных дозах, а также газообразующую систему, состоящую из кислотного и щелочного компонентов, и наполнитель, связующее вещество, скользящее вещество, смазывающее вещество, при следующем соотношении компонентов, мас. %:

Парацетамол 8,0-40,0

Аскорбиновая кислота или ее соли 2,0-20,0

Соль кальция 2,0-20,0

Римандин или его соль 0,8-4,0

Рутозид или его соль или гидрат 0,4-2,4

Лоратадин 0,06-0,4

Кислотный компонент 6,0-45,0

Щелочной компонент 5,0-40,0

Наполнитель 1,2-60,0

Смазывающее вещество 1,0-5,0

Скользящее вещество 1,0-5,0

Связующее вещество 0,01-4,0

Указанный препарат может дополнительно содержать корригенты запаха и вкуса, при следующем соотношении компонентов, мас. %:

Парацетамол 8,0-40,0

Аскорбиновая кислота или ее соли 2,0-20,0

Соль кальция 2,0-20,0

Римандин или его соль 0,8-4,0

Рутозид или его соль или гидрат 0,4-2,4

Лоратадин 0,06-0,4

Кислотный компонент 6,0-45,0

Щелочной компонент 5,0-40,0

Наполнитель 1,2-60,0

Смазывающее вещество 1,0-5,0

Скользящее вещество 1,0-5,0

Связующее вещество 0,01-4,0

Корригенты вкуса до 3,0

Корригент запаха до 5,0

Краситель до 0,5

В одном из аспектов предлагаемое изобретение представляет собой комбинированный лекарственный препарат в форме шипучих таблеток для лечения гриппа, ОРВИ, простудных заболеваний, содержащий активные компоненты в виде парацетамола, аскорбиновой кислоты или ее соли, кальция глюконата моногидрат, римантадина гидрохлорида, рутозида тригидрата, лоратадина и газообразующую систему, состоящую из лимонной кислоты и натрия гидрокарбоната, а также содержащий наполнитель в виде сорбитола, смазывающее вещество в виде макрогола (полиэтиленгликоля 6000), скользящее вещество в виде изолейцина, связующее вещества в виде повидона и, при необходимости, корригент запаха в виде ароматизатора пищевого, такого как клюквенный или малиновый, корригенты вкуса в виде ацесульфама калия и аспартама, краситель, предпочтительнее в виде красителя красного свекольного, при следующем соотношении компонентов, мас. %:

Парацетамол 8,0-40,0

Аскорбиновая кислота или ее соли 2,0-20,0

Кальция глюконата моногидрат 2,0-20,0

Римандина гидрохлорид 0,8-4,0

Рутозида тригидрат 0,4-2,4

Лоратадин 0,06-0,4

Лимонная кислота 6,0-45,0

Натрия гидрокарбонат 5,0-40,0

Сорбитол 1,2-60,0

Макрогол 1,0-5,0

Изолейцин 1,0-5,0

Повидон 0,01-4,0

Ацесульфам калия до 1,5

Аспартам до 1,5

Ароматизатор пищевой до 5,0

Краситель до 0,5

Еще одним аспектом предлагаемого изобретения является комбинированный лекарственный препарат, характеризующийся следующим соотношением компонентов на одну таблетку, мас. %:

Парацетамол 14,4

Аскорбиновая кислота или ее соли 12,0

Кальция глюконата моногидрат 4,0

Римандина гидрохлорид 2,0

Рутозида тригидрат 0,8

Лоратадин 0,12

Лимонная кислота 28,64

Натрия гидрокарбонат 23,36

Сорбитол 3,94

Макрогол 3,0

Изолейцин 3,0

Повидон 0,15

Ацесульфам калия 0,8

Аспартам 0,8

Ароматизатор пищевой 3,0

Краситель до 0,016

Еще одним аспектом предлагаемого изобретения является комбинированный лекарственный препарат, характеризующийся следующим соотношением компонентов на одну таблетку, мг:

Также еще одним аспектом предлагаемого изобретения является способ получения заявленного комбинированного лекарственного средства, включающий смешивание активных компонентов, сорбитола, гидрокарбоната натрия, лимонной кислоты, повидона, увлажнение полученной смеси водным раствором красителя красного свекольного, влажное гранулирование смеси, сушку, гранулирование высушенной массы, смешение полученного сухого гранулята со смесью рутозида тригидрата, аспартама, ацесульфама калия, ароматизатора, а затем опудривание смесью макрогола и изолейцина, с последующим таблетированием.

При этом способе получения увлажнитель подают мелкодисперсным распылением через форсунку в течение 3-5 мин при интенсивном перемешивании; влажное гранулирование проводят на грануляторе с диаметром отверстий на сетке 4 мм, а после сушки - с диаметром отверстий на сетке 2 мм; сушку проводят в сушилке псевдоожиженного слоя при температуре 45-55°С до остаточной влажности менее 0,6%; таблетируют полученную смесь на таблеточном прессе «Килиан», используя пресс-инструмент диаметром 22 мм, плоскоцилиндрический, с фаской и дисками из политетрафторэтилена в помещении с относительной влажностью воздуха не более 20% и при температуре не более 20°С; в качестве первичной упаковки используют тубы из влагонепроницаемого материала-полипропилена с герметичной крышкой с силикогелелевой вставкой в помещении с относительной влажностью воздуха не более 20% и при температуре не более 20°С.

Технический результат, достигаемый предлагаемой группой изобретений, заключается прежде всего в том, что удалось создать лекарственную форму шипучей таблетки для многокомпонентного комбинированного противогриппозного и противопростудного препарата, одновременно обладающего противовирусным, интерфероногенным, жаропонижающим, обезболивающим, антигистаминным и ангиопротекторным действием. Препарат многокомпонентен и содержит в качестве активных ингредиентов парацетамол, римантадина гидрохлорид, аскорбиновую кислоту, рутозида тригидрат, лоратадин, кальция глюконата моногидрат. Разработанный препарат характеризуется не только высокой фармацевтической активностью, но и требуемыми в фармацевтике показателями растворимости в воде, прочности, сыпучести, вкусу, запаху, срокам хранения и др. При этом в наиболее предпочтительном варианте состава необходимых показателей качества шипучей таблетки удалось достичь при достаточно небольшой массе таблетки (2500 мг) и содержании активных веществ на уровне 33,32%.

Создание такого препарата стало возможным благодаря многочисленным исследованиям, проведенным разработчиками препарата. Прежде всего, следует отметить эксперименты по изучению совместимости входящих в состав препарата активных веществ с компонентами газообразующей смеси и другими необходимыми вспомогательными веществами. В результате проведенных исследований с различными вариантами модельных смесей компонентов были установлены совместимые ингредиенты, индифферентные по отношению друг к другу, позволяющие в комбинации сохранить фармацевтическую активность каждого действующего компонента и при этом создать возможность получения шипучей таблетки с требуемыми показателями растворимости, сыпучести, вкуса, запаха и т.п.В ходе проведенных исследований были также установлены оптимальные показатели соотношения ингредиентов.

Как уже неоднократно говорилось, предлагаемый комбинированный препарат обладает противовирусным, интерфероногенным, жаропонижающим, обезболивающим, антигистаминным и ангиопротекторным действием. Это обеспечивается комбинацией активных веществ, входящих в препарат, и совместимостью этих веществ друг с другом и с используемыми вспомогательными веществами.

Остановимся более подробно на характеристике входящих в состав препарата ингредиентов.

Парацетамол (МНИ) обладает обезболивающим и жаропонижающим действием. Парацетамол представляет собой N-(4-Гидроксифенил)ацетамид.

Аскорбиновая кислота (МИН) участвует в регуляции окислительно-восстановительных процессов, способствует нормальной проницаемости капилляров, свертываемости крови, регенерации тканей, играет положительную роль в развитии иммунных реакций организма, восполняет дефицит витамина С.

Аскорбиновая кислота представляет собой гамма - лактон 2,3-дегидро-L-гулоновой кислоты.

Соль кальция как источник ионов кальция, предотвращает развитие повышенной проницаемости и ломкости сосудов, обуславливающих геморрагические процессы при гриппе и острой респираторной вирусной инфекции (ОРВИ), оказывает антиаллергическое действие (механизм неясен).

Могут использоваться любые фармацевтически приемлемые соли кальция, способные служить источником ионов кальция после введения препарата в организм пациента.

При разработке заявляемого препарата в экспериментах использовались такие соли, как кальция глюконат и кальция карбонат.

Лучшие результаты были получены с глюконатом кальция.

Римантадин (МНН) обладает противовирусной активностью в отношении вируса гриппа А. Блокируя М2-каналы вируса гриппа А, нарушает его способность проникать в клетки и высвобождать рибонуклеопротеид, ингибируя тем самым важнейшую стадию репликации вирусов. Индуцирует выработку интерферонов альфа и гамма. При гриппе, вызванном вирусом В, римантадин оказывает антитоксическое действие.

Римантадин представляет собой альфа-Метилтрицикло[3.3.1.1\3,7]декан-1-метанамин, обычно - в форме гидрохлорида.

Рутозид (МНН) является ангиопротектором. Уменьшает проницаемость капилляров, отечность и воспаление, укрепляет сосудистую стенку. Тормозит агрегацию и увеличивает степень деформации эритроцитов.

Рутозид представляет собой 3-[[6-0-(6-Дезокси-альфа-L-маннопиранозил)-бета-D-глюкопиранозил]окси]-2- (3,4-дигидроксифенил)-5,7-дигидрокси-4Н-1-бензопиран-4-он. При разработке заявляемого препарата в экспериментах чаще всего использовалась субстанция рутозида в форме тригидрата.

Лоратадин (МНН) - блокатор Н1-гистаминовых рецепторов, предупреждает развитие отека. Лоратадин представляет собой Этиловый эфир 4-(8-Хлор-5,6-дигидро-11Н-бензо-[5,6]циклогепта [1,2-b]пиридин-11-илиден)-1-пиперидинкарбоновой кислоты.

Газообразующая система (газообразующая смесь, шипучая смесь) в заявляемом препарате состоит, как и обычно в препаратах в форме шипучих таблеток, из кислотного и основного компонентов шипучести.

Газообразующие (эффересцентные или эффервесцентные) смеси (effervescent, англ. - пузырящийся, шипучий) представляют порошкообразную смесь обычно слабой органической кислоты (кислотный компонент) и гидрокарбоната, например натрия или калия, или карбоната натрия или калия (щелочной компонент). При контакте с водой эти компоненты вступают в реакцию, в результате чего выделяется углекислый газ, пузырьки которого быстро разрушают таблетку, действуя в качестве суперразрыхлителя. Именно это свойство газообразующих смесей используется в технологии таких твердых лекарственных форм, как шипучие и быстрорастворимые таблетки и гранулы.

В ходе разработки заявляемого препарата было установлено, что массовая доля газообразующей смеси в шипучих таблетках может составлять 25-95%.

Количество органических кислот, пригодных для производства шипучих таблеток, ограничено (лимонная, винная, фумаровая, яблочная и адипиновая). В принципе может использоваться любая из этих кислот.

В ходе разработки заявляемого препарата было установлено, что наилучший выбор (в смысле показателей качества таблетки) - лимонная кислота, представляющая собой карбоновую кислоту, содержащую три карбоксильные группы. Лимонная кислота проявляет свойства многоосновных карбоновых кислот, образует три ряда солей и эфиров (цитратов) по карбоксильным группам. В производстве шипучих таблеток обычно используется безводная лимонная кислота.

В качестве щелочного компонента могут применяться карбонаты, гидрокарбонаты, бикарбонаты натрия, калия, лития, а также их смеси. Проведенные эксперименты показали, что предпочтительным для заявляемого препарата является гидрокарбонат натрия.

При необходимости в состав вспомогательных веществ могут входить (кроме компонентов газообразующей смеси) такие вещества, как наполнитель, связующее вещество, скользящее вещество, антифрикционное вещество, склеивающее вещество, корригент запаха, корригент вкуса, краситель.

Общим требованием к используемым компонентам является хорошая или очень хорошая растворимость в воде.

В заявляемом препарате перечень вспомогательных веществ разрабатывался исходя из свойств активных субстанций, требований, предъявляемым к шипучим таблеткам (как к лекарственной форме), и особенностей технологического процесса производства препарата.

В первую очередь учитывалось, что входящие в состав препарата активные вещества представляют собой тонкоизмельченные порошки, которые отличаются плохой текучестью (сыпучестью), низкой прессуемостью.

Также учитывались следующие обстоятельства:

- парацетамол, римантадина гидрохлорид, лоратадин - порошки горького вкуса;

- рутозида тригидрат - порошок желтого цвета, обладает красящей способностью.

В качестве наполнителя можно использовать глюкозу, сахарозу, лактозу, хлорид натрия, декстрин, сорбит, маннит, мальтит, ксилит. В качестве смазывающего вещества можно использывать стеариновую кислоту, стеарат кальция, стеарат магния, натрия стеарилфумарат, вазелиновое масло, полисорбат-80, полиэтиленгликоль (макрогол), тальк.

В качестве скользящего вещества можно использовать крахмал, тальк, каолин, бентонит, кремния диоксид коллоидный, изолейцин, L-лейцин. В качестве связующего вещества можно использовать очищенную воду, спирт, сахар, желатин, крахмал, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, метилцеллюлозу, гипролозу, гипромеллозу, карбоксиметилцеллюлозу, альгиновую кислоту, натрия альгинат.

В ходе разработки заявляемого препарата и испытания различных вариантов смесей вспомогательных веществ было установлено, что наилучшие результаты (с точки зрения таких показателей, как растворимость, сыпучесть, прессуемость, вкус, запах и т.п.) обеспечивают дополнительные вспомогательные компоненты в виде смеси веществ из сорбитола, макрогола, изолейцина, повидона, ацесульфама калия, аспартама, пищевого ароматизатора (в частности, клюквенного или малинового), красного свекольного красителя.

Сорбитол (сорбит) - шестиатомный спирт, обладающий сладким вкусом. Используется в качестве наполнителя, для придания таблетке заданной массы. Сорбитол обладает хорошей сыпучестью и прессуемостью.

В ходе разработки заявляемого препарата было показано, что отличные показатели растворимости в воде обеспечивают быструю распадаемость таблеток, содержащих сорбитол.

Считается, что сорбитол подходит для производства таблеток без содержания сахара. Это обстоятельство также учитывалось при выборе в качестве наполнителя сорбитола (планировалось разрабатывать препарат без сахара, т.к. исключение из состава таблеток калорийных Сахаров приветствуется потребителями).

Повидон (поливинилпироллидон среднемолекулярный) - растворимый в воде полимер. Используется в предлагаемом препарате в качестве связующего вещества. Добавление небольшого количества повидона на стадии влажной грануляции позволяет получить прочные гранулы с хорошими технологическими свойствами (текучесть, прессуемость). Рекомендуемый уровень повидона в качестве связующего вещества для предлагаемого препарата 0,01-4% (от веса таблетки).

Макрогол (Полиэтиленгликоль 6000, ПЭГ 6000) - полимер этиленгликоля (этиленоксида). В заявляемом препарате используется как сухое связующее вещество для обеспечения прочности таблеток. Вводится в массу на завершающей стадии опудривания, обеспечивая при таблетировании сцепление частиц как гидрофильных, так и гидрофобных веществ. Кроме того, ПЭГ 6000 является скользящим веществом, адсорбируясь на поверхности частиц (гранул) устраняет или уменьшает их шероховатость, тем самым повышает их текучесть (сыпучесть).

При использовании ПЭГ 6000 было установлено, что масса прилипает к пуансонам. Этого недостатка удалось избежать при приготовлении массы для таблетирования, когда ПЭГ 6000 использовался в смеси с изолейцином. Рекомендуемый уровень ПЭГ 6000 в качестве опудривающего вещества для заявляемого препарата составляет 1-5% (от веса таблетки).

Изолейцин (2-амино-3-метилпентановая кислота) - это природная α-аминокислота, входящая в состав всех природных белков. В заявляемых шипучих таблетках используется как водорастворимое антифрикционное вещество (смазывающее, противоприлипающее). Противоприлипающие вещества предотвращают налипание массы на стенки пуансонов и матриц. В ходе разработки заявляемого препарата было установлено, что использование изолейцина позволяет избежать проблемы, связанной с применением традиционных лубрикантов (стеараты, тальк и др.), - наличия нерастворимых частичек на поверхности раствора после растворения шипучей таблетки в воде, что связано практически с нулевой растворимостью данных лубрикантов в воде. Смазывающие вещества способствуют облегченному выталкиванию таблеток из матрицы, предотвращая образование царапин на их гранях. Рекомендуемый уровень изолейцина в качестве антифрикционного вещества в заявляемом препарате 1-5% (от веса таблетки).

В технологии производства лекарственных препаратов немаловажное значение имеют корригенты (вещества, изменяющие вкус и запаха). В ряде случаев запах и вкус лекарств бывает настолько неприятным, что вызывают непереносимость больными данного лекарственного средства, препятствуя его приему.

Субстанции, входящие в состав заявляемого, препарата имеют горький вкус (парацетамол, римантадина гидрохлорид, лоратадин), поэтому применение ароматизаторов и вкусовых добавок было целесообразно. Данные вещества предназначены для подавления или маскировки неприятных органолептических свойств отдельных компонентов лекарственного средства.

В заявляемом препарате могут использоваться различные корригенты запаха и вкуса. Предварительные эксперименты показали, что ориентируясь на наиболее оптимальные результаты, в первую очередь рекомендуются такие корригенты запаха и вкуса, как ацесульфам калия, аспартам, ароматизатор пищевой клюквенный или малиновый.

Ацесульфам (калиевая соль 2,2-диоксида 3,4-дигидро-6-метил- 1,2,3-оксатиазин-4-она) - подсластитель, заменитель сахара, примерно в 180-200 раз слаще сахарозы (сахара), хорошо растворим в воде. Ацесульфам имеет горьковато-металлический привкус, поэтому используется в комбинации с аспартамом.

Аспартам (L-Аспартил-L-фенилаланин метил) - подсластитель, заменитель сахара, примерно в 160-200 раз слаще сахара, не имеет запаха, хорошо растворим в воде.

При разработке препарата было установлено, что наиболее оптимальным подсластителем по органолептическим свойствам является смесь подсластителей ацесульфама калия и аспартама (в соотношении 1:1).

Для придания определенного запаха и вкуса раствору при растворении таблеток используются ароматизаторы (предпочтительнее малиновый или клюквенный).

Для улучшения внешнего вида таблеток и придания определенного цвета раствору (после растворения таблетки) используются красители, предпочтительнее - «Краситель красный свекольный» - натуральный пищевой краситель.

Состав вспомогательных веществ разрабатывался таким образом, чтобы максимально обеспечить высвобождение активных субстанций для проявления должного фармакологического эффекта лекарственного препарата.

Все вспомогательные вещества соответствуют требованиям действующих Фармакопей и разрешены к медицинскому применению.

Все вспомогательные вещества, входящие в состав заявляемого препарата, как показали специальные эксперименты, являются индифферентными по отношению к активным ингредиентам.

Как уже говорилось, в ходе разработки заявляемого препарата испытывались различные варианты смесей вспомогательных веществ. В качестве примера приведем сравнительные результаты по испытаниям следующих трех вариантов таких смесей.

В ходе разработки заявляемого препарата были также проведены исследования по подбору оптимального способа получения этого препарата.

В частности, были опробованы следующие три метода получения таблеточной массы:

1. Метод прямого прессования (все компоненты смешиваются в сухом виде, опудриваются лубрикантом и таблетируются).

2. Метод двойной раздельной грануляции основных и кислотных компонентов.

3. Метод совместной грануляции основных или кислотных компонентов.

Ниже приводятся результаты сравнительного изучения этих трех методов.

Метод 1. Прямое прессование.

Прямое прессование считается технологией первого выбора, так как не требует применения влажной грануляции.

Проведенные исследования показали, что при производстве заявляемых шипучих таблеток технология прямого прессования неприменима, так как:

- существует большая разница между насыпными плотностями используемых компонентов, что не позволяет добиться равномерного распределения компонентов в смеси;

- масса для таблетирования, полученная прямым смешиванием обладает низкой сыпучестью и недостаточной прессуемостью, что отрицательно сказывается на однородности дозирования и прочности таблеток.

Метод 2. Раздельная грануляция.

Порошкообразная смесь делится на две части. При этом кислотный и щелочной компоненты вводятся в разные части. В качестве гранулирующей жидкости используется раствор красителя красного свекольного. Высушенные грануляты объединяют, опудривают и таблетируют.

Получение основного гранулята: субстанции - парацетамол, кальция глюконат, римантадин, лоратадин смешивали с частью сорбитола, бикарбонатом натрия (щелочной компонент), ПВП и увлажняли раствором красителя красного свекольного, влажную смесь гранулировали на грануляторе с диаметром отверстий на сетке 4 мм. Сушили при температуре 45±5°С в полочной сушилке до остаточной влажности менее 0,6%. Сухой гранулят гранулировали на грануляторе с диаметром отверстий на сетке 2 мм.

Получение кислотного гранулята: субстанцию аскорбиновой кислоты смешивали с лимонной кислотой, оставшейся частью сорбитола и увлажняли раствором красителя красного свекольного, смесь гранулировали на грануляторе с диаметром отверстий на сетке 4 мм. Сушили при температуре 50±5°С в полочной сушилке до остаточной влажности менее 0,6%. Сухой гранулят гранулировали на грануляторе с диаметром отверстий на сетке 2 мм.

В смесителе смешивали сухие основной и кислотный грануляты, затем добавляли смесь рутина, аспартама, ацесульфама, ароматизатора. После равномерного распределения компонентов опудривали смесью ПЭГ 6000 и изолейцина. Полученную массу таблетировали.

Результаты: схема двухпоточная, длительный процесс, нестабильность окраски основного гранулята во время сушки (от розового до светло-желтого), сильная мозаичность поверхности таблеток.

Метод 3. Совместная грануляция.

Метод 3.1. Порошкообразную смесь - кислотные и основные компоненты совместно гранулируют с использованием в качестве гранулирующей жидкости спирта этилового 95%. Высушенный гранулят опудривают и таблетируют.

Описание процесса по методу 3.1.

Так как краситель красный свекольный нерастворим в спирте этиловом, то компоненты белого цвета, входящие в состав препарата в большом количестве - парацетамол, аскорбиновую кислоту, лимонную кислоту, гидрокарбонат натрия, кальция глюконата моногидрат, сорбитол - предварительно по отдельности закрашивают раствором красного свекольного красителя. Для этого вещества по отдельности увлажняли раствором красителя красного свекольного, гранулировали на грануляторе с диаметром отверстий на сетке 4 мм. Сушили при температуре 45-55°С в полочной сушилке до остаточной влажности менее 1,5%. Сухой гранулят гранулировали с диаметром на отверстий сетке 2 мм.

Затем окрашенные парацетамол, кальция глюконата моногидрат, римантадина гидрохлорид, лоратадин, аскорбиновую кислоту смешивали с сорбитолом, бикарбонатом натрия, лимонной кислотой, ПВП и увлажняли спиртом этиловым 95%, смесь гранулировали на грануляторе с диаметром отверстий на сетке 4 мм. Сушили при температуре 45-55°С в полочной сушилке до остаточной влажности менее 0,6%. Высушенную смесь гранулировали на грануляторе с диаметром отверстий на сетке 2 мм.

Сухой гранулят в смесителе смешали со смесью рутозида тригидрата, аспартама, ацесульфама, ароматизатора до равномерного распределения. Затем опудривали смесью ПЭГ 6000 и изолейцина. Полученную массу таблетировали.

Результаты: из-за предварительного закрашивания сырья для уменьшения мозаичности таблетки процесс очень длительный, оборудование - смеситель и сушилка - должны быть во взрывозащищенном исполнении.

Метод 3.2. Порошкообразную смесь гранулируют с использованием в качестве гранулирующей жидкости водный раствор красителя красного свекольного. Высушенный гранулят опудривают и таблетируют.

Описание процесса по методу 3.2.

Субстанции - парацетамол, кальция глюконата моногидрат, римантадина гидрохлорид, лоратадин, аскорбиновую кислоту смешивали с сорбитолом, гидрокарбонатом натрия, лимонной кислотой, ПВП и увлажняли водным раствором красителя красного свекольного мелкодисперсным распылением через форсунку в течение 3-5 мин при интенсивном перемешивании, смесь гранулировали на грануляторе с диаметром отверстий на сетке 4 мм. Сушили при температуре 45-55°С в сушилке псевдоожиженного слоя до остаточной влажности менее 0,6%. Высушенную массу гранулировали на грануляторе с диаметром отверстий на сетке 2 мм.

Сухой гранулят в смесителе смешивали со смесью рутозида тригидрпта, аспартама, ацесульфама, ароматизатора до равномерного распределения. Затем опудривали смесью ПЭГ 6000 и изолейцина. Полученную массу таблетировали.

Результаты: однопоточный метод, меньшая длительность процесса по сравнению с методами 2 и 3.1, отсутствие необходимости использовать оборудование во взрывозащищенном исполнении, равномерная окраска таблетки.

Таким образом, проведенные сравнительные исследования показали, что метод 3.2 получения таблеточной массы (совместная грануляция раствором красителя красного свекольного) является оптимальным.

Предлагаемый комбинированный препарат получают следующим образом.

Активные ингредиенты - парацетамол, кальция глюконата моногидрат, римантадина гидрохлорид, лоратадин, аскорбиновую кислоту - смешивают с сорбитолом, гидрокарбонатом натрия, лимонной кислотой, повидоном и затем увлажняют водным раствором красителя (в частности, красителя красного свекольного) мелкодисперсным распылением через форсунку в течение 3-5 мин при интенсивном перемешивании, смесь гранулируют на грануляторе с диаметром отверстий на сетке 4 мм. Затем сушат при температуре 45-55°С в сушилке псевдоожиженного слоя до остаточной влажности менее 0,6%. Высушенную массу гранулируют на грануляторе с диаметром отверстий на сетке 2 мм.

Сухой гранулят в смесителе смешивают со смесью рутозида тригидрата, аспартама, ацесульфама, ароматизатора до равномерного распределения. Затем опудривают смесью макрогола (ПЭГ 6000) и изолейцина.

Полученную массу таблетируют.

Таблетки шипучие получают на таблетном прессе, например на таблетном прессе «Килиан», используя пресс-инструмент диаметром 22 мм, плоскоцилиндрический, с фаской.

Основной проблемой при прессовании шипучих таблеток является залипание и затирание пуансонов и матриц массой для таблетирования. Для исключения данной проблемы рекомендуется использовать пуансоны с дисками из политетрафторэтилена, которые уменьшают адгезию порошка к поверхности пуансонов.

Для того чтобы минимизировать влияние влажности окружающей среды, повысить стабильность входящих ингредиентов, таблетирование шипучих таблеток производят в производственных помещениях с относительной влажностью воздуха не более 20% и при температуре не более 20°С.

Полученные таблетки обеспыливают на горизонтальном обеспыливателе и незамедлительно передают на фасовку.

Примеры конкретного исполнения.

Пример №1

В задачу входило получение экспериментальной промышленной серии таблеток массой по 2,5 г со следующим соотношением ингредиентов на 1 таблетку:

Следует отметить, что при промышленном производстве таблеток Государственной Фармакопеей и другими нормативными документами допускаются отклонения по содержанию, массе и однородности дозирования для каждого ингредиента в определенных пределах, эти колебания не должны превышать плюс/минус 15% от среднего значения для данного ингредиента. В приведенной выше таблице №2 указаны средние значения; пределы допустимых колебаний приведены ниже в таблицах №№5-6.

Для получения промышленной серии таблеток провели следующие работы, описанные ниже.

Для приготовления увлажнителя 6,33 кг красителя красного свекольного растворили в 3,17 кг очищенной воды в течение 10 минут.

Для смешения и проведения влажной грануляции отвесили следующие ингредиенты:

Перемешивали в течение 5 минут, затем добавили 2,345 кг увлажнителя и перемешивали до полного растворения компонентов. При проведении грануляции использовали гранулятор с диаметром отверстий на сетке 3 мм.

Затем провели сушку в течение 5 минут при температуре 50 градусов до остаточной влажности сухого гранулята 0,4%. Масса сухого гранулята составила 59,8 кг.

Проведение опудривания осуществляли с использованием следующих количественных показателей ингредиентов и параметров процесса:

Полученную массу для таблетирования таблетировали на таблетном прессе «Килиан», используя пресс-инструмент диаметром 22 мм, плоскоцилиндрический, с фаской. В результате получены таблетки с показателями, представленными ниже в таблицах 5 и 6.

Были проведены исследования стабильности полученных таблеток при хранении в течение 12 месяцев при температуре 25±2°С и относительной влажности воздуха 60±5% Стабильность оценивалась по показателям содержания активных веществ, однородности массы и однородности дозирования, времени растворения, наличию примесей, микробиологической чистоте. В результате было установлено, что через 12 месяцев хранения перечисленные показатели практически не отличаются от исходных и все находятся в пределах, установленных соответствующими регламентами.

Пример №2.

Использовался тот же способ получения, что и в примере №1. Отличие заключалось в количественных показателях содержания ингредиентов:

Пример №3

Использовался тот же способ получения, что и в примере №1. Отличие заключалось в количественных показателях содержания ингредиентов:

Подводя итог изложенным в данной заявке сведениям, следует отметить, что в результате разработки заявленного изобретения удалось создать лекарственную форму шипучей таблетки для многокомпонентного комбинированного противогриппозного и противопростудного препарата, одновременно обладающего противовирусным, интерфероногенным, жаропонижающим, обезболивающим, антигистаминным и ангиопротекторным действием. Арсенал противопростудных препаратов пополнен за счет не только высокоэффективного, но и очень удобного для употребления пациентами лекарственного средства.