×
29.04.2019
219.017.42a5

СПОСОБ ВЫДЕЛЕНИЯ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ИЗОМЕРОВ ДИГИДРОКВЕРЦЕТИНА

Вид РИД

Изобретение

Юридическая информация Свернуть Развернуть
Краткое описание РИД Свернуть Развернуть
Аннотация: Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности. Измельченную древесину лиственницы экстрагируют спиртом этиловым 90-95% при температуре 55-66°С в течение 1-2 часов, фильтруют экстракт, добавляют пропиленгликоль, упаривают смесь, полученный остаток обрабатывают 5% раствором натрия хлорида на умягченной воде при температуре 20-30°С, образовавшуюся смолу отделяют. Полученный флавоноидный комплекс элюируют с колонны спиртом этиловым 90-95%, упаривают элюат, осаждают охлажденной до 0 - +2°С водой, выпавший осадок кристаллизуют, отфильтровывают и высушивают. Полученный продукт, представляющий собой биофлавоноидный комплекс, измельчают с последующим растворением в смеси: метиловый спирт - вода (10:90) и хроматографируют в обращенно-фазовом режиме, используя в качестве подвижной фазы раствор β-циклодестрина в смеси метиловый спирт - вода (10:90) при охлаждении колонки до 0°С. Собранные фракции индивидуальных энантиомеров упаривают и сушат. Изобретение позволяет повысить степень очистки комплекса и выделить индивидуальные энантиомеры дигидрокверцетина.
Реферат Свернуть Развернуть

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и касается получения индивидуальных биологически активных изомеров (энантиомеров) дигидрокверцетина из древесины лиственницы.

Древесина лиственниц разных видов, например лиственницы сибирской (Larix sibirica Ledeb.) или лиственницы Гмелина (Larix gmelinii Rupr.), служит богатым источником биологически активных веществ, в том числе флавоноидных соединений. В их составе присутствуют представители практически всех классов флавоноидов: флаваноны, флавононолы, бифлавоноиды, конденсированные танины, арабиногалактан. Флавоноиды - одна из самых многочисленных и широко распространенных групп природных соединений, привлекающих внимание, особенно в последние годы, из-за их необычайно широкого спектра биологической активности. Исследование флавоноидных соединений древесины лиственницы было начато в 1970-х г.г., в настоящее же время этот вид сырья является основным при производстве дигидрокверцетина.

Дигидрокверцетин (ДКВ) - (3,3',4',5,7-пентагидроксифлаванон или 3,4',5,7-пентагид-роксифлаванонол) - известное антиоксидантное, капилляропротекторное, противовоспалительное и антигистаминное средство.

Молекула дигидрокверцетина может существовать в виде двух оптических изомеров (энантиомеров). В общем случае энантиомеры различных соединений проявляют неодинаковую фармакологическую и токсикологическую активность, так что в фармакологической промышленности в настоящее время существует тенденция выделять и использовать энантиомеры с меньшей токсичностью и с большей целевой эффективностью.

Известны многочисленные патенты, описывающие способ получения смесей (комплексов) флавоноидов из лиственницы и очищенного дигидрокверцетина.

Так, патент RU 2206568, 2003.06.20 описывает способ, который включает подготовку древесины путем размельчения, фракционирования и предварительного замачивания с последующей экстракцией природных веществ из древесины в условиях псевдоожиженного состояния компонентов экстракционной массы. В качестве растворителя используют смесь этилового спирта и деионизированной воды. Процесс проводят при температуре 30-40°С. После удаления растворителя из полученных водно-спиртовых экстрактов выделяют смеси флавоноидов, из которых экстрагированием водно-ацетоновыми смесями могут быть выделены индивидуальные компоненты, которые далее перекристаллизовывают из воды.

Известен способ (RU 2236863, 2004.09.27), который включает обработку при нагревании опилок древесины лиственницы экстрагентом, представляющим собой 60-70% водный раствор этилового спирта, упаривание экстракта, отделение смолистых веществ, нагревание экстракта, кристаллизацию, очистку из водного раствора изопропанола или этанола в присутствии активированного угля при нагревании смеси до кипения с последующим выделением целевого продукта охлаждением и отделением выпавшего осадка. Полученный препарат «Флавитекс» представляет собой смесь двух главных компонентов: дигидрокверцетина (94-98 мас.%) и дигидрокемпферола (2-6 мас.%).

В патенте RU 2183966, 2002.06.27 описан способ получения биофлавоноидного комплекса для производства биологически активных добавок, медицинских и химико-фармацевтических изделий, заключающийся в обработке древесины лиственницы рабочим агентом (экстракция) для выделения целевого продукта. Перед обработкой древесину лиственницы измельчают до размеров частиц 1-5 мм, в качестве рабочего агента используют этиловый спирт (96,6%), а обработку осуществляют 5-кратным количеством этилового спирта той же концентрации. Экстракцию проводят при температуре 50-60°С в течение 30-60 мин с постоянным перемешиванием, полученный экстракт фильтруют, в фильтрат добавляют пропиленгликоль, из полученной смеси полностью отгоняют этиловый спирт, затем к полученному остатку приливают 5% раствор хлорида натрия, полученную смесь перемешивают и фильтруют, фильтрат пропускают через полиамидный сорбент для осаждения биофлавоноидного комплекса, затем осуществляют промывку сорбента дистиллированной водой и разбавленным водным раствором этилового спирта для удаления мешающих веществ. После промывки сорбент сушат и элюируют биофлавоноидный комплекс с сорбента этиловым спиртом, полученный элюат упаривают досуха для получения биофлавоноидного комплекса в сухом виде.

Известен способ выделения проантоцианидинов из растительного сырья путем его нагревания в деоксигенированной воде, отделением жидкости, концентрированием ее ультрафильтрацией или обратным осмосом с последующей сушкой продукта. Полученный продукт содержит несколько соединений флавоноидной природы, в том числе транс-изомер дигидрокверцетина (US 5,968,517, October 19, 1999). Данный источник может быть указан в качестве ближайшего аналога. Однако этот известный способ, как и все предыдущие, не предусматривает выделения индивидуальных энантиомеров.

Задачей данного изобретения является получение индивидуальных оптически активных изомеров (энантиомеров) дигидрокверцетина, проявляющих биологически активные свойства и которые могут быть пригодны для применения в терапии или для скрининга лекарственных препаратов.

Выделение индивидуальных (2R,3R)- и (2S,3S)-энантиомеров 3,3',4',5,7 пентагидроксифлаванона (дигидрокверцетина) из флавоноидного комплекса достигается с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии в обращенно-фазовом варианте в условиях изократического элюирования в присутствии хирального модификатора-элюента (β-циклодекстрин), причем для уменьшения концентрации хирального модификатора подвижной фазы процесс ведут при охлаждении хроматографической колонки до 0°С.

Известно, что разделение энантиомеров в присутствии хирального модификатора осуществляется за счет обратимого образования комплексов включения. Константы комплексообразования зависят от температуры процесса. Нами было установлено, что если вести процесс при пониженной температуре, то эффективность разделения энантиомеров существенно повышается, что и является сутью предлагаемого способа. Используемый прием позволил впервые разделить энантиомеры 3,3',4',5,7 пентагидроксифлаванона (дигидрокверцетина), выделенного из природного растительного сырья. Достижение аналогичного разделения энантиомеров без охлаждения (при комнатной температуре) возможно только при концентрации β-циклодекстрина не менее 15 ммоль/л и значительно большем содержании метанола в подвижной фазе (25 об.%, вместо 10 об.%).

Технологический процесс, осуществляемый в установке периодического действия, включает в себя следующие стадии:

- подготовка основного сырья - измельчение древесины лиственницы;

- экстракция измельченного сырья спиртом этиловым (90-95%);

- фильтрация полученного экстракта;

- упаривание экстракта до постоянного объема;

- высаливание (отделение смолы);

- фильтрация солевого раствора;

- очистка БФК (биофлавоноидного комплекса) на препаративной хроматографической колонне;

- упаривание спиртового элюата с колонки;

- переосаждение БФК в умягченной воде;

- фильтрация кристаллизата;

- сушка;

- растворение;

- нанесение на колонку;

- элюирование и сбор фракций, содержащих изомеры;

- упаривание и сушка;

- упаковка конечных продуктов.

Исходную древесину лиственницы измельчают на специальной установке до среднего размера частиц 1-5 мм. Измельченное сырье экстрагируют спиртом этиловым 90-95% при температуре 55-66°С в течение 1-2 часов. Экстракт фильтруют. В спиртовой экстракт приливают пропиленгликоль в количестве 1-2 об.% от количества экстрагента. Смесь упаривают, а остаток (пропиленгликолевый раствор БФК) высаливают с использованием 5% раствора натрия хлорида в умягченной воде (при температуре 20-30°С). Смолу отделяют. Солевой раствор наносят на колонну с полиамидным сорбентом. Колонну промывают умягченной водой. Флавоноидный комплекс элюируют с колонны спиртом этиловым 90-95%. Спиртовый элюат упаривают, растворенные вещества осаждают охлажденной (0 - +2°С) умягченной водой, осадок оставляют на холоду для полной кристаллизации. Кристаллизаты отфильтровывают и высушивают. После сушки продукт охлаждают до комнатной температуры и измельчают.

Полученный продукт, представляющий собой биофлавоноидный комплекс, растворяют в смеси: метиловый спирт - вода (10:90) и хроматографируют в обращенно-фазовом режиме, используя в качестве подвижной фазы раствор β-циклодекстрина (10 ммоль/л) в смеси метиловый спирт - вода (10:90) при охлаждении колонки до 0°С. Собирают раздельно фракции элюата, содержащие (2R,3R)-дигидрокверцетин и (2S,3S)-дигидрокверцетин. Фракции упаривают досуха и сушат конечные продукты.

Изобретение может быть проиллюстрировано следующим примером конкретного выполнения.

Пример 1

Исходную древесину лиственницы измельчают на специальной установке. Отмеренное количество древесины лиственницы (70 кг) направляют в экстрактор, заполненный 350 л спирта этилового 90-95% при постоянно включенной мешалке. Процесс экстракции протекает при температуре 60°С и равномерном перемешивании экстрагируемой массы. Время экстракции после достижения рабочей температуры в экстракторе 1-2 часа. Проэкстрагированную массу выгружают через нижний сливной кран экстрактора при постоянно включенной мешалке и подают для фильтрации на вакуумный фильтр. Отфильтрованный раствор перекачивают за счет разрежения в вакуумную выпарную установку. Перед упариванием в спиртовой экстракт приливают 3,5 л пропиленгликоля. Упаривание спирта проводят пофракционно. Упаренный остаток (пропиленгликолевый раствор БФК) собирают в пластиковую емкость и подают в емкость для высаливания, в которую предварительно помещено 70 л 5% раствора натрия хлорида на умягченной воде (температура 20-30°С). После завершения процесса солевой раствор подают для отделения смолы на нутч-фильтр. Полученный фильтрат перекачивают за счет разрежения в накопительную емкость, откуда его подают на сорбционную колонну. После сорбции колонна промывается 40 л умягченной воды. Флавоноидный комплекс элюируют с колонны спиртом этиловым 90-95% (50 л) пофракционно. Первую фракцию - мертвый объем колонны (около 10 л), отбрасывают в сливную емкость. Вторую фракцию - целевой продукт, интенсивно окрашенная зона (около 10 л) собирают в приемную емкость и затем перекачивают в выпарную установку. Третью фракцию - промывка колонны, собирают в приемную емкость для целевого продукта после перекачки второй фракции в выпарную установку и упаривают отдельно. Упаренный остаток второй фракции сливают в пластиковую емкость, заполненную 5 л охлажденной (0 - +2°С) умягченной воды, а затем переносят в холодильную установку, в которой его выдерживают до полной кристаллизации БФК. Упаренный остаток третьей фракции сливают в пластиковую емкость, заполненную 2 л охлажденной (0 - +2°С) умягченной воды, и затем переносят в холодильную установку, в которой его также выдерживают до полной кристаллизации. Кристаллизаты отфильтровывают и высушивают в вакуумном сушильном шкафу при температуре +40°С в течение 3-4 часов или при 65-70°С без вакуумирования. Окончательную сушку продукта проводят в вакуумном сушильном шкафу при температуре +80°С в течение 60 мин или при 105°С без вакуумирования. После сушки продукт охлаждают до комнатной температуры и измельчают.

Приготовление раствора подвижной фазы для ВЭЖХ анализа. Навеску β-циклодекстрина растворяют в воде при нагревании для получения раствора с концентрацией 10 ммоль/л. После охлаждения до комнатной температуры полученный раствор смешивают с метиловым спиртом в соотношении 10:90 по объему, фильтруют и используют как подвижную фазу.

Условия анализа. Хроматограф высокого давления Beckman с УФ-детектором и колонкой Luna C18 4.6×150 мм (размер частиц сорбента 5 мкм) с предколонкой длиной 20 мм, заполненной тем же сорбентом. Использован режим изократического элюирования элюентом, приготовленным, как указано выше. Для детектирования выбрана длина волны 290 нм. Расход элюента 1.0 мл/мин. Хроматографическую колонку охлаждают до 0°С, помещая лед в термостат колонок. Время цикла разделения в указанных условиях около 30 мин.

Собирают раздельно фракции элюента, содержащие (2R,3R)-дигидрокверцетин и (2S,3S)-дигидрокверцетин. Фракции упаривают и сушат полученные продукты. Величины удельного оптического вращения выделенных энантиомеров [α]D20 находятся в соответствии с литературными данными: +20° (2R,3R) и -21° (2S,3S) (G. - J.Nonaka, et. al. Chem. Pharm. Bull. 1987. V.35. №3. Р.1105-1108); (Hyang - GO et. al. Brain Researsch. 965. (2003). P.130-136); (Wakako Ohmura et. al. Holzforchung. 56. (2002). 493-497).

Таким образом могут быть получены оптически чистые энантиомеры дигидрокверцетина в количествах до нескольких десятых грамма.

Способвыделения(2R,3R)-и(2S,3S)-энантиомеров3,3',4',5,7пентагидроксифлаванона(дигидрокверцетина),характеризующийсятем,чтоизмельченнуюдревесинулиственницыэкстрагируютспиртомэтиловым90-95%-нымпритемпературе55-66°Свтечение1-2ч,фильтруютэкстракт,добавляютпропиленгликоль,упариваютсмесь,полученныйостатокобрабатывают5%-нымрастворомнатрияхлориданаумягченнойводепритемпературе20-30°С,образовавшуюсясмолуотделяют,полученныйфлавоноидныйкомплексэлюируютсколонныспиртомэтиловым90-95%-ным,упариваютэлюат,осаждаютохлажденнойдо0-2°Сводой,выпавшийосадоккристаллизуют,отфильтровываютивысушивают,полученныйпродукт,представляющийсобойбиофлавоноидныйкомплекс,измельчаютспоследующимрастворениемвсмеси:метиловыйспирт-вода(10:90)ихроматографируютвобращенно-фазовомрежиме,используявкачествеподвижнойфазырастворβ-циклодестринавсмесиметиловыйспирт-вода(10:90)приохлажденииколонкидо0°С,собранныефракциииндивидуальныхэнантиомеровупариваютисушат.
Источник поступления информации: Роспатент

Показаны записи 1-10 из 13.
20.11.2013
№216.012.8165

Раствор стабилизированного дигидрокверцетина

Изобретение относится к раствору стабилизированного дигидрокверцетина, который включает дигидрокверцетин в количестве 0,1-30,0 мас.%, 2-гидроксипропил-бета-циклодекстрин в количестве 0,01-25,0 мас.%, пропиленгликоль и/или глицерин, и/или ПЭГ 400 в количестве 1,0-70,0 мас.%, пищевые органические...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002498801
Дата охранного документа: 20.11.2013
01.03.2019
№219.016.cb4e

Способ оценки антиоксидантной активности

Изобретение относится к экспериментальной и клинической медицине, в частности к медицинской биофизике, клинической фармакологии, биохимии, онкологии и иммунологии. Для оценки антиоксидантной активности вводят исследуемый антиоксидант в биологический объект, индуцируют свободнорадикальное...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002392623
Дата охранного документа: 20.06.2010
01.03.2019
№219.016.cc12

Средство, обладающее гипогликемической активностью

Изобретение относится к медицине, а именно к фармакологии, к гипогликемическим средствам, влияющим на содержание глюкозы в крови при лечении заболеваний, связанных с нарушениями обменных процессов, таких как сахарный диабет. Средство, обладающее гипогликемической активностью, характеризующееся...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002385717
Дата охранного документа: 10.04.2010
11.03.2019
№219.016.d95c

Способ получения комплекса, обладающего общеукрепляющим действием

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к способу получения комплекса биологически активных веществ из растительного сырья, содержащего биологически активные вещества (БАВ), из низкомасличного растительного сырья, преимущественно из зародышей пшеницы. Способ...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002353381
Дата охранного документа: 27.04.2009
10.04.2019
№219.017.061b

Композиция для ухода за полостью рта и профилактики заболеваний зубов и мягких тканей полости рта и средство для ухода за полостью рта

Настоящая группа изобретений относится к созданию лечебно-профилактических и гигиенических средств обработки зубов, десен и языка. Предлагается композиция для ухода за полостью рта, представляющая собой суспензию, содержащую порошок политетрафторэтилена с размерами частиц в диапазоне от 0,1 до...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002413500
Дата охранного документа: 10.03.2011
10.04.2019
№219.017.0818

Средство для лечебно-профилактической и гигиенической обработки зубов, десен и языка

Изобретение относится к области создания средств ухода за полостью рта. Средство для лечебно-профилактической и гигиенической обработки зубов, десен и языка содержит низкоабразивный материал на основе порошка политетрафторэтилена (ПТФЭ) с размерами частиц порошка ПТФЭ от 0,1 до 500 микрон,...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002400211
Дата охранного документа: 27.09.2010
10.04.2019
№219.017.081f

Средство для контроля уровня гликемии и профилактики сосудистых осложнений у больных с нарушениями углеводного обмена и сахарным диабетом типа 2

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к созданию средства для контроля уровня гликемии и профилактики сосудистых осложнений у больных с нарушениями углеводного обмена и сахарным диабетом типа 2. В качестве данного средства применяют БАД к пище «Блокатор...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002400245
Дата охранного документа: 27.09.2010
19.04.2019
№219.017.326a

Средство для профилактики гриппа и острых респираторных заболеваний

Изобретение относится к медицине и фармацевтике, а именно к созданию средства для профилактики гриппа и острых респираторных заболеваний. Средство содержит смесь дигидрокверцетина, арабиногалактана и аскорбиновой кислоты, взятых при массовом соотношении 1:(16-18):1 соответственно. Средство...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002401117
Дата охранного документа: 10.10.2010
29.04.2019
№219.017.42ca

Антиоксидантный и антигипоксантный комплекс на основе дигидрокверцетина для косметических изделий

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к созданию биологически активных комплексов на основе природного сырья, которое может найти применение в составе косметических изделий, используемых в косметической промышленности и лечебно-профилактической медицине....
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002367409
Дата охранного документа: 20.09.2009
29.04.2019
№219.017.43b4

Композиция с повышенной фармакологической активностью на основе дигидрокверцетина и растительных полисахаридов (варианты)

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности производства лекарственных средств и позволяет создать лекарственные средства с улучшенными фармакологическими и токсикологическими характеристиками, а также снизить их себестоимость. Предложены две водорастворимые лекарственные...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002421215
Дата охранного документа: 20.06.2011
Показаны записи 1-10 из 23.
20.03.2014
№216.012.ac0d

Водорастворимый молекулярный комплекс включения восстановленной формы коэнзима q в β-циклодекстрине и способ его препаративного получения

Изобретение относится к области химико-фармацевтической и пищевой промышленности, а именно к области создания порошкообразных и капсульных форм препаратов, обладающих антигипоксантным и антиоксидантным действием. Получаемая по настоящему изобретению субстанция представляет собой биологически...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002509760
Дата охранного документа: 20.03.2014
27.06.2014
№216.012.d73a

Способ ликвидации пожара в галерейном помещении

Изобретение относится к способу ликвидации пожара в галерейном помещении, включает регистрацию возгорания датчиками, обработку этих сигналов, подачу командного сигнала на исполнительный орган с последующим инициированием и подачей огнетушащей жидкости в помещение с созданием поперечных и...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002520876
Дата охранного документа: 27.06.2014
20.12.2014
№216.013.1199

Экспрессный способ получения восстановленной формы коэнзима q10 на основе катализаторов для использования в фармацевтических и пищевых композициях

Изобретение относится к области химико-фармацевтической и пищевой промышленности. Предложен каталитический способ синтеза восстановленной формы коэнзима Q (убихинола), который может быть использован для экспрессного получения убихинола и создания на его основе различных фармацевтических...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002535928
Дата охранного документа: 20.12.2014
10.10.2015
№216.013.81b6

Лигатура для стали

Изобретение относится к области металлургии, в частности к производству жаростойких нейтронопоглощающих сталей, применяемых в атомной энергетике. Лигатура содержит, % мас.: гадолиний 41-74, алюминий 14,0-25,4, кремний 0,6-20, железо остальное. Изобретение позволяет уменьшить в стали...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002564803
Дата охранного документа: 10.10.2015
24.07.2018
№218.016.73e2

Способ получения отливок из высокомарганцевой стали

Изобретение может быть использовано при получении отливок из высокомарганцевых маломагнитных сталей в металлических формах. На рабочую поверхность металлической формы наносят облицовочное защитное покрытие, заливают в литейную форму расплав высокомарганцевой стали с последующим его охлаждением....
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002661986
Дата охранного документа: 23.07.2018
01.03.2019
№219.016.cb01

Способ профилактики острых респираторных инфекций у детей с аллергическими заболеваниями респираторного тракта

Изобретение относится к медицине, а именно к педиатрии, и касается профилактики острых респираторных инфекций у детей дошкольного возраста с аллергическими заболеваниями респираторного тракта. Для этого вводят арбидол в дозе 50 мг 2 раза в неделю в сочетании с селен-активом в дозе 25 мкг по...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002340340
Дата охранного документа: 10.12.2008
01.03.2019
№219.016.cb4e

Способ оценки антиоксидантной активности

Изобретение относится к экспериментальной и клинической медицине, в частности к медицинской биофизике, клинической фармакологии, биохимии, онкологии и иммунологии. Для оценки антиоксидантной активности вводят исследуемый антиоксидант в биологический объект, индуцируют свободнорадикальное...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002392623
Дата охранного документа: 20.06.2010
01.03.2019
№219.016.cc12

Средство, обладающее гипогликемической активностью

Изобретение относится к медицине, а именно к фармакологии, к гипогликемическим средствам, влияющим на содержание глюкозы в крови при лечении заболеваний, связанных с нарушениями обменных процессов, таких как сахарный диабет. Средство, обладающее гипогликемической активностью, характеризующееся...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002385717
Дата охранного документа: 10.04.2010
11.03.2019
№219.016.d95c

Способ получения комплекса, обладающего общеукрепляющим действием

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к способу получения комплекса биологически активных веществ из растительного сырья, содержащего биологически активные вещества (БАВ), из низкомасличного растительного сырья, преимущественно из зародышей пшеницы. Способ...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002353381
Дата охранного документа: 27.04.2009
10.04.2019
№219.017.061b

Композиция для ухода за полостью рта и профилактики заболеваний зубов и мягких тканей полости рта и средство для ухода за полостью рта

Настоящая группа изобретений относится к созданию лечебно-профилактических и гигиенических средств обработки зубов, десен и языка. Предлагается композиция для ухода за полостью рта, представляющая собой суспензию, содержащую порошок политетрафторэтилена с размерами частиц в диапазоне от 0,1 до...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002413500
Дата охранного документа: 10.03.2011
+ добавить свой РИД