КРЕМ-ГЕЛЬ, СОДЕРЖАЩИЙ ИВЕРМЕКТИН

ОПИСАНИЕ

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции на основе соединения семейства авермектина в форме крем-геля, включающей в физиологически приемлемой среде масляную фазу, диспергированную в водной фазе с помощью эмульгатора, который не является поверхностно-активным веществом, причем вышеуказанная масляная фаза включает масла с температурой плавления ниже 30°С и свободна от твердых жиров с температурой плавления выше 30°С.

Изобретение также относится к способу получения вышеуказанной композиции и к ее применению для получения фармацевтического препарата, предназначенного для лечения дерматологических состояний, в частности розовых угрей.

Ивермектин представляет собой смесь двух соединений, принадлежащих к классу авермектина: 5-О-деметил-22,23-дигидроавермектина А_1а и 5-О-деметил-22,23-дигидроавермектина A_1b. Они известны также как 22,23-дигидроавермектин B_1a и 22,23-дигидроавермектин B_1b. Ивермектин содержит, по меньшей мере, 80% 22,23-дигидроавермектина В_1а и менее 20% 22,23-дигидроавермектина B_1b. Этот активный ингредиент является представителем соединений класса авермектина и относится к группе макроциклических лактонов, продуцируемых бактериями Streptomyces avermitilis (Reynolds JEF (Ed) (1033) Marindale. The extra pharmacopoeia. 29^th Edition. Pharmaceutical Press, London). Авермектины включают, в частности, ивермектин, инвермектин, авермектин, абамектин, дорамектин, эприномектин и селамектин.

Точнее, ивермектин представляет собой противоглистное средство. Он уже описан в лечении «речной» слепоты» людей, вызываемой Onchocerca volvulus, желудочно-кишечного стронгилоидоза (ангвиллюлеза) (продукт Stromectol®) и чесотки человека (Meinking TL et al., N. Engl. J. Med. 1995, Jul. 6; 333 (1): 26-30. The treatment of scabies with ivermectin), а также для лечения микрофиляремии, диагностированной или подозреваемой у пациентов, страдающих лимфатическим филяриатозом, вызванным Wuchereria bancrofti.

В патенте США № 6133310 описывается применение ивермектина местно в форме лосьона, состоящего из смеси ивермектина и воды, а также указывается возможность получения крема, включающего в качестве компонента смесь ивермектина и наполнителя, такого как пропиленгликоль или натрийлаурилсульфат, но не описывается фармацевтическая композиция, которая применима в промышленном масштабе, т.е. обладает хорошими косметическими свойствами и достаточно продолжительным сроком хранения (минимум 2 года).

Дерматологические состояния зачастую связаны с повышенной чувствительностью кожи, в частности, в случае розовых угрей, состояния, которое представляет собой воспалительный дерматоз, воздействует, главным образом, на центральную часть лица и характеризуется, помимо прочего, покраснением лица, «приливами» и эритемой лица. Патология данного типа требует, в частности, применения фармацевтических препаратов, которые легко распределяются и обеспечивают пользователю приятное ощущение облегчения.

Таким образом, существует потребность в фармацевтической композиции для местного применения, содержащей, по меньшей мере, одно соединение семейства авермектина, в частности ивермектин, который полностью подходит при патологии кожи и в особенности для чувствительной кожи, которая была бы применима в промышленном масштабе, т.е. препарат, которой является стабильным физически (без фазового разделения) и химически (без изменения стабильности активного ингредиента), а также оптимизирует проникновение ивермектина в кожу.

В настоящее время заявителем разработана композиция на основе ивермектина в форме крем-геля, которая полностью соответствует указанным требованиям. Вышеуказанная композиция включает масляную фазу, диспергированную в водной фазе с помощью полимерного эмульгатора, который не является поверхностно-активным веществом, причем вышеуказанная масляная фаза включает масла с температурой плавления ниже 30°С и свободна от твердых жиров с температурой плавления выше 30°С.

Данная композиция в форме крем-геля представляет собой увлажняющую эмульсию с нежирной текстурой, которая очень хорошо переносится и которая содержит в качестве эмульгатора полимер, который не является поверхностно-активным веществом. Данная композиция одновременно обладает преимуществами геля (легкость нанесения, быстрое высвобождение активного ингредиента, ощущение свежести при нанесении) и крема (комфорт кожи, отсутствие ощущения сухости или стянутости, которое абсолютно неприемлемо для чувствительной кожи) и особенно подходит для лечения розовых угрей.

Стандартные эмульсии, которые описаны в предшествующем уровне, фактически представляют собой гомогенные нестабильные системы двух несмешиваемых жидкостей, одна из которых диспергирована в другой в форме мелкодисперсных капель (мицелл). Такая дисперсия стабилизируется посредством действия поверхностно-активных эмульгаторов, которые модифицируют структуру и соотношение сил на границе раздела фаз и, следовательно, повышают стабильность дисперсии снижением поверхностного натяжения.

Поверхностно-активные эмульгаторы представляют собой амфифильные соединения, которые имеют гидрофобную часть со сродством к маслу и гидрофильную часть со сродством к воде, создавая, таким образом, связь между двумя фазами. Поэтому ионогенные и неионогенные эмульгаторы стабилизируют эмульсии масло/вода, располагаясь на поверхности, разделяющей фазы, и образуя ламеллярные слои жидких кристаллов.

Эмульгирующая способность неионогенных поверхностно-активных веществ тесно связана с полярностью молекулы. Такая полярность определяется ГЛБ (гидрофильно-липофильным балансом). Традиционные эмульсии обычно стабилизируются смесью поверхностно-активных веществ, ГЛБ которых может быть в значительной степени различным, но соотношение которых в смеси соответствует нужному ГЛБ жирной фазы, подлежащей эмульгированию. Такой тип поверхностно-активных эмульгатором зачастую используется в концентрации в интервале от 3 до 7%.

Полимерные эмульгаторы, которые не являются поверхностно-активными веществами, такие как сшитые полимеры акрилата и С_10-30 алкилакрилата позволяют получать фактически гомогенные системы (в которых масляная фаза диспергирована в водной фазе), называемые полимерными эмульсиями. Полимерное эмульгирование получают стерической стабилизацией: сферические частицы дисперсной фазы (масла) окружаются гидрофильным полимером, который закрепляется там посредством привитой гидрофобной цепи.

Кристаллическая фаза отсутствует, и данный тип эмульгатора не влияет на поверхностное натяжение, в отличие от поверхностно-активных эмульгаторов. Такие не являющиеся поверхностно- активными полимерные эмульгаторы представляют собой гидрофильные соединения, которые не характеризуются ГЛБ и не образуют мицеллы. Вот почему такие полимерные эмульсии также называются «системами, свободными от эмульгаторов». Эти эмульгаторы эффективны в концентрации от 0,1%.

Кроме того, применение в масляной фазе композиции жидких масел с температурой плавления ниже 30°С позволяет получать жидкий крем-гель, который является легким и имеет нежирную текстуру при применении, а также способствует получению крем-геля, который также может быть получен при температуре окружающей среды.

Таким образом, благодаря описанному составу такой крем-гель гарантирует, что композиция является стабильной и безвредной. Он легче распределяется, чем традиционная эмульсия, вследствие гелеобразной структуры и эффекта «быстродействия», оставляя приятное ощущение свежести.

Эффект «быстродействия» характеризуется тем, что происходит немедленное «разрушение» эмульсии и высвобождение водной и масляной фаз, и обусловлен чувствительностью гомополимеров и сополимеров акриловой кислоты к электролитам. Когда эмульсия, содержащая полимерный эмульгатор данного типа, наносится на кожу, полимеры контактируют с солями, присутствующими в коже. Такой эффект «быстродействия» способствует более быстрому высвобождению фазы, содержащей активный ингредиент.

Итак, заявителем неожиданно обнаружено, что композиция крем-геля согласно настоящему изобретению также обеспечивает возможность лучшего высвобождения активного ингредиента и лучшего проникновения его в кожу по сравнению с традиционными эмульсиями.

Таким образом, предметом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция на основе соединения семейства авермектина в форме крем-геля, включающая в физиологически приемлемой среде масляную фазу, диспергированную в водной фазе с помощью полимерного эмульгатора, который не является поверхностно-активным веществом, причем вышеуказанная масляная фаза включает масла с температурой плавления ниже 30°С и не содержит твердых жиров с температурой плавления выше 30°С.

Соединения семейства авермектина выбраны из ивермектина, инвермектина, авермектина, абамектина, дорамектина, эприномектина и селамектина, предпочтительно представляют собой ивермектин.

Предметом настоящего изобретения также является фармацевтическая композиция на основе ивермектина в форме крем-геля, включающая в физиологически приемлемой среде масляную фазу, диспергированную в водной фазе с помощью полимерного эмульгатора, который не является поверхностно-активным веществом, причем вышеуказанная масляная фаза включает масла с температурой плавления ниже 30°С и свободна от твердых жиров с температурой плавления выше 30°С.

В изобретении также может применяться любой активный ингредиент, выбранный из соединений семейства авермектина, в частности, авермектин, абамектин, дорамектин, эприномектин и селамектин, и их смеси.

Подразумевается, что термин «физиологически приемлемая среда» означает среду, которая совместима с кожей, слизистыми оболочками, губами, ногтями, кожей головы и/или волосами.

Подразумевается, что выражение «масла с температурой плавления ниже 30°С» означает масла, которые при температуре окружающей среды находятся в жидком состоянии.

Подразумевается, что термин «твердые жиры» означает, в частности, воски, жирные кислоты и жирные спирты с температурой плавления выше 30°С, которые при температуре окружающей среды находятся в твердом состоянии.

Подразумевается, что термин «свободна от твердых жиров» в настоящем изобретении относится к композиции, включающей менее 1% твердых жиров, предпочтительно менее 0,1%, более предпочтительно менее 0,05% твердых жиров.

Композиция согласно изобретению описана как стабильная эмульсия, то есть обладает хорошей физической и химической стабильностью во времени даже при температуре выше температуры окружающей среды (например, при 45-55°С), как показано в примерах, описанных ниже.

Композиция согласно изобретению преимущественно представляет собой крем-гель, который включает:

a) масляную фазу, включающую масла с температурой плавления ниже 30°С и свободную от твердых жиров с температурой плавления выше 30°С,

b) полимерный эмульгатор, которые не является поверхностно-активным веществом,

с) по меньшей мере, одно соединение семейства авермектина,

d) растворитель и/или пропенетрант для активного ингредиента,

е) воду.

Композиция согласно изобретению предпочтительно представляет собой крем-гель, который включает:

a) масляную фазу, включающую масла с температурой плавления ниже 30°С и свободную от твердых жиров с температурой плавления выше 30°С,

b) полимерный эмульгатор, который не является поверхностно-активным веществом,

с) ивермектин,

d) растворитель и/или пропенетрант для активного ингредиента,

е) воду.

Таким образом, масляная фаза включает жидкие масла, в качестве примеров которых могут быть указаны растительные, минеральные, животные или синтетические масла, силиконовые масла, спирты Гербе и их смеси; предпочтительно будет использоваться неполярное минеральное масло (с высоким поверхностным натяжением) типа парафинового масла.

В качестве примера минерального масла могут быть указаны, например, Primol 352, Marcol 82 и Marcol 152 от компании Esso.

В качестве растительного масла могут быть указаны масло из сладкого миндаля, пальмовое масло, соевое масло, кунжутное масло, подсолнечное масло, сложный эфир, такой как цетарилизононаноат, например, продукт с торговым названием Cetiol SN компании Cognis France, диизопропиладипат, например, продукт с торговым названием Ceraphyl 230 компании ISF, изопропилпальмитат, например, продукт с торговым названием Crodamol IPP компании Croda, или триглицерид каприловой/каприновой кислоты, такой как Miglyol 812 от компании Huls/Lambert Rivière.

В качестве силиконового масла может быть указан, например, продукт с торговым названием Dow Corning 200 fluid или циклометикон, например, продукт с торговым названием Dow Corning 244 fluid от компании Dow Corning, или продукт с торговым названием Mirasil CM5 от компании SACI-CFPA.

Количество масляной фазы, присутствующей в композиции, обычно находится в интервале от 4 до 60%, предпочтительно в интервале от 5 до 20%, более точно в интервале от 8 до 12 мас.% из расчета на общую массу композиции.

Подразумевается, что термин «полимерный эмульгатор, который не является поверхностно-активным веществом» согласно настоящему изобретению означает эмульгирующую систему, содержащую, по меньшей мере, один сополимер, включающий основную фракцию мономера моноолефиново ненасыщенной С₃-С₆ карбоновой кислоты или ее ангидрида и небольшую фракцию мономера сложного эфира акриловой кислоты, содержащего жирную цепь.

Сополимерные эмульгаторы по настоящему изобретению описаны в заявке на патент ЕР-А-0268164 и получены в соответствии со способами получения, раскрытыми в этом патентном документе.

Более конкретно, применен сополимер акрилата и С₁₀-С₃₀ алкилакрилата, такой как продукт с торговым названием Pemulen TR 1 и Pemulen TR 2 или продукт с торговым названием Carbopol 1342 и Carbopol 1382 компании Goodrich или их смеси.

Предпочтительно, композиция согласно изобретению включает полимерный эмульгатор, который не является поверхностно-активным веществом и выбран из Pemulen TR1 и Pemulen TR2.

Количество полимерных эмульгаторов, которые не являются поверхностно-активными, в композиции согласно изобретению обычно находится в интервале от 0,25% до 2%, предпочтительно от 0,25 до 1%, более предпочтительно от 0,3 до 0,6 мас.% из расчета на общую массу композиции.

Композиция согласно изобретению содержит от 0,001 до 10 мас.% ивермектина из расчета на общую массу композиции. Предпочтительно композиция включает от 0,01 до 5 мас.% из расчета на общую массу композиции, более предпочтительно от 0,01 до 1 мас.% из расчета на общую массу композиции.

В качестве примера растворителя и/или пропенетранта для ивермектинового активного ингредиента будут указаны предпочтительно пропиленгликоль, спирты, такие как этанол, изопропанол, бутанол, бензиловый спирт, N-метил-2-пирролидон или ДМСО, полисорбат 80, феноксиэтанол и их смеси.

Композиция согласно изобретению содержит от 0,1% до 20%, предпочтительно от 1% до 10% растворителя и/или пропенетранта для ивермектинового активного ингредиента.

Композиция согласно изобретению также содержит воду в количестве в интервале от 30 до 95%, предпочтительно от 60 до 80 мас.% из расчета на общую массу композиции. Вода, используемая в композиции согласно изобретению, предпочтительно будет представлять собой очищенную воду.

Композиция согласно изобретению может также включать карбомер в количестве в интервале от 0 до 2%. Среди карбомеров в качестве примеров могут быть упомянуты, но без ограничения указанными примерами, Carbopol 981, Carbopol ETD 2020, Carbopol 980 или Carbopol Ultrez 10 NZ от компании BF Goodrich.

Композиция согласно изобретению может также включать дополнительные эмульгаторы (со-эмульгаторы) для снижения размера сферических частиц масла в эмульсии, образованной с помощью полимерного эмульгатора. В качестве примеров могут быть указаны неионогенные поверхностно-активные вещества, такие как Eumulgin B2 (ceteareth 20) или Tween 80 (полисорбат 80), сложные сорбитанэфиры (включая span 20) или простые эфиры жирных спиртов (включая Eumulgin B2) или полоксамер 124.

Предпочтительно крем-гель на основе соединения семейства авермектина согласно изобретению включает:

от 5 до 20% масляной фазы,

от 0,25 до 1% полимерного эмульгатора, который не является поверхностно-активным веществом,

от 0 до 2% карбомера,

от 0 до 5% дополнительного эмульгатора,

от 0,01 до 5%, по меньшей мере, одного соединения семейства авермектина,

от 0,1 до 20% растворителей и/или пропенетрантов,

от 60 до 80% воды.

Предпочтительно крем-гель на основе ивермектина согласно изобретению включает:

от 5 до 20% масляной фазы,

от 0,25 до 1% полимерного эмульгатора, который не является поверхностно-активным веществом,

от 0 до 2% карбомера,

от 0 до 5% дополнительного эмульгатора,

от 0,01 до 5% ивермектина,

от 0,1 до 20% растворителей и/или пропенетрантов,

от 60 до 80% воды.

Более предпочтительно крем-гель на основе инвермектина согласно изобретению включает:

от 8 до 15% масляной фазы,

от 0,25 до 1% полимерного эмульгатора, который не является поверхностно-активным веществом,

от 0 до 2% карбомера,

от 1 до 5% дополнительного эмульгатора,

от 0,01 до 5% ивермектина,

от 4 до 20% растворителей и/или пропенетрантов,

от 60 до 80% воды.

Композиция согласно изобретению может также содержать добавки, обычно используемые в косметике или фармацевтической области, такие как

- увлажнители, например, глицерин или сорбит;

- гелеобразующие добавки;

- кальмативы, такие как аллантоин и тальк;

- консерванты, такие как сложные эфиры парагидроксибензойной кислоты;

- регуляторы влажности;

- регуляторы рН, такие как лимонная кислота и гидроксид натрия;

- модификаторы осмотического давления;

- УФ-А и УФ-В фильтры;

- антиоксиданты, такие как α-токоферол, бутилгидроксианизол (ВНА) или бутилгидрокситолуол (ВНТ), витамин Е, пропилгаллат или лимонная кислота.

Несомненно, квалифицированной специалист данной области техники сможет адаптировать выбор добавок или необязательных соединений для данных композиций, а также методику добавления таким образом, что преимущественные свойства, по существу связанные с настоящим изобретением, не ослабевают, по существу не ослабевают в результате предусмотренного добавления.

Такие добавки могут присутствовать в композиции в количестве от 0,001 до 20 мас.% из расчета на общую массу композиции.

Вязкость крем-геля согласно изобретению будет предпочтительно соответствовать вязкости с порогом текучести в интервале от 15 до 60 Паскалей (Па), в частности, от 20 до 50 Па, определенного с использованием реаметра Haake VT500.

Композиция согласно изобретению может быть получена в соответствии с «горячим» (60-70°С) или «холодным» (температура окружающей среды) вариантом способа получения в зависимости от природы используемых добавок.

В соответствии с конкретным вариантом осуществления настоящего изобретения способ получения крем-геля согласно изобретению проводится при температуре окружающей среды (способом, называемым «холодным») и включает следующие последовательные стадии:

а) компоненты жирной фазы смешивают до достижения гомогенности указанной фазы;

b) компоненты водной фазы растворяют в воде до достижения полной гомогенности;

с) полимерный эмульгатор, который не является поверхностно-активным веществом, и необязательный карбомер диспергируют в водной фазе, полученной на стадии b), до получения гомогенного геля;

d) при умеренном механическом перемешивании жирную фазу вводят в гомогенный гель, полученный на стадии с), таким образом, чтобы обеспечить получение эмульсии;

е) смешивают компоненты активной фазы; ивермектин солюбилизируют в данной смеси; полученную фазу затем при умеренном механическом перемешивании вводят в эмульсию, полученную на стадии d);

f) нейтрализующий агент вводят в конце стадии е) или во время осуществления одной из предыдущих стадий с умеренным механическим перемешиванием таким образом, что получают определенное значение рН.

Предпочтительно такое значение рН будет находиться в интервале от 6,0 до 6,5. Определение природной рН смеси и необязательное корректирование раствором нейтрализующего агента, а также введение необязательных добавок может осуществляться в соответствии с их химической природой в процессе осуществления одной из стадий способа получения, описанных выше.

Подразумевается, что термин «умеренное механическое перемешивание», используемый в описании способа получения согласно изобретению, в частности, означает механическое перемешивание со скоростью в интервале от 500 до 1200 об/мин, как определено мешалкой Райнери (Rayneri), более предпочтительно в интервале от 600 до 1000 об/мин.

Предметом настоящего изобретения является также применение композиции согласно изобретению для получения фармацевтического препарата, предназначенного для лечения дерматологических состояний.

Подразумевается, что термин «дерматологические состояния» более конкретно означает розовые угри, обычную угревую сыпь, себорейный дерматит, околоротовой дерматит, угревидные сыпи, временный акантолитический дерматит и угри miliaris necrotica.

Композиция согласно изобретению особенно подходит для лечения розовых угрей.

Далее в качестве примеров, иллюстрирующих настоящее изобретение, будут приведены различные препараты типа крем-геля, включающие ивермектин, но указанные препараты никоим образом не ограничивают область настоящего изобретения. Количества компонентов в препаратах приведены в % (из расчета на массу), за исключением особо оговоренных случаев.

ПРИМЕРЫ

Пример 1:

Данный крем-гель может быть получен в соответствии со способом получения, осуществляемым при температуре окружающей среды («холодным» способом) и включающим следующие стадии:

а) минеральное масло, токофенол и пропилпарабен смешивают до получения полной гомогенности;

b) глицерин, аллантоин и динатрийэдетат растворяют в воде до получения полной гомогенности;

с) сшитый полимер акрилатов и С_10-30 алкилакрилата и карбомер диспергируют в водной фазе, предварительно полученной на стадии b), до получения гомогенного геля;

d) жирную фазу, полученную на стадии а), вводят при умеренном механическом перемешивании (Райнери: 1000 об/мин) в гомогенный гель, полученный на стадии с);

е) смешивают полисорбат 80, пропиленгликоль и феноксиэтанол; ивермектин солюбилизируют в полученной смеси; полученную фазу затем вводят в эмульсию, полученную на стадию d), при умеренном механическом перемешиванием (Рейнери: приблизительно 600 об/мин).

При умеренном перемешивании вводят нейтрализующий агент (Рейнери: приблизительно 600 об/мин) до достижения рН 6,30.

Пример 2:

Пример 3:

Пример 4:

Пример 5:

Пример 6:

Пример 7:

Пример 8:

Указанные композиции предназначены для дневного нанесения на чистую и сухую кожу. Пациенты, страдающие розовыми угрями, отмечают облегчение от первых применений, и улучшение угревых высыпаний наблюдается с 10 дней лечения.

Пример 9: Химическая и физическая стабильности препаратов

а) рН и химическая стабильность

Изменение рН препаратов определяют на 4, 8, 10 и 12 неделях при температуре окружающей среды (25°С) и при 45°С.

Таким образом, представленные результаты показывают, что описанные препараты являются стабильными во времени в отношении рН при температуре окружающей среды и при температуре 45°С.

Химическую стабильность определяют количественным определением содержания активного ингредиента методом ВЭЖХ при температуре окружающей среды и при температуре 45°С по истечении 4, 8 и 12 недель.

Результаты показывают, что активный ингредиент стабилен в композиции и не разлагается во времени независимо от температуры, при которой хранится препарат.

b) Физическая стабильность

Физическую стабильность препаратов определяют микроскопическим и макроскопическим обследованием препарата при температуре окружающей среды, при 4°С и при 45-55°С по истечении 4, 8, 10, 12 и 16 недель.

Макроскопическое обследование при температуре окружающей среды позволяет гарантировать физическую целостность продуктов, а микроскопическое обследование позволяет определить, имеет ли место рекристаллизация солюбилизированного активного ингредиента и отсутствие значительного изменения в размере сферических частиц эмульсии.

Микроскопическое обследование при 4°С подтверждает отсутствие рекристаллизации солюбилизированного активного ингредиента.

Микроскопическое обследование при 45-55°С подтверждает целостность конечного продукта.

Тест проводят с препаратами, описанными в примерах 1 и 2. При 4°С или при 45-55°С не наблюдают ни рекристаллизации продукта, ни какого бы то ни было явления, связанного с разделением фаз (деление на фазы).

Таким образом, препараты, описанные в примерах, химически и физически стабильны.

Пример 10: Определение вязкости препаратов

Реометр Haake VT500 с измеряющим сенсором SVDIN.

Реограммы записывают при 25°С и со скоростью сдвига 4 с^-1 (γ) посредством измерения деформации сдвига.

Подразумевается, что термин «порог текучести» (τ0, выражен в Паскалях) означает силу, необходимую (минимальная деформация сдвига) для преодоления Ван-дер-Ваальсовых сил сцепления и вызывающую текучесть. Порог текучести сравним со значением, определяемым при скорости сдвига 4 с^-1.

Такие измерения проводятся при Т0 и по истечении 4, 8 и 12 недель.

Полученные результаты показывают отсутствие значительного изменения в пороге текучести; следовательно, вязкость композиции согласно изобретению стабильна во времени.

Пример 11: Высвобождение-проникновение

Исследование проводят для сравнения высвобождения-проникновения ивермектина при 1% введении в композицию стандартной эмульсии (А) или композицию крем-геля (пример 1), нанесенных неокклюзивно на образцы кожи человека. Сравниваемые композиции, меченные радиоактивным тритием, представляют собой традиционную эмульсию формулы А и композицию примера 1 согласно изобретениюя.

Композиция формулы А (традиционная эмульсии):

Композиции наносят на 16 часов на образцы кожи человека, помещенные на непрерывные автоматические диффузоры (Scott/Dick, University of Newcastle-upon-Tyne, UK).

Радиоактивность определяют в различных слоях кожи и в реципиентной жидкости в контакте с образцом кожи.

Полученные результаты четко показывают, что композиция в форме крем-геля, описанная в примере 1, существенно и значительно повышает проникновение ивермектина в различные слои кожи.