Результат интеллектуальной деятельности: АНТИБИОТИК СУМАЗИД

Изобретение относится к области медицины и касается средства на основе азитромицина, обладающего бактериостатическим и бактерицидным действием.

Известен патент (US 4474768/1998 г.), касающийся препарата азитромицин, в котором отмечена возможность приготовления его в виде капсул.

Наиболее близким по технической сущности и достигаемому результату является патент ЕР 307128/1989 г. на азитромицин, в котором указано, что препарат в виде капсул в качестве вспомогательных веществ содержит безводную лактозу, крахмал, магния стеарат и натрия лаурилсульфат.

Задачей настоящего изобретения является создание отечественного антибиотика с широким спектром действия на основе азитромицина в виде капсул с хорошей всасываемостью благодаря качественному и количественному подбору вспомогательных компонентов.

Для решения поставленной задачи предложен антибиотик, названный Сумазид в виде капсул, содержащий в качестве активного вещества азитромицина дигидрат, а вспомогательных веществ - натрия лаурилсульфат, магния стеарат и микрокристаллическую целлюлозу.

Антибиотик Сумазид содержит указанные компоненты в следующих соотношениях, мас.%:
Азитромицина дигидрат (в пересчете на активное вещество) - 72-89
Натрия лаурилсульфат - 2,0-6,5
Магния стеарат - 0,5-1,5
Микрокристаллическая целлюлоза - Остальное
Действующим веществом Сумазида является азитромицин - антибиотик широкого спектра действия из группы макролидов (азазидов). Обладает бактериостатическим действием, в высоких концентрациях возможен бактерицидный эффект. Спектр действия широкий, высокоэффективен в отношении как грамположительных микроорганизмов (Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus agalactiae, Staphylococcus pneumoniae, Staphylococcus pyogenes, Staphylococcus viridans, стрептококки групп С, F, G, кроме устойчивых к эритромицину), так и грамотрицательных (Наето-philis influenzae, Moraxella catarrhalis, Bordetella pertussis, Bordetella parapertussis, Campylobacter jejuni, Legionella pneumophila, Neisseria gonorrhoeae, Gardnerella vaginalis), а также в отношении микроорганизмов анаэробов (Васteroides bivius, Peptostreptococcus spp. , Pertococcus, Clostridium perfringens), хламидий (Clamidia trachomatis, Clamidia pneumoniae), микобактерий (Mycco-baaccteria avium cjmplex), микоплазм (Mycoplasma pneumoniae), уреоплазм (Ureaplasma urealyticum), спирохет (Treponema pallidum, Borrelia burgdorferi).

Антибиотик используют при инфекциях верхних и нижних дыхательных путей (фарингит, тонзиллит, пневмония, бронхит), ЛОР-органов (отит, ларингит, синусит), инфекциях кожи и мягких тканей (рожа, инфицированные дерматиты), инфекциях урогенитального тракта (уретриты, цервициты) и других инфекционных заболеваниях.

Одна капсула препарата Сумазид 0,25 г содержит, г:
Азитромицина дигидрат (в пересчете на активное вещество) - 0,25
Натрия лаурилсульфат - 0,0175
Магния стеарат - 0,0031
Микрокристаллическая целлюлоза - До массы содержимого капсулы 0,31 г
Для получения препарата Сумазид азитромицин и вспомогательные вещества тщательно перемешивают и фасуют в желатиновые капсулы.

Препарат Сумазид прошел клинические испытания на 18 добровольцах. Испытания проводились в сравнении с препаратом Сумамед производства АО "Плива", Хорватия.

Добровольцы принимали внутрь натощак по две капсулы Сумазид или Сумамед (500 мг азитромицина). Спустя 4 ч после приема препарата испытуемые получали стандартный завтрак. Отбор крови производился непосредственно перед и в течение 48 ч после приема препарата (по 10 образцов у каждого добровольца). Пробы крови центрифугировали, полученную сыворотку хранили в пробирках Эппендорфа при температуре минус 20^oС до начала исследования. Интервал времени между приемом двух исследуемых препаратов составлял 14 суток.

Количественное определение азитромицина в пробах сыворотки крови проводили методом диффузии в агар (цилиндро-чашечная модификация). Использовали среду следующего состава: бульон Хоттингера с содержанием 130-140 мг % аминного азота 1000 мл, агар-агар 10-12 г, двузамещенный фосфат натрия 3 г; рН среды после стерилизации 7,8-8,0. Тест-организм -Bacillus subtilis ATSS 6633 (гладкая форма, 5•10⁶ спор на 1 мл среды). Стандартные растворы азитромицина приготавливали с использованием сыворотки крови человека, не содержащей антибиотик. Калибровочный график линеен в диапазоне концентраций азитромицина от 0,01 до 2,0 мкг/мл. Максимальная определяемая концентрация - 0,005 мкг/кг, стандартная ошибка определения при концентрации антибиотика 0,1 мкг/мл составляет около 14%.

Индивидуальные профили изменения концентрации (С) азитромицина в сыворотке крови во времени (t), зарегистрированные после приема капсул СУМАЗИД (А) и СУМАМЕД (В), характеризовались максимальной концентрацией антибиотика (С_mах наибольшее из измеренных значений) и времени ее достижения (t_max), а также площадью под кривой "концентрации азитромицина - время" (AUC_48h) от нуля до момента отбора последней пробы крови (t=48 ч), рассчитанной методом трапеций.

В качестве оценки относительной степени всасывания (f - относительная биодоступность) азитромицина при его приеме в форме препарата СУМАЗИД использовали отношение
f'=AUC^A _48h/AUC^B _48h,
а скорости всасывания - отношение С_mах/ AUC_48h. В каждом случае вычисляли величину отношения С_max ^A/ С_max ^B (f'), а также среднее время удерживания препарата в системном контроле (MRT).

Статистический анализ результатов определения концентрации азитромицина в сыворотке крови и параметров фармакокинетики и биодоступности заключался в расчете среднеарифметических (М_A) или среднегеометрических [M_G=ехр(lnM_A)] значений и их интегральной оценки, вычисляемой как (M_A±SD), где SD - стандартное отклонение, в случае среднегеометрического.

Дисперсионный анализ значений AUC_48h, С_mах и C_max/AUC_48h(ANOVA) проведен с помощью программы BIOEQV v.6.2 (HJ. Wijnand. Сотр. Meth. Progr. Biomedicine, 42 (1994), 275-281).

Значения концентраций азитромицина в сыворотке крови добровольцев, принимавших СУМАЗИД и СУМАМЕД, приведены в табл. 1 и 2 соответственно, а индивидуальные фармакокинетические профили представлены на фиг.1 и 2. Как видно из фиг. 1, характер фармакокинетических кривых, полученных после приема препаратов СУМАЗИД и СУМАМЕД, в целом сходен, причем индивидуальная вариабельность концентраций азитромицина в обоих случаях примерно одинакова. Как видно на фиг.2, различия в уровнях лекарственного вещества, отмеченных после приема изученных препаратов, не носят систематического характера.

Значения параметров фармакокинетики, характеризующих индивидуальные кривые "концентрация азитромицина - время", приведены в табл. 3.

Как следует из представленных данных, среднее значение концентрации азитромицина (С_mах) после приема испытуемого препарата оказалось несколько ниже, чем после приема препарата сравнения (0,38 против 0,45 мкг/мл), а достигалась она почти одновременно (2,9 и 2,7 ч соответственно). Значения площади под кривой "концентрация - время" (AUC₄₈) отличалась незначительно (в среднем 2,59 мкг/мл для препарата СУМАЗИД против 2,85 для препарата СУМАМЕД). Значения среднего времени удерживания (MRT) практически не отличались (в среднем 11,5 и 11,6 ч соответственно).

Относительная степень всасывания азитромицина (относительная биодоступность - f) после приема препарата СУМАЗИД и величина отношения максимальных концентраций азитромицина после приема испытуемого препарата и препарата сравнения (f') незначительно отличались от единицы (в среднем 0,97 и 0,94 соответственно) - табл. 4. Средние значения отношения C_max/AUC_48h как характеристики скорости всасывания лекарственного средства для препаратов СУМАЗИД (0,16 ч^-1) и СУМАМЕД (0,17 ч^-1) оказались близкими.

Дисперсионный анализ значений AUC_48h, C_max, C_max/AUC_48h, проведенный после их логарифмического преобразования, не выявил статистически значимых различий между препаратами (табл. 5). При этом вклад фактора испытуемого в наблюдаемую индивидуальную вариабельность параметров оказался статистически достоверным.

Таким образом, как показали испытания, изученные препараты могут быть признаны биоэквивалентными как по полноте, так и по скорости всасывания.

Ускоренные фармакокинетические профили азитромицина в сыворотке крови добровольцев, принимавших препараты СУМАЗИД и СУМАМЕД, представлены на фиг. 3. Как видно на фиг.3, кривые характеризуются сходной формой.