КОМБИНИРОВАННОЕ ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО, ОБЛАДАЮЩЕЕ АНАЛЬГЕЗИРУЮЩИМ, ГИПОТЕНЗИВНЫМ И СПАЗМОЛИТИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ

Изобретение относится к области медицины, конкретно к комбинированному лекарственному средству, применяемому при болевом синдроме, связанном со спазмом периферических артерий, гладкой мускулатуры органов желудочно-кишечного тракта, сосудов головного мозга и артериальной гипертензии.

Ненаркотическое лекарственное средство - анальгин (международное непатентованное наименование - метамизол натрия) помимо противовоспалительного и жаропонижающего действия обладает выраженным анальгетическим эффектом. Как хорошо растворимый и легко всасывающийся препарат он особенно удобен для применения в тех случаях, когда необходимо быстро создать в крови высокую концентрацию действующего вещества, что обуславливает его применение при болях различного происхождения (головная боль, невралгия и др.), а также в составе различных комбинированных лекарственных средств [Машковский М.Д. Лекарственные средства, т.1, изд. 12-е, М., 1993, с.200].

Известно (патент РФ 2138252, опубл. 1999 г.) анальгетическое средство в виде таблетки для перорального применения, включающее анальгин, фенобарбитал, пуриновый алкалоид (кофеин основание или кофеин бензоат натрий), алкалоид опия (кодеин основание или кодеин фосфат) и вспомогательные вещества при следующем содержании ингредиентов, мас.ч. на 1 мас.ч. анальгина:
Анальгин - 1,0
Фенобарбитал - 0,028-0,039
Пуриновый алкалоид - 0,15-0,19
Алкалоид опия - 0,023-0,031
Крахмал - 0,08-0,12
Стеарат магния - 0,005-0,009
Однако в случае другой комбинации активных ингредиентов при том же качественном и количественном составе вспомогательных веществ получают таблетки с показателями качества, не удовлетворяющими требованиям действующей Госфармакопеи XI издания по показателю "распадаемость".

В патенте РФ 2157190, опубл. 2000 г. описано комбинированное лекарственное средство, выполненное в виде таблетки, следующего состава, мас.ч. на 1 мас.ч. анальгина:
Анальгин - 1,0
Фенобарбитал - 0,028-0,039
Кофеин основание - 0,147-0,188
Кодеин основание - 0,023-0,031
Напроксен - 0,062-0,377
Крахмал - 0,698-0,870
Микрокристаллическая целлюлоза - 0,048-0,066
Натрий цитрат - 0,014-0,019
Стеарат магния - 0,017-0,023
Однако указанный качественный и количественный состав вспомогательных ингредиентов также не позволяет получить таблетированную лекарственную форму для нового состава действующих веществ удовлетворительного качества.

Имеются сведения о применении комбинации анальгина, дибазола, папаверина гидрохлорида и фенобарбитала в качестве анальгезирующего, гипотензивного и спазмолитического средства [Машковский М. Д. Лекарственные средства, т.1, изд. 12-е, М., 1993, с.201]. Однако данные о составе и способе получения лекарственной формы отсутствуют.

Способ получения известных лекарственных средств (патенты РФ 2138252, 2157190) включает увлажнение смеси ингредиентов, влажную грануляцию, сушку и таблетирование. В качестве увлажнителя применяют раствор алкалоида опия (кодеина) в 3-7% крахмальном клейстере. Применение указанного способа позволяет достичь однородности дозирования действующих веществ, однако накладывает строгие ограничения на температурный режим, при котором проводится увлажнение (40-60^oС).

В основу изобретения положена задача создания комбинированного лекарственного средства, обладающего анальгезирующим, гипотензивным и спазмолитическим действием и предназначенного для применения в виде твердой дозированной формы с быстрым высвобождением действующего вещества, которое соответствует всем требованиям Госфармакопеи XI издания (ГФ XI).

Технический результат, получаемый при реализации настоящего изобретения, состоит в том, что предлагаемое комбинированное лекарственное средство удовлетворяет всем требованиям действующей Госфармакопеи на фармацевтический препарат, легко распадается, что обеспечивает высокую биодоступность входящих компонентов и соответственно высокий терапевтический эффект, и при этом устойчиво в процессе хранения, а также в том, что разработана последовательность операций и их технологических параметров, позволяющих производить лекарственную форму требуемого качества.

Указанный технический результат достигается тем, что заявляемое комбинированное лекарственное средство, обладающее анальгезирующим, гипотензивным и спазмолитическим действием включает в качестве действующего вещества комбинацию анальгина, дибазола, папаверина гидрохлорида и фенобарбитала и фармацевтически приемлемые целевые добавки, в качестве которых применяют крахмал, тальк и стеариновую кислоту при следующем содержании ингредиентов, мас.ч. на 1 мас.ч. анальгина:
Анальгин - 1,0
Дибазол - 0,06-0,1
Папаверина гидрохлорид - 0,06-0,1
Фенобарбитал - 0,06-0,1
Крахмал - 0,14-0,22
Тальк - 0,01-0,05
Стеариновая кислота - 0,005-0,02
Предлагаемое соотношение ингредиентов является оптимальным, найдено экспериментально и обеспечивает соответствие показателей качества композиции требованиям ГФ XI.

Благодаря заявленному изобретению лекарственная форма распадается в течение 4-6 минут (по ГФ XI - не более 15 минут), что существенно улучшает высвобождение активных ингредиентов и соответственно позволяет создать требуемую терапевтическую концентрацию комбинации активных веществ после приема внутрь. Одновременно достигается стабильность показателей качества лекарственной формы в ходе хранения, что обеспечивает ее срок годности не менее 2,5 лет.

Предлагаемая фармацевтическая композиция выполняется в виде твердой лекарственной формы, предпочтительно в форме таблеток, что обеспечивает точность дозирования комбинации активных ингредиентов и удобство применения.

Способ получения новой фармацевтической композиции включает увлажнение смеси анальгина, дибазола, папаверина гидрохлорида, фенобарбитала и части крахмала крахмальным клейстером и последующие влажное гранулирование, сушку, сухое гранулирование, добавление талька и стеариновой кислоты и формование смеси.

Предпочтительное количество крахмала, вводимого в лекарственную форму в сухом виде, составляет 0,108-0,218 мас.ч. на 1 мас.ч. анальгина. Остальное количество крахмала вводится в составе увлажнителя - крахмального клейстера. Оптимальная концентрация последнего - 1,0-2,95 мас.% крахмала.

Согласно предлагаемому способу операция увлажнения не требует соблюдения строгого температурного интервала и может выполняться без осложнений при температуре рабочего помещения, например 18-22^oС.

Полученный фармацевтический состав соответствует требованиям ГФ XI (по внешнему виду, распадаемости, однородности дозирования и другим показателям), стабилен при хранении и имеет срок годности не менее 2,5 лет.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами:
Пример 1. Смесь просеянных порошков анальгина (150,0 г), дибазола (12,0 г; 0,08 мас.ч. на 1 мас.ч. анальгина), папаверина гидрохлорида (12,0 г; 0,08 мас. ч. на 1 мас.ч. анальгина), фенобарбитала (12,0 г; 0,08 мас.ч. на 1 мас. ч. анальгина) и части сухого картофельного крахмала (24,8 г; 0,165 мас.ч. на 1 мас.ч. анальгина) увлажняют 110г крахмального клейстера (из 2,2 г крахмала), перемешивают до равномерного увлажнения массы, гранулируют на установке для получения гранулята через сетку с диаметром отверстий 2,5-3,0 мм и сушат при температуре 30-45^oС. Сухое гранулирование проводят на установке для получения гранулята из сухих смесей. К измельченному грануляту добавляют смесь 5,91 г талька (0,04 мас.ч. на 1 мас.ч. анальгина) и 1,48 г (0,01 мас. ч. на 1 мас.ч. анальгина) стеариновой кислоты и таблетируют. Получают таблетки со средней массой 0,37 г, которые удовлетворяют требованиям нормативных документов на фармацевтическое средство.

Пример 2. Смешивают просеянные порошки анальгина (150,0 г), дибазола (9,0 г; 0,06 мас.ч. на 1 мас.ч. анальгина), папаверина гидрохлорида (15,0 г; 0,1 мас. ч. на 1 мас.ч. анальгина), фенобарбитала (9,0 г; 0,06 мас.ч. на 1 мас. ч. анальгина) и части сухого кукурузного крахмала (16,2 г; 0,108 мас.ч. на 1 мас.ч. анальгина) увлажняют 2,95% крахмальным клейстером (общее количество кукурузного крахмала - 21,0 г или 0,14 мас.ч. на 1 мас.ч. анальгина). Последующие операции выполняют аналогично примеру 1, с тем отличием, что к сухому измельченному грануляту добавляют смесь 1,48 г (0,01 мас.ч. на 1 мас. ч. анальгина) талька и 2,95 г (0,02 мас.ч. на 1 мас.ч. анальгина) стеариновой кислоты. Полученные таблетки удовлетворяют требованиям нормативных документов на фармацевтическое средство.

Пример 3. Аналогично примеру 1 получают таблетки из 150 г анальгина. Общий расход остальных ингредиентов: дибазол - 15,0 г (0,1 мас.ч. на 1 мас. ч. анальгина), папаверина гидрохлорид - 9,0 г (0,06 мас.ч. на 1 мас.ч. анальгина), фенобарбитал - 15,0 г (0,1 мас.ч. на 1 мас.ч. анальгина), картофельный крахмал - 33,0 г (0,22 мас.ч. на 1 мас.ч. анальгина), из которых 0,3 г загружают в виде 0,5% крахмального клейстера, тальк - 7,4 г (0,05 мас.ч. на 1 мас.ч. анальгина), стеариновая кислота - 0,74 г (0,005 мас.ч. на 1 мас. ч. анальгина). Полученные таблетки удовлетворяют нормативным требованиям на фармацевтическое средство.