СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-[5-(4-ФТОРФЕНИЛ)-3- ПИРИДИЛМЕТИЛАМИНОМЕТИЛ]ХРОМАНА

Изобретение относится к способу получения 2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]хромана формулы I

включая энантиомерно чистые соединения формулы I и их соли, который характеризуется тем, что 5-(4-фторфенил)пиридин-3-карбальдегид подвергают прямой реакции с 2-аминометилхроманом или его солями в восстановительных условиях, получая соединение формулы I, и полученное соединение формулы I, при необходимости, превращают в одну из его солей путем обработки кислотой.

Соединение 2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]хроман описано в патенте US 5767132 также как рацематы и энантиомерно чистые соединения. Также в патенте US 5767132 описано получение физиологически приемлемых солей (колонка 9, строки 6-32) и способ получения (примеры 5 и 19).

2-[5-(4-Фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]хроман формулы I и его соли являются селективными антагонистами D₂-рецептора допамина и антагонистами рецептора 5-HT_1A. Поэтому они приемлемы для применения для приготовления лекарственного средства для профилактики и/или лечения вторичных заболеваний после инфаркта головного мозга (кровоизлияния в головной мозг), например, ударов и ишемии головного мозга, для профилактики и контроля заболеваний головного мозга, например, мигрени, лечения тревожных, напряженных, депрессивных состояний, половых расстройств, обусловленных центральной нервной системой, расстройств сна и приема пищи, или для лечения психозов, например шизофрении, шизоаффективного психоза или циклотимии.

Под термином "тревожные состояния" также подразумеваются панические синдромы с и без патологической боязни открытых пространств (агорафибия), компульсивные расстройства или навязчивые изменения личности, специфические тревожные расстройства, социальные тревожные расстройства, острые стрессовые расстройства, посттравматические стрессовые расстройства, генерализованные тревожные расстройства, тревожные расстройства, вызванные веществами и также тревожное расстройство вследствие заболевания.

2-[5-(4-Фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]хроман формулы I и его соли также пригодны для устранений нарушений познавательной способности, для улучшений способностей к обучению и запоминанию и для лечения болезни Альцгеймера. Также они могут применяться для лечения побочных эффектов при лечении гипертонии, в эндокринологии и гинекологии, например, для лечения акромегалии, гипогонадизма, вторичной аменорреи, предменструального синдрома или нежелательной послеродовой лактации.

Также соединения могут применяться в качестве активных компонентов лекарственных средств при лечении людей и в ветеринарии. Кроме того, они могут применяться в качестве промежуточных продуктов для приготовления дальнейших активных компонентов лекарственных средств.

Так как 2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]хроман, в частности (R)-(-)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]хроман, но также и (S)-(+)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]хроман, и их соли являются очень перспективными в качестве активных компонентов лекарственных средств, получение этих соединений представляет значительный интерес.

Объектом настоящего изобретения таким образом является выявление новых и эффективных вариантов синтеза соединений, указанных выше.

Известные способы синтеза 2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметил-аминометил]хромана как рацематов и энантиомерно чистых соединений, описаны в патенте US 5767132, примеры 5 и 19, 2-аминометилхроман как рацематы, так и энантиомерно чистые соединения, или соответствующую соль этих соединений, подвергают реакции с 3-(хлорметил)-5-(4-фторфенил)пиридином. Однако исходное вещество 3-(хлорметил)-5-(4-фторфенил)пиридин раздражает кожу и может вызвать аллергические реакции. Кроме того, "галоамино соединения", такие как, например, 3-(хлорметил)-5-(4-фторфенил)пиридин, обладают способностью к экзотермическому разложению, так как алкилирующие и способные к алкилированию функциональные группы совместно присутствуют в одной молекуле (литература: Chem. - lng. - Tech. 1979, 51, 928-933).

Следовательно, изобретение относится к способу получения 2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]хромана формулы I

и его солей, который характеризуется тем, что

(1) 5-(4-фторфенил)пиридин-3-карбальдегид формулы II

подвергают прямой реакции с 2-аминометилхроманом или его солями в восстановительных условиях, получая соединение формулы I, и (2) полученное соединение формулы I превращают в одну из его солей путем обработки кислотой.

Преимущество нового способа по сравнению со способом, описанным в патенте US 5767132, состоит в уменьшении побочных продуктов путем подавления двойного алкилирования. После завершения реакции превращения активный компонент не содержит побочных продуктов, имеющих два арилпиридиновых радикала, что упрощает очистку активного компонента.

По сравнению с вариантами получения вторичных аминов, описанными в стандартной литературе, путем реагирования альдегидов с первичными аминами (литература: Houben-Weyl, Methoden der oganischen Chemie [Способы органической химии], том 11/1), не является необходимым в способе в соответствии с изобретением принудительно удалять воду для получения альдимина в качестве промежуточного продукта. Вместо этого, альдегид, в соответствии с изобретением 5-(4-фторфенил)пиридин-3-карбальдегид, может связываться непосредственно с 2-аминометилхроманом в восстановительных условиях.

Преимущество над восстанавливающим аминированием, которое происходит при стандартных условиях, следовательно, состоит в меньшем количестве реагентов и в уменьшении тепловой нагрузки, что является необходимым. Это также происходит в результате уменьшения примесей и побочных реакций. В частности, нагревание на протяжении нескольких часов в растворителе, образующем азеотроп, с добавлением катализатора, например, кислоты, например п-толуосульфокислоты, не является необходимым. Обычные побочные реакции термически нагруженных альдегидов представляют собой, например, диспропорционирование между спиртом и кислотой или олигомеризацию с удалением воды, например, с получением замещенного триоксана.

Кроме того, было обнаружено, что реакционно-способная форма 2-аминометил-хромана (свободное основание) не может быть получена отдельно, но взамен может быть получена in situ непосредственно со стабильной при хранении солевой формы амина. Пропуск выделения свободного основания подразумевает, что по крайней мере необходимо одно жидкостно/жидкостное разделение. Это дополнение ограничивается расходом растворителя.

Следовательно, изобретение относится к способу, как описано выше, характеризующегося тем, что реакционно-способную форму 2-аминометилхромана получают in situ из соли 2-аминометилхромана. Более подходящими солями 2-аминометилхромана является малеат 2-аминометилхромана, гидрохлорид 2-аминометилхромана и карбонат 2-аминометилхромана. Дополнительные преимущества в соответствии с изобретением представляет собой применение гидрохлорида 2-аминометилхромана.

2-[5-(4-Фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]хроман формулы I содержит хиральный центр во 2-м положении хромановой структуры и, следовательно, может существовать в рацемической или оптически активной форме. Под объем формулы I подпадают и рацематы, и энантиомерно чистые соединения (R)-(-)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]хроман и (S)-(+)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]хроман. Рацематы, включающие рацемическое соединение 2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридил-метиламинометил]хроман, могут быть разделены механически или химически на изомеры при помощи методов, известных per se. Диастереомеры предпочтительно образуются из рацемической смеси путем реагирования с оптически активным разрешающим агентом. Примерами подходящих разрешающих агентов являются оптически активные кислоты, такие как D- и L-формы винной кислоты, диацетилвинной кислоты, дибензоилвинной кислоты, миндальной кислоты, яблочной кислоты, молочной кислоты или аминокислот, или разнообразных оптически активных камфорсульфоновых кислот, таких как β-камфорсульфоновая кислота.

Также преимуществами является хроматографическое разделение энантиомеров при помощи колонки, набитой оптически активным разрешающим агентом (например, динитробензоилфенилглицином); примером подходящего элюента является смесь гексана/изопропанола/ацетонитрила, например, при объемном соотношении 82:15:3, или, как описано, например, в WO 97/47617. Разделение диастереомеров также может осуществляться при помощи стандартных процессов очистки, таких как, например, фракционированная кристаллизация (литература: A. Collet, S.H. Wilen, Enantiomers, Racemates and Resolutions, Wiley (Нью Йорк) 1981).

Также, несомненно, можно получать оптически активные соединения формулы I при помощи вышеописанных способов путем применения 2-аминометил-хромана, который уже является оптически активным [(R)-2-аминометилхроман или (S)-2-аминометилхроман].

Рацемическое соединение 2-аминометилхроман является коммерчески доступным или может быть получен при помощи известных способов синтеза.

(R)- или (S)-2-Аминометилхроман может быть получен при помощи известных способов синтеза.

Получение можно осуществлять, например, исходя из коммерчески доступной хроман-2-карбоновой кислоты путем следующих реакций:

(1) реакция с тионилхлоридом с получением хлорида карбоновой кислоты,

(2) реакция с хиральным амином с получением диастереомерной смеси карбоксамида,

(3) разделение диастереомеров при помощи обычных методов, описанных выше,

(4) восстановление диастереомерного карбоксамида до соответствующего N-замещенного 2-аминометилхромана, и

(5) деалкилирование, например, путем каталитического гидрирования с получением энантиомерно чистого 2-аминометилхромана. Может быть получен любой (R) или (S) энантиомер, в зависимости от конфигурации хирального амина.

Также изобретение относится к способу получения (R)-(-)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]хромана формулы 1а

и его солей, который характеризуется тем, что

(1) 5-(4-фторфенил)пиридин-3-карбальдегид формулы II

подвергают прямой реакции с (R)-2-аминометилхроманом или его солями в восстановительных условиях с получением соединения формулы 1а, и

(2) полученное соединение формулы 1а превращают в одну из его солей путем обработки кислотой. (S) энантиомер соединения I получают аналогичным образом, используя (S)-2-аминометилхроман.

Альтернативно, (R)-2-аминометилхроман также может быть получен путем реагирования рацемического 2-аминометилхромана с (S)-R-тозилпролином с последующим разделением рацемата путем кристаллизации. Растворимость двух диастереомерных солей рацемического амина с энантиомерно чистым N-тозил-(S)-пролином настолько отличается, что чистый (R)/(S) диастереомер формулы III может быть получен путем обычной кристаллизации. Следовательно, образуется (R)-2-амино-метилхроман N-(толуолсульфонил)-(S)-пролинат формулы III

Энантиомерно чистый (R)-2-аминометилхроман впоследствии высвобождают из соединения формулы III путем щелочной экстракции. (S)-2-аминометилхроман получают аналогичным образом, используя (R)-N-тозилпролин.

Кроме того, изобретение относится к способу получения (S)-(+)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]хромана или его солей, который характеризуется тем, что применяют (S)-аминометилхроман, полученный из рацемического аминометилхромана разделением рацемата, используя (R)-N-тозилпролин.

Также изобретение относится к диастереомерной соли (S)-2-аминометилхромана N-(толуолсульфонил)-(R)-пролината.

Соединение формулы III является важным промежуточным продуктом при синтезе (R)-(-)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]хромана и его солей, как описано выше.

Кроме того, изобретение относится к способу получения (R)-(-)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]хромана или его солей, как описано выше, который характеризуется тем, что применяют (R)-аминометилхроман, полученный из рацемического аминометилхромана разделением рацемата, используя (S)-N-тозилпролин.

Также изобретение относится к диастереомерной соли (R)-2-амино-метилхромана N-(толуолсульфонил)-(S)-пролината.

Получение (R)-2-аминометилхромана N-(толуолсульфонил)-(S)-пролината и последующая щелочная экстракция описаны в примере 4. Рентгеноструктурный анализ соли показан на фиг.1 и 2. Соответствующая конфигурация двух асимметрических центров может быть подтверждена фиг.1 и 2. Конфигурация (R)-2-аминометилхромана может быть выведена из абсолютной конфигурации естественной аминокислоты (S)-пролина.

Фиг. 1 (Фиг.1): Рентгеноструктурный анализ (R)-2-аминометилхромана N-(толуолсульфонил)-(S)-пролината;

Фиг. 2 (Фиг.2): Рентгеноструктурный анализ (R)-2-аминометилхромана N-(толуолсульфонил)-(S)-пролината.

5-(4-Фторфенил)пиридин-3-карбальдегид может быть получен при помощи известных способов синтеза. Получение может осуществляться, например, исходя из коммерчески доступной 5-(4-фторфенил)никотиновой кислоты путем следующих реакций:

(1) восстановление до 5-(4-фторфенил)-3-гидроксиметилпиридина, например, в присутствии боргидридов, и последующее

(2) окисление спирта, например, используя диоксид марганца (MnO₂), с получением необходимого альдегида.

Кроме того, альтернативным является получение альдегида путем восстановления 3-циано-5-(4-фторфенил)пиридина, например путем гидрирования или используя гидриды, такие как диизобутилалюминийгидрид или литий три-третбутоксиалюминийгидрид.

Реакцию 5-(4-фторфенил)пиридин-3-карбальдегида с гидрохлоридом 2-амино-метилхромана, в частности, гидрохлоридом (R)-2-аминометилхромана, осуществляют в восстановительных реакционных условиях, например, в присутствии боргидридов или гидрирующих катализаторов.

Приемлемыми боргидридами являются боргидрид лития, боргидрид натрия, цианоборгидрид натрия, боргидрид калия или боргидрид на полимерных носителях, например Амберлист А-26 ВН₄ форма. Особенно предпочтительным является боргидрид натрия, который сначала реагирует с метанолом с получением триметоксиборгидрида.

Любой растворитель является подходящим для реакции в присутствии боргидрида, при условии, что он не взаимодействует с исходными материалами. Более предпочтительными являются протонные растворители, например спирты, такие как этанол или метанол, или их смеси.

Подходящие температуры реакции находятся в интервале между 0° и 70°, предпочтительно между 10 и 50°, более предпочтительно между 20 и 35°С.

Изобретение также относится к способу, как описано выше, характеризующегося тем, что реакцию осуществляют в присутствии боргидрида.

Реакция 5-(4-фторфенил)пиридин-3-карбальдегида с гидрохлоридом 2-амино-метилхромана, в частности гидрохлоридом (R)-2-аминометилхромана, аналогично может осуществляться в присутствии водородного газа и гидрирующих катализаторов.

Подходящие гидрирующие катализаторы представляют собой, например, металлы с восьмой подгруппы, например никель Ренея, палладий или платину. Палладиевый и платиновый катализаторы могут присутствовать на носителях, например, на активированном угле, карбонате кальция, сульфате бария или карбонате стронция в виде их окисей, например окиси платины, или в хорошо разделяемой форме.

Реакцию предпочтительно осуществлять при давлении от 1 до 200 бар и в температурном интервале между -80° и +150°С, более предпочтительно при комнатной температуре и атмосферном давлении.

Подходящими растворителями являются, например, спирты, такие как метанол, этанол или изопропанол, карбоновые кислоты, такие как уксусная кислота, сложные эфиры, такие как этилацетат, или простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТГФ) или диоксан. Также возможно применять смесь вышеуказанных растворителей, при необходимости также смесь растворителей, содержащих воду.

Кроме того, изобретение относится к способу, описанному выше, который характеризуется тем, что реакцию осуществляют в присутствии водорода и гидрирующего катализатора.

Полученное основание формулы I может быть превращено с применением кислоты в связанную кислотно-аддитивную соль. Приемлемыми кислотами для этой реакции являются такие, которые образуют физиологически приемлемые соли. Таким образом представляется возможным использовать неорганические кислоты, например серную кислоту, галогеноводородные кислоты, такие как соляная кислота или бромистоводородная кислота, фосфорные кислоты, такие как ортофосфорная кислота, азотную кислоту, сульфаминовую кислоту, кроме того, органические кислоты, в частности, алифатические, алициклические, аралифатические, ароматические или гетероциклические одноосновные или многоосновные карбоновые, сульфоновые или серные кислоты, такие как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, пивалиновая кислота, диэтилуксусная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, пимелиновая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, винная кислота, яблочная кислота, бензойная кислота, салициловая кислота, 2-фенилпропионовая кислота, лимонная кислота, глюконовая кислота, аскорбиновая кислота, никотиновая кислота, изоникотиновая кислота, метан- или этансульфоновая кислота, этандисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфокислота, нафталинмоно- и -дисульфоновые кислоты, или лаурилсульфоновая кислота.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения образование соли осуществляют в этаноле путем осаждения с соляной кислотой (37%), получая полугидрат дигидрохлорида 2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]хромана, полугидрат дигидрохлорида (R)-(-)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]хромана или полугидрат дигидрохлорида (S)-(+)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]-хромана.

Изобретение относится к способу, как описано выше, характеризующемуся тем, что получают дигидрохлорид (R)-(-)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]хромана или дигидрохлорид (S)-(+)-2-[5-(4-фторфенил)-3 -пиридилметиламинометил]хромана.

Также в предпочтительном варианте осуществления изобретения образование соли осуществляют при -5°С путем прибавления стехиометрического количества 37%-ной водной соляной кислоты к 7%-му раствору основания в этаноле, получая гидрохлорид (R)-(-)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]хромана или гидрохлорид (S)-(+)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]хромана.

Изобретение относится к способу, как описано выше, характеризующегося тем, что получают гидрохлорид (R)-(-)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]хромана.

Даже без дальнейших комментариев предполагается, что средний специалист в этой области может использовать приведенное выше описание в наиболее широком объеме. Предпочтительные варианты осуществления, таким образом, будут рассматриваться как наглядное раскрытие, которое не может быть ограничено никоим образом.

Вся температура выше и ниже приведена в градусах Цельсия °С. В нижеприведенных примерах, "обычная обработка" обозначает, что при необходимости добавляют воду, рН, в зависимости от состава конечного продукта, устанавливают, при необходимости, на значение от 2 до 10, смесь экстрагируют этилацетатом или дихлорметаном, фазы разделяют, органическую фазу высушивают над сульфатом натрия и выпаривают, и продукт очищают при помощи хроматографии на силикагеле и/или кристаллизации.

Пример 1

20,3 г гидрохлорида (R)-2-аминометилхромана вносят в 150 мл этанола и по каплям при перемешивании добавляют 36,8 г 20%-ного раствора этоксида натрия в этаноле. К суспензии добавляют 20,5 г 5-(4-фторфенил)пиридин-3-карбальдегида при 35°С и смесь перемешивают на протяжении дополнительных 3 часов. После прибавления 4,2 г боргидрида натрия смесь перемешивают на протяжении дополнительных 4 часов и затем по каплях прибавляют 62 мл воды при комнатной температуре. Затем рН реакционной смеси доводят до рН 4, используя 37%-ную соляную кислоту на протяжении одного часа. Кристаллы отфильтровывают, промывают этанолом и высушивают под пониженным давлением, получая 27,2 г гидрохлорида (R)-(-)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридил-метиламинометил]хромана (выход 69%).

Пример 2

20,27 г гидрохлорида 2-аминометилхромана вносят в 130 г метанола и затем добавляют 20,4 г 30%-ного раствора метилата натрия в метаноле. Добавляют 20,43 г 5-(4-фторфенил)пиридин-3-карбальдегида к бесцветной суспензии при 35°С и смесь перемешивают на протяжении 1,5 часов, перед тем, как прибавить частями 4,20 г боргидрида натрия. Через 15 часов прибавляют 56,4 мл воды и рН смеси доводят до рН 2, используя 37%-ную соляную кислоту. После охлаждения суспензии до 0°С, кристаллы отфильтровывают, промывают метанолом и высушивают под пониженным давлением, получая 28,2 г гидрохлорида 2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]хромана (выход 64%).

Пример 3

5,07 г (R)-2-аминометилхромана и 5,00 г 5-(4-фторфенил)-пиридин-3-карбальдегида растворяют в 38 мл ТГФ и затем при перемешивании прибавляют 6 г 5% палладия на активированном угле. Смесь гидрируют при комнатной температуре при атмосферном давлении при перемешивании. После завершения поглощения водорода катализатор отфильтровывают, получая 8,66 г (R)-(-)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]хромана при помощи удаления растворителя путем перегонки (выход 68%).

Пример 4

(1) 45,0 г (S)-пролина прибавляют к раствору 31,0 г NaOH в 300 мл воды. После растворения твердого вещества добавляют 74,6 г п-толуолсульфонилхлорида и смесь перемешивают при 70°С на протяжении 4 часов. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры, прибавляют 30 мл 37%-ной соляной кислоты и раствор экстрагируют некоторое время с метил третбутиловым эфиром. Объединенные органические фазы выпаривают и остаток растворяют в 60 мл этанола. Затем эту смесь медленно по каплям прибавляют к раствору 42,2 г рац-2-аминометилхромана в 200 мл этанола. Полученный осадок отфильтровывают, промывают этанолом и высушивают, получая 43,0 г (R)-2-аминометилхромана N-(толуолсульфонил)-(S)-пролината (77% от теории), представленного на фиг. 1 и 2.

(2) 20,4 г (R)-2-аминометилхромана N-(толуолсульфонил)-(S)-пролината суспендируют в 60 мл толуола и экстрагируют с раствором 2,07 г NaOH в 40 мл воды. Затем добавляют 20,5 г 5-(4-фторфенил)-пиридин-3-карбальдегида и перемешивают смесь 1,5 час при 35°С. Водные фазы повторно экстрагируют с толуолом и выпаривают совместно с первой органической фазой. Остаток растворяют в 500 мл этанола и затем прибавляют 4,88 г 37%-ной соляной кислоты. После перемешивания при комнатной температуре суспензию охлаждают до -10°С и кристаллическое твердое вещество отфильтровывают, получая 7,95 г гидрохлорида (R)-(-)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]хромана после высушивания до постоянного веса (85% от теории).

Вещество является энантиомерно чистым в соответствии с ВЭЖХ.

Данные ВЭЖХ:

Колонка: Daicel Crownpak CR(+) (150*4 мм, наполнитель 5 мкм)

Подвижная фаза: 90% вода (доводят до рН 2,0, используя HClO₄), 10% метанол

Скорость течения: 1,2 мл/мин

Время удерживания: 53 мин.