×
20.12.2015
216.013.9ae4

КОМПОЗИЦИИ ГЕЛЯ С БРИМОНИДИНОМ И СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ

Вид РИД

Изобретение

Юридическая информация Свернуть Развернуть
№ охранного документа
0002571277
Дата охранного документа
20.12.2015
Краткое описание РИД Свернуть Развернуть
Аннотация: Группа изобретений относится к фармацевтической промышленности, а именно к композиции геля для местного применения, содержащей от 0,05 до 0,20 % мас. метилпарабена в качестве консерванта; один или более дополнительных консервантов; от 0,80 до 1,50 % мас. карбомера; от 9,0 до 13,0 % мас. общего содержания многоатомных спиртов, в частности пропиленгликоль и глицерин; активный ингредиент, содержащий агонист альфа-адренергических рецепторов или его фармацевтически приемлемую соль, в частности бримонидин тартрат, и очищенную воду, в которой общее количество всех ингредиентов равно 100%, pH композиции составляет от 4,5 до 7,5, и где при концентрации метилпарабена более 0,15 % мас. концентрация карбомера составляет менее 1,25 % мас., и способу лечения или предотвращения заболевания кожи у пациента. Группа изобретений обеспечивает создание улучшенной композиции геля для местного применения, которая по существу не содержит кристаллов метилпарабена и обладает микробиологической чистотой. 4 н. и 11 з.п. ф-лы, 2 пр., 3 табл.
Реферат Свернуть Развернуть

Перекрестные ссылки на родственные заявки

Настоящая заявка испрашивает приоритет в соответствии с §119(е) раздела 35 Кодекса законов США на основании предварительной заявки на патент США №61/405388, поданной 21 октября 2010 года, которая включена в настоящую заявку во всей полноте посредством ссылки.

Предшествующий уровень техники

Парабены представляют собой сложные эфиры парагидроксибензойной кислоты. В первую очередь они применяются в силу своих бактерицидных и фунгицидных свойств. Примеры парабенов включают метилпарабен, этилпарабен, пропилпарабен, бутилпарабен, изобутилпарабен, изопропилпарабен, бензилпарабен и их соли. Благодаря своей низкой стоимости, длительному опыту безопасного использования и неэффективности природных альтернативных соединений парабены широко используются в качестве консервантов в косметической и фармацевтической промышленности. См. Darbre и др. 24 J. Appl. Toxicol. 5-13 (2004) и включенные ссылки.

Карбомер является родовым обозначением Карбопола®, охраняемого товарным знаком продукта компании Лубризол. Карбомер и Карбопол® используются равнозначно в настоящей заявке и относятся к синтетическому полимеру акриловой кислоты, сшитому с полиалкениловыми эфирами или дивинилгликолем. Он может быть гомополимером акриловой кислоты, сшитым с аллиловым эфиром пентаэритритолем, аллиловым эфиром сахарозы или аллиловым эфиром пропилена. Карбомеры использовались в качестве носителя для доставки лекарственного средства. Для них представлен длительный опыт безопасного и эффективного использования в составе местно применяемых гелей, кремов, лосьонов и мазей, что подтверждено масштабными токсикологическими исследованиями. У них были обнаружены очень низкие показатели раздражения, и была показана гипоаллергенность при повторном применении. Карбомеры или сополимеры карбомера использовались в местно применяемых препаратах, к примеру, для загущения, эмульгирования или суспендирования.

Бримонидин является избирательным альфа-2 адренергическим агонистом. Он применялся либо в монотерапии, либо в смежной терапии для понижения внутриглазного давления (IOP) при лечении глаукомы и глазной гипертензии (OHT) с момента одобрения в 1996 году. Также было обнаружено, что бримонидин эффективен при лечении различных заболеваний кожи, таких как красные угри, эритема, вызванная красными угрями, см. к примеру панентные заявки США №10/853585 DeJovin и др.; №10/626037 Sherer; №12/193098 Theobald и др.; телеангиэктазия, см. к примеру патент США №2006/0264515. Были описаны композиции местно применяемого геля, содержащие бримонидин, карбомер и парабен(ы) для лечения заболеваний кожи, см. к примеру панентные заявки США №10/853585 DeJovin и др.; №12/193098 Theobald и др. и т.д.

В настоящем изобретении кристаллические частицы метилпарабена неожиданно были обнаружены в некоторых композициях местно применяемого геля с бримонидином и в композициях плацебо с карбомером и метилпарабеном.

Существует необходимость в композиции местно применяемого геля с карбомером и метилпарабеном, в которой по существу отсутствуют кристаллические частицы парабена и которая отвечает необходимым антимикробным требованиям на протяжении длительного срока хранения. Такие композиции и соответствующие способы и продукты описаны в настоящей патентной заявке.

Краткое описание изобретения

В одном общем аспекте варианты осуществления настоящего изобретения относятся к композиции геля для местного применения, содержащей:

от 0,05 до 0,20% (по массовой доле) метилпарабена;

один или более дополнительных консервантов;

от 0,80 до 1,50% (по массовой доле) карбомера; и

от 9,0 до 13,0% (по массовой доле) общего содержания многоатомных спиртов;

где значение рН композиции геля для местного применения находится в пределах от 4,5 до 7,5; и

где при концентрации метилпарабена более 0,15% (по массовой доле) концентрация карбомера составляет менее 1,25% (по массовой доле).

В другом общем аспекте варианты осуществления настоящего изобретения относятся к композиции геля для местного применения, содержащей:

от 0,01 до 5% (по массовой доле) бримонидина;

от 0,05 до 0,20% (по массовой доле) метилпарабена;

один или более дополнительных консервантов;

от 0,80 до 1,50% (по массовой доле) карбомера; и

от 9,0 до 13,0% (по массовой доле) общего содержания многоатомных спиртов;

где значение рН композиции геля для местного применения находится в пределах от 4,5 до 7,5; и

где при концентрации метилпарабена более 0,15% (по массовой доле) концентрация карбомера составляет менее 1,25% (по массовой доле).

В другом общем аспекте настоящее изобретение относится к композиции геля для местного применения, содержащей:

от 0,1 до 0,6% (по массовой доле) бримонидин тартрата;

от 0,05 до 0,15% (по массовой доле) метилпарабена;

один или более дополнительных консервантов, выбранных из группы, включающей бензоат натрия, феноксиэтанол, бензиловый спирт, имидазолидинилмочевину и диазолидинилмочевину;

от 0,80 до 1,50% (по массовой доле) карбомера;

от 4,5 до 6,5% (по массовой доле) пропиленгликоля;

от 4,5 до 6,5% (по массовой доле) глицерина; и

очищенной воды;

где значение рН композиции геля для местного применения доводится до 5-6,5 достаточным количеством водного раствора гидроксида натрия.

В другом общем аспекте варианты осуществления настоящего изобретения относятся к способу лечения или предотвращения заболеваний кожи у пациента. Данный способ включает местное нанесение на участок кожи пациента композиции геля для местного применения согласно варианту осуществления настоящего изобретения, где участок кожи подвержен или склонен к заболеванию кожи.

Другие аспекты, свойства и преимущества настоящего изобретения будут раскрыты в дальнейшем описании, включая детальное описание изобретения и его предпочтительных вариантов осуществления и прикрепленную формулу изобретения.

Детальное описание изобретения

Различные публикации, статьи и патенты указаны или раскрыты в уровне техники и по всему описанию; каждая из этих ссылок включена в настоящую заявку во всей полноте посредством ссылки. Обсуждение документов, актов, материалов, приборов, статей или им подобных, которые включены в настоящее описание, сделано для раскрытия контекста настоящего изобретения. Такое обсуждение не является допущением того, что какие-либо или все указанные источники образуют часть предшествующего уровня техники в отношении любых описанных или заявленных изобретений.

Если не указано иначе, все используемые в настоящей заявке технические и научные термины имеют то же значение, которое обычно под ними подразумевают специалисты в области техники, к которой относится настоящее изобретение. В ином случае конкретные используемые здесь термины принимают значение, указанное в описании. Все цитируемые в настоящей заявке патенты, опубликованные патентные заявки или статьи включены посредством ссылки в настоящую заявку как описанные в настоящей заявке во всей полноте. Необходимо отметить, что используемые в настоящей заявке и в прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа относятся и к формам множественного числа до тех пор, пока контекст явно не указывает на обратное.

В контексте настоящей заявки термин «эритема или связанный с ней симптом» подразумевает любой тип или классификацию покраснения кожи, вызванный гиперемией или закупоркой капилляров в нижних слоях кожи, и любой связанный с ней симптом. Термин «эритема или связанный с ней симптом» включает покраснение кожи или высыпание любого происхождения. К примеру, оно может быть вызвано повреждением кожи, оперативным или другим вмешательством на коже, инфекцией, воспалением, эмоциями, физической нагрузкой, теплом (инфракрасная эритема), холодом, светочувствительностью, радиотерапией, аллергией, заболеваниями с приступами приливов, лекарственными средствами и т.д. Примеры «эритемы или связанного с ней симптома» включают в себя без ограничения светочувствительность, полиморфную эритему и узловую эритему, а также связанные с ними симптомы. Светочувствительность вызывается реакцией на солнечный свет, которая часто возникает, когда некоторые факторы, такие как инфекции или лекарственные средства, повышают чувствительность к ультрафиолетовому излучению. Однако светочувствительность может возникать и безо всякого повышения чувствительности к ультрафиолетовому излучению. Для полиморфной эритемы характерно появление бугорков или других поражений на коже, которые обычно вызваны реакцией на лекарственные средства, инфекциями или болезнью. Большинство полиформных эритем связано с инфекциями вируса простого герпеса или микоплазмы. Узловая эритема - форма эритемы, которая сопровождается болезненными узелками обычно на ногах ниже колена, и может быть вызвана некоторыми лекарственными средствами или заболеваниями.

В одном особом варианте осуществления настоящего изобретения термин «эритема или связанный с ней симптом» включает эритему, вызванную красными угрями, то есть эритему или связанный с ней симптом у пациента с красными угрями. Красные угри представляют собой воспалительное заболевание, которое поражает, как правило, щеки, нос, подбородок и лоб пациента. Основным симптомом красных угрей является эритема, то есть аномальное покраснение кожи.

Термин «эритема или связанный с ней симптом» включает различные степени или стадии эритемы или связанного с ней симптома от легких до тяжелых.

В контексте настоящего описания участок кожи с проявлением эритемы или склонный к проявлению эритемы может определяться с использованием любых диагностических признаков или средств, известных в данной области техники, а также может обрабатываться способами согласно вариантам осуществления настоящего изобретения.

В контексте настоящей заявки термин «телеангиэктазия или связанный с ней симптом» относится к видимому необратимому аномальному расширению кровеносных сосудов, таких как артериоли и венулы. Видимый кровеносный сосуд - это кровеносный сосуд, визуально определяемый наблюдателем в виде линии без помощи увеличительных приборов (кроме очков, обычно используемых наблюдателем). В различных случаях телеангиэктатический сосуд может иметь диаметр не менее приблизительно 0,5 мм. Телеангиэктазии могут быть связаны с множеством состояний, синдромов, заболеваний и нарушений. К примеру, лицевая телеангиэктазия может быть связана с возрастом, воздействием солнца и употреблением алкоголя. Другие заболевания, нарушения, состояния и синдромы, связанные с телеангиэктазиями, включают, к примеру, без ограничения склеродерму, наследственную геморрагическую телеангиэктазию (синдром Ослера-Рандю), атаксия-телеангиэктазию, звездчатую гемангиому, врожденную телеангиэктатическую мраморную кожу, синдром Блума, синдром Клиппеля-Треноне-Вебера, болезнь Стерджа-Вебера, пигментную ксеродерму, «пылающий» невус, распространенные ползучие телеангиэктазии (GET), серпигинозную гемангиому, паукообразный невус, КРЕСТ-синдром, базальноклеточную карциному и одностороннюю невоидную телеангиэктазию.

В одном особом варианте осуществления настоящего изобретения термин «телеангиэктазия или связанный с ней симптом» включает телеангиэктазию, связанную с красными угрями, то есть телеангиэктазию или связанный с ней симптом у пациента с красными угрями.

В другом особом варианте осуществления настоящего изобретения термин «телеангиэктазия или связанный с ней симптом» включает телеангиэктазию, провоцируемую солнечным светом/фотоповреждением.

Термин «телеангиэктазия или связанный с ней симптом» включает различные степени или стадии телеангиэктазии или связанных с ней симптомов от легких до тяжелых.

В контексте настоящего описания участок кожи с проявлением телеангиэктазии или склонный к проявлению телеангиэктазии может определяться с использованием любых диагностических признаков или средств, известных в данной области техники, а также может обрабатываться способами согласно вариантам осуществления настоящего изобретения.

В контексте настоящей заявки термин «бримонидин» относится к соединению (5-бромкиноксалин-6-ил)-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)амин со структурой формулы (I):

и любой фармацевтически приемлемой соли данного соединения, такой как бримонидин тартрат.

Фраза «фармацевтически приемлемая соль(и)» в контексте настоящей заявки обозначает те соли целевого соединения, которые безопасны и эффективны для местного применения у млекопитающих и которые обладают необходимой биологической активностью. Фармацевтически приемлемые соли включают соли кислых или основных групп в указанных соединениях. Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли включают без ограничения гидрохлориды, гидробромиды, гидройодиды, нитраты, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, кислые фосфаты, изоникотинат, ацетаты, лактаты, салицилаты, цитраты, тартраты, пантотенаты, битартраты, аскорбаты, сукцинаты, малеаты, гентизинаты, фумараты, глюконаты, глюкуронаты, сахараты, формиаты, бензоаты, глутаматы, метансульфонаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, п-толуолсульфанаты и памоаты (т.е. 1,1'-метилен-бис-(2-гидрокси-3-нафтоат)). Отдельные соединения, используемые в настоящем изобретнии, могут образовывать фармацевтически приемлемые соли с различными аминокислотами. Подходящие основные соли включают без ограничения соли алюминия, кальция, лития, магния, калия, натрия, цинка и диэтаноламина. Обзор по фармацевтически приемлемым солям см. в статье Berge и др., 66 J. Pharm. Sci. 1-19 (1977), включенной в настоящую заявку посредством ссылки.

В контексте настоящей заявки термин «гидрат» обозначает целевое соединение или его фармацевтически приемлемую соль, которое дополнительно включает воду, в стехиометрическом или нестехиометрическом соотношении связанную с ним нековалентными межмолекулярными связями.

Термин «композиция геля для местного применения» или «препарат геля для местного применения» в контексте настоящей заявки обозначает любой препарат или композицию, фармацевтически и/или косметически приемлемую для местной доставки указанного(ых) соединения(ий) в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения.

В контексте настоящей заявки термин «композиция» предназначен для охвата продукта, содержащего указанный ингредиент в указанном количестве, так же, как любого продукта, напрямую или косвенно получаемого в указанном количестве из комбинаций указанного ингредиента.

В контексте настоящей заявки термин «пациент» обозначает любое животное, предпочтительно млекопитающее, наиболее предпочтительно человека, на котором будут применяться или применялись соединения или местно применяемые препараты согласно вариантам осуществления настоящего изобретения. Термин «млекопитающее» в контексте настоящей заявки включает любое млекопитающее. Примеры млекопитающих включают без ограничения коров, лошадей, овец, свиней, кошек, собак, мышей, крыс, кроликов, морских свинок, обезьян, людей и т.д., более предпочтительно человека. Предпочтительно пациент нуждается или находится под наблюдением или участвует в исследовании лечения или предупреждения заболевания кожи, такого как красные угри, эритема, вызванная красными угрями, телеангиэктазия, псориаз, пурпура, эритема угревой сыпи, экзема, не ассоциированное с красными угрями воспаление кожи, гиперемия, обвисание кожи, образование складок и/или морщин или связанный с ним симптом.

В одном варианте осуществления «лечение» или «терапия» относится к улучшению состояния, профилактике или купированию заболевания, или нарушения, или не менее одного его различимого симптома. В другом варианте осуществления термин «лечение» или «терапия» относится к улучшению состояния, профилактике или купированию не менее одного измеримого физического параметра, относящегося к целевому заболеванию или нарушению, необязательно различимого у млекопитающего или млекопитающих. В другом варианте осуществления «лечение» или «терапия» относится к ингибированию или замедлению прогрессирования заболевания или нарушения либо физически, к примеру стабилизации различимого симптома, либо физиологически, к примеру стабилизации физического параметра, либо обоих вместе. В другом варианте осуществления «лечение» или «терапия» относится к отсрочке проявления заболевания или нарушения.

В некоторых вариантах осуществления целевые соединения вводятся в качестве превентивной меры. В контексте настоящей заявки «предупреждение» и «предотвращение» относится к уменьшению риска возникновения указанного заболевания или нарушения. В предпочтительном варианте осуществления описанные соединения вводятся в качестве превентивной меры пациенту, предрасположенному к заболеванию или нарушению, даже если симптомы заболевания или нарушения отсутствуют или минимальны.

В варианте осуществления настоящего изобретения кристаллические частицы метилпарабена были обнаружены в препаратах местно применяемого геля с бримонидином, содержащим 0,2% (по массовой доле) или более метилпарабена, особенно в партиях от 300 г до 250 кг. См. Пример 1 далее. Это наблюдение удивительно в виду растворимости метилпарабена. Согласно Паспорту безопасности химического вещества (MSDS) метилпарабена, растворимость метилпарабена в воде составляет приблизительно 0,25% (по массовой доле) при 20°С или приблизительно 0,30% (по массовой доле) при 25°С. Растворимость метилпарабена в пропиленгликоле составляет один к пяти при 25°С, растворимость метилпарабена в теплом глицерине составляет около 1,4%, см. таже MSDS, Chemicals & Laboratory Equipment, Science Lab.com, World Wide Web: sciencelab.com/msds.php?msdsId=9926083. Далее согласно Handbook of Pharmaceutical Excipients (выше) растворимость метилпарабена в пропиленгликоле составляет один к пяти при 25°С.

В контексте растворимости метилпарабена в многоатомных спиртах и воде есть основания ожидать, что 0,30% (по массовой доле) или менее метилпарабена будет оставаться растворенным в композиции геля для местного применения, содержащего от около 4,5 до 6,5% (по массовой доле) первого многоатомного спирта, в котором метилпарабен растворим в значительной степени, от около 4,5 до 6,5% (по массовой доле) второго многоатомного спирта и около 90% (по массовой доле) или менее воды. Обнаружение кристаллических частиц метилпарабена в композиции совершенно неожиданно. Не подтвержденные теоретически кристаллические частицы метилпарабена, обнаруживаемые в композициях местно применяемого геля с бримонидином и плацебо, могут быть обусловлены одной или несколькими причинами, такими как перекристаллизация метилпарабена в процессе производства или перекристаллизация метилпарабена во время хранения вследствие взаимодействия компонентов. Без данного неожиданного наблюдения, сделанного в настоящем изобретении, не было оснований ожидать наличия кристаллов метилпарабена в композициях геля для местного применения и разрабатывать улучшенный препарат местно применяемого геля без кристаллов.

Варианты осуществления настоящего изобретения относятся к улучшенной композиции геля для местного применения, которая по существу не содержит кристаллических частиц и обладает микробиологической чистотой на протяжении длительного срока хранения. Улучшенная композиция геля для местного применения согласно варианту осуществления настоящего изобретения содержит:

от 0,05 до 0,20% (по массовой доле) метилпарабена;

один или более дополнительных консервантов;

от 0,80 до 1,50% (по массовой доле) карбомера; и

от 9,0 до 13,0% (по массовой доле) общего содержания многоатомных спиртов;

где значение рН композиции геля для местного применения находится в пределах от 4,5 до 7,5; и

где при концентрации метилпарабена более 0,15% (по массовой доле) концентрация карбомера составляет менее 1,25% (по массовой доле).

Согласно вариантам осуществления настоящего изобретения количество метилпарабена в композиции составляет приблизительно 0,05%, 0,075%, 0,10%, 0,125%, 0,15% или 0,20% (по массовой доле).

Подходящие дополнительные консерванты могут применяться в вариантах осуществления настоящего изобретения, включая любые консерванты, подходящие для местного применения. Примеры дополнительных консервантов включают без ограничения бензоат натрия, феноксиэтанол, бензиловый спирт, имидазолидинилмочевина или диазолидинилмочевина. Другие примеры дополнительных консервантов могут включать четвертичные соединения аммония, такие как бензалконий хлорид, бензетоний хлорид, цетримид, деквалиний хлорид и цетилпиридиний хлорид; спиртовые соединения, такие как хлоробутанол; антибактериальные сложные эфиры, такие как сложные эфиры парагидроксибензойной кислоты; и другие антимикробные соединения, такие как хлоргексидин, хлорокрезол, бензойная кислота, полимиксин, мупироцин, эритромицин, клиндамицин, гентамицин, полимиксин, бацитрацин, сульфадиазин серебра и т.д.

Предпочтительно дополнительный консервант эффективен при обезвреживании сублетальных доз грамотрицательных и грамположительных микроорганизмов, а также дрожжей.

Согласно вариантам осуществления настоящего изобретения один или более дополнительных консервантов включает феноксиэтанол, и количество феноксиэтанола в композиции равно или превышает 0,3%, 0,35%, 0,4%, 0,45% или 0,5% (по массовой доле).

Согласно вариантам осуществления настоящего изобретения карбомер представляет собой синтетический полимер акриловой кислоты, сшитый с полиалкениловыми эфирами или дивинилгликолем. Он может быть гомополимером акриловой кислоты, сшитым с аллиловым эфиром пентаэритритолем, аллиловым эфиром сахарозы или аллиловым эфиром пропилена. Примеры карбомеров, которые могут использоваться в настоящем изобретении, включают в себя без ограничения карбомер 910, 934Р, 940, 941, 1342, Карбопол® 974 (карбомер 947Р) и Карбопол® 980 (карбомер 980).

Предпочтительным карбомером является карбомер 934Р, карбомер 974Р или карбомер 980.

Согласно вариантам осуществления настоящего изобретения количество карбомера в композиции составляет приблизительно 0,8%, 0,85%, 0,95%, 1,05%, 1,15%, 1,25%, 1,35%, 1,45% или 1,5% (по массовой доле).

Препараты геля с многоатомными спиртами, содержащие различные растворенные в них ингредиенты, используются для снижения раздражения при нанесении на кожу пациента, обеспечивая биодоступность активного агента препарата. See Ofher III et al., «Gels and Jellies,» pp. 1327-1344 of Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol. 3 (ed. by Swarbrick et all., pab by Marcel Dekker, Inc., 2002); or Pena, «Gel Dosage Forms: Theory, Formulation, and Processing», pp. 381-388 of Topical Drug Delivery Formulations, (ed. By Osborne et al., pub by Marcel Dekker, Inc., 1990). Многоатомные спирты в препаратах геля могут выполнять одну или несколько функций, таких как функции растворяющих агентов, увлажнителей, смягчителей, влагозадерживающих веществ, проникающих через кожу агентов и т.д. Подходящие многоатомные спирты, которые могут использоваться в вариантах осуществления настоящего изобретения, включают без ограничения глицерин, пропиленгликоль, дипропиленгликоль, гексиленгликоль, бутиленгликоль и жидкие полиэтиленгликоли, такие как полиэтиленгликоль 200-600, и глицерол.

Согласно вариантам осуществления настоящего изобретения общее содержание многоатомных спиртов в композиции составляет приблизительно от 9,0% до 13% (по массовой доле), к примеру приблизительно 9,0%, 9,5%, 10,0%, 10,5%, 11,0%, 11,5%, 12,0%, 12,5% или 13,0% (по массовой доле).

В варианте осуществления настоящего изобретения композиция геля для местного применения содержит по меньшей мере первый многоатомный спирт, в котором метилпарабен растворим в значительной степени.

Предпочтительно композиция геля для местного применения содержит первый многоатомный спирт и второй многоатомный спирт, такой как пропиленгликоль и глицерин соответственно.

Согласно вариантам осуществления настоящего изобретения количество каждого из первых и вторых многоатомных спиртов в композиции независимо равно приблизительно от 4,5% до 6,5% (по массовой доле), к примеру 4,5%, 5,0%, 5,5%, 6,0% или 6,5% (по массовой доле).

В предпочтительном варианте осуществления композиция геля для местного применения согласно вариантам осуществления настоящего изобретения дополнительно содержит растворимую в воде форму диоксида титана (TiO2), предпочтительно в количестве, достаточном для маскировки цвета бримонидина или другого окрашенного ингредиента в препарате, не вызывая при этом раздражения кожи. TiO2 может вызывать слабое раздражение и покраснение глаз, поэтому необходимо избегать контакта с глазами композиции для местного применения, содержащей TiO2. Диоксид титана придает белизну композиции для местного применения и помогает увеличить плотность и уменьшить прозрачность композиции. Диоксид титана поглощает, отражает или рассеивает свет (включая ультрафиолетовое излучение в свете), что помогает предохранить продукт от порчи. Диоксид титана может также использоваться в качестве солнечного экрана для защиты пациента от вредного воздействия ультрафиолетового излучения, которое составляет часть солнечного света.

Согласно вариантам осуществления настоящего изобретения количество водорастворимой формы диоксида титана в композиции равно приблизительно 0,04%, 0,0425%, 0,0525%, 0,0625%, 0,0725% или 0,08% (по массовой доле).

В другом общем аспекте препарат геля для местного применения согласно варианту осуществления настоящего изобретения дополнительно содержит активный фармацевтический ингредиент, такой как агонист альфа-адренергических рецепторов или его фармацевтически приемлемую соль, который эффективно предотвращает или лечит кожные заболевания.

Агонисты альфа-адренергических рецепторов хорошо известны в данной области техники. В предпочтительном варианте осуществления агонист альфа-адренергических рецепторов может быть агонистом альфа-1 или альфа-2 адренергических рецепторов. Агонисты альфа-адренергических рецепторов, включенные в настоящее изобретение, могут проявлять или не проявлять избирательность в отношении альфа-1 или альфа-2 адренергических рецепторов. К примеру, некоторые могут считаться агонистами как альфа-1, так и альфа-2 адренергических рецепторов. Более предпочтительно, если альфа-адренергический агонист может быть избирательным агонистом альфа-1 или альфа-2 адренергических рецепторов.

Примеры избирательного агониста альфа-1 адренергических рецепторов включают оксиметазолин, фенилэфрин и метоксиамин. Примеры избирательного агониста альфа-2 адренергических рецепторов включают бримонидин, тетрагидрозолин, нафазолин, ксилометазолин, эпинефрин и норэпинефрин.

В варианте осуществления настоящего изобретения активный фармацевтический ингредиент содержит от 0,01 до 5% (по массовой доле) бримонидина. Активный фармацевтический ингредиент необязательно может включать один или более фармацевтически активных ингредиентов в дополнение к бримонидину, включая без ограничения лекарственные средства, применяемые для лечения заболеваний кожи или предшествующей болезни, вызывающей заболевание кожи, антигистамины для контроля зуда, антибиотики, кортикостероиды, внутривенные иммуноглобулины, ацетаминофен и т.д.

В предпочтительном варианте осуществления бримонидин представлен бримонидин тартратом.

Согласно вариантам осуществления настоящего изобретения количество бримонидина в композиции геля для местного применения равна приблизительно от 0,05% до 0,1%, от 0,1% до 0,4%, от 0,4% до 0,7%, от 0,7% до 1%, от 1% до 2%, от 2% до 3%, от 3% до 4% или от 4% до 5% (по массовой доле). Предпочтительно количество бримонидин тартрата в композиции составляет приблизительно от 0,1 до 0,6% (по массовой доле).

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения композиция геля для местного применения содержит:

от 0,1 до 0,6% (по массовой доле) бримонидин тартрата;

от 0,05 до 0,15% (по массовой доле) метилпарабена;

один или более дополнительных консервантов, выбранных из группы, включающей бензоат натрия, феноксиэтанол, бензиловый спирт, имидазолидинилмочевину и диазолидинилмочевину;

от 0,80 до 1,50% (по массовой доле) карбомера;

от 4,5 до 6,5% (по массовой доле) пропиленгликоля;

от 4,5 до 6,5% (по массовой доле) глицерина; и

очищенной воды;

где значение рН композиции геля для местного применения доводится до 5,0-6,5 достаточным количеством водного раствора гидроксида натрия.

Согласно варианту осуществления настоящего изобретения композиция геля для местного применения содержит более 0,3% (по массовой доле) феноксиэтанола в качестве дополнительного консерванта при условии, что в препарате используется 0,15% (по массовой доле) или менее метилпарабена.

Композиция геля для местного применения согласно вариантам осуществления настоящего изобретения может содержать дополнительные фармацевтически приемлемые компоненты, такие, как перечисленные в Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 866-885 (Alfonso R. Gennaro ed., 19th ed., 1995); Ghosh, T. K. et al., Transdermal and Topical Drug Delivery Systems (1997), включенные в настоящую заявку посредством ссылки. Примеры дополнительных компонентов включают без ограничения защитные соединения, сорбенты, антиоксиданты, местные анестетики, буферные агенты, поверхностно-активные соединения, ароматизаторы, отдушки, красители и т.д.

Приемлемые защитные соединения и/или косметические агенты и сорбенты включают без ограничения присыпки, стеарат цинка, коллодий, диметикон, силиконы, карбонат цинка, гель алоэ вера и другие продукты алоэ, масло с витамином Е, аллантоин, петролатум, диоксид титана и оксид цинка.

Подходящие антиоксиданты могут включать без ограничения аскорбиновую кислоту и ее сложные эфиры, бисульфит натрия, бутилированный гидрокситолуол, бутилированный гидроксианизол, токоферолы и желирующие агенты, такие как ЭДТА и лимонная кислота.

Приемлемые буферные агенты могут включать без ограничения ацетатные буферы, цитратные буферы, фосфатные буферы, буферы молочной кислоты, натрий-содержащий буфер и боратные буферы.

Композиция геля для местного применения согласно вариантам осуществления настоящего изобретения может дополнительно включать местные анестетики и анальгетики, такие как камфора, ментол, лидокаин, дибукаин и прамоксин; фунгициды, такие как циклопирокс, хлороксиленол, триацетин, сулконазол, нистатин, ундециленовая кислота, толнафтат, миконазол, клотримазол, оксиконазол, гризеофульвин, эконазол, кетоконозол и амфотерицин В.

Композиция геля для местного применения согласно вариантам осуществления настоящего изобретения может дополнительно включать один или более антисептиков, таких как йод, повидин-йод, бензальконий хлорид, бензойная кислота, нитрофуразин, пероксид бензоила, пероксид водорода, гексахлорофен, фенол, ресорцинол и цетилпиридин хлорид.

Композиция геля для местного применения согласно вариантам осуществления настоящего изобретения может быть получена смешиванием ингредиентов композиции способами, известными в данной области техники, к примеру способы, описанные в стандартных референсных публикациях, таких как Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 1577-1591, 1672-1673, 866-885 (Alfonso R. Gennaro ed., 19th ed., 1995); Ghosh, T. K. et al., Transdermal and Topical Drug Delivery Systems (1997), обе из которых включены в настоящую заявку посредством ссылки.

Значение рН препаратов геля для местного применения настоящего изобретения находится предпочтительно в рамках физиологически приемлемого значения рН, то есть в рамках приблизительно от 4,5 до 7,5, более предпочтительно приблизительно от 5,0 до 6,5, такого как рН приблизительно 5,1, 5,15, 5,2, 5,25, 5,3, 5,35, 5,4, 5,45, 5,5, 5,55, 5,6, 5,65, 5,7, 5,75, 5,8, 5,85, 5,9, 5,95, 6,1, 6,15, 6,2, 6,25, 6,3, 6,35, 6,4, 6,45 или 6,5. Для стабилизации рН предпочтительно добавляется действующее количество буфера. Кислоты или основания могут использоваться для доведения рН до необходимого значения.

В одном общем аспекте варианты осуществления настоящего изобретения относятся к способу лечения или предупреждения заболевания кожи, такого как красные угри, эритема, вызванная красными угрями, телеангиэктазия, псориаз, пурпура, эритема угревой сыпи, экзема, не ассоциированное с красными угрями воспаление кожи, гиперемия, обвисание кожи, образование складок и морщин или связанный с ним симптом у пациента с помощью нанесения на поверхность участка кожи пациента композиции геля для местного применения согласно варианту осуществления настоящего изобретения, где участок кожи подвержен или склонен к кожному заболеванию. Соответствующие описания, к примеру, использования бримонидина для лечения одного или более кожных заболеваний, представлены в панентах США №10/853585 DeJovin и др.; №10/626037 Sherer; №10/607439 Gil и др.; №10/763807 Shanler и др.; №12/193098 Theobald и др.; патентная заявка №2006/0264515 DeJovin др.; №12/621942 DeJovin др.; патентная заявка №2005/0020600 Sherer; патентная заявка №2009/0130027 Shanler и др., которые включены в настоящую заявку во всей полноте посредством ссылки.

В варианте осуществления настоящего изобретения композиция для местного применения содержит приблизительно от 0,1% до 0,6% (по массовой доле), как приблизительно 0,1%, приблизительно 0,15%, приблизительно 0,18%, приблизительно 0,2%, приблизительно 0,25%, приблизительно 0,3%, приблизительно 0,35%, приблизительно 0,4%, приблизительно 0,45%, приблизительно 0,5%, приблизительно 0,55% или приблизительно 0,6% по весу бримонидин тартрата.

Для лечения или предупреждения заболеваний кожи в контексте настоящего изобретения композиции геля для местного применения настоящего изобретения могут местно наноситься непосредственно на пораженный участок любым обычным способом, известным в данной области техники, к примеру пипеткой, аппликатором или ватной палочкой, распылением с помощью аэрозоля, с помощью интрадермального и трансдермального пластыря или просто распределяя препарат настоящего изобретения по пораженному участку пальцами, губкой, подушечкой или салфетками. В общем случае количество местно применяемого препарата настоящего изобретения, наносимого на участки пораженной кожи, находится в пределах от приблизительно 0,0001 г/см2 поверхности кожи до приблизительно 0,05 г/см2, предпочтительно от приблизительно 0,002 г/см2 до приблизительно 0,005 г/см2 поверхности кожи. Как правило, рекомендуется от одного до четырех нанесений в день в течение курса лечения.

Способы настоящего изобретения могут использоваться в сочетании с одним или более других курсов лечения и применением лекарственных средств против заболеваний кожи, такие как лекарственные средства, применяемые для лечения предшествующей болезни, вызывающей заболевание кожи, антигистамины для контроля зуда, антибиотики, кортикостероиды, внутривенные иммуноглобулины, ацетаминофен и т.д.

Другое лекарственное средство или курс лечения может применяться пациентом одновременно с или последовательно и с интервалом после применения бримонидина, так, что активные ингредиенты или агенты могут действовать вместе для лечения или предупреждения заболевания кожи. К примеру, другое лекарственное средство или курс лечения и бримонидин могут применяться в одном или в разных препаратах одновременно или в разное время.

Любой подходящий способ применения может быть применен для доставки дополнительного лечения или лекарственного средства, включая без ограничения, оральный, интраоральный, ректальный, парентеральный, местно применяемый, накожный, трансдермальный, подкожный, внутримышечный, внутриносовой, подъязычный, буккальный, интрадуральный, внутриглазной, интрареспираторный или назальную ингаляцию.

Настоящее изобретение будет более понятным благодаря ссылке на нижеследующие примеры без ограничения, но специалисты в данной области техники с готовностью признают, что примеры только иллюстрируют настоящее изобретение, которое более полно описано в нижеследующей формуле изобретения.

Пример 1

Обнаружение кристаллических частиц метилпарабена в композициях геля для местного применения

Кристаллические частицы метилпарабена были впервые обнаружены визуально в выборке из 7 пробирок партии композиции местно применяемого геля с бримонидином. Эти частицы были выделены. Частицы были идентифицированы с помощью анализа несколькими аналитическими способами, такими как ВЭЖХ для идентификации путем сравнения времени удерживания со стандартами, дифференциальная сканирующая калориметрия (DSC) для определения температуры плавления, ЯМР для определения структуры (с помощью 1H и 13C), масс/масс-спектрометрия с УФ-детектором и квадруполь-времяпролетным спектрометром для разделения и идентификации различных масс, и т.д. На основе этих анализов было сделано заключение, что обнаруженные кристаллы представляют собой кристаллы метилпарабена (отсюда и далее обозначаются как POBM или MPOB), который используется в композиции в качестве консерванта. Согласно способу производства партии метилпарабен сначала растворяется в пропиленгликоле при 50°С (122-140°) на этапе консервирования.

Было проведено микроскопическое исследование дополнительных репрезентативных партий композиций местно применяемого геля с бримонидином и композиций геля с плацебо, содержащих 1,25% (по массовой доле) карбомера, POBM и другие ингредиенты. Проводилось исследование одной пробирки каждой партии с использованием микроскопа Axiolab DRBKT Zeiss №023733.01 с камерой ICC Zeiss или микроскопа Olympus BX60. Микроскопическое исследование было выполнено при 5°С и при комнатной температуре.

Как показано в Таблице 1, кристаллические частицы метилпарабена были неожиданно обнаружены как в композициях геля с бримонидином, так и с плацебо, содержащих 0,2% или 0,3% по массе метилпарабена (POBM).

Таблица 1
Результаты микроскопического исследования репрезентативных партий композиций геля
Дата изготовления Композиция Микроскопическое исследование Объем партии Количество исследованных пробирок Дата исследования
Апрель 2008 Плацебо,
0,3% POBM
Кристаллы 130 кг 7 Декабрь 2008
Апрель 2008 Плацебо,
0,3% POBM
Нет кристаллов 130 кг 5 Декабрь 2008
1 июля 2009 Плацебо,
0,3% POBM
Кристаллы 300 г - 2 кг 1 Октябрь 2009
25 августа 2009 Плацебо,
0,3% POBM
Кристаллы 300 г - 2 кг 1 Октябрь 2009
2 сентября 2009 0,03% бримонидина, 0,3% POBM Нет кристаллов 200-250 кг 1 Февраль 2010
7 сентября 2009 0,06% бримонидина, 0,3% POBM Кристаллы 200-250 кг 1 Февраль 2010
6 июля 2009 0,07% бримонидина, 0,3% POBM Кристаллы 200-250 кг 1 Февраль 2010
15 сентября 2009 0,18% бримонидина, 0,3% POBM Кристаллы 300 г - 2 кг 1 Октябрь 2009
16 июля 2009 0,5% бримонидина, 0,3% POBM Кристаллы 200-250 кг 1 Февраль 2010
18 сентября 2009 1% бримонидина 1%, 0,3% POBM Нет кристаллов 200-250 кг 1 Февраль 2010
29 сентября 2009 2% бримонидина 2%, 0,3% POBM Нет кристаллов 200-250 кг 1 Февраль 2010
10 сентября 2009 0,6% бримонидина, 0,3% POBM Кристаллы 300 г - 2 кг 1 Октябрь 2009
17 сентября 2009 1% бримонидина, 0,3% POBM Нет кристаллов 300 г - 2 кг 1 Октябрь 2009
12 января 2010 Плацебо,
0,2% POBM
Кристаллы 300 г 1 4 февраля 2010
22 декабря 2009 0,18% бримонидина, 0,2% POBM Нет кристаллов 800 г 1 10 февраля 2010

Опыты проводились для определения концентрации растворенного метилпарабена в партии, изначально содержащей 0,3% (по массовой доле) метилпарабена, в которой были обнаружены кристаллические частицы. Партия центрифугировалась для осаждения кристаллов на дне центрифужной пробирки, удаляя их тем самым из супернатанта. Концентрация метилпарабена в супернатанте измерялась и равнялась приблизительно 0,2% (по массовой доле), что составляло приблизительно 66% от 0,3% (по массовой доле) в изначальной лекарственной форме. Уменьшение концентрации растворенного метилпарабена в композиции повышает степень несоответствия и может в итоге приводить к низкой микробиологической чистоте композиции на протяжении длительного срока хранения.

Наличие кристаллических частиц метилпарабена в препаратах геля для местного применения удивительно в виду растворимости метилпарабена. Для нахождения решения проблемы кристаллизации было предложено и рассмотрено несколько гипотез для нахождения потенциальной причины и возможных решений проблемы.

Пример 2

Улучшенные композиции геля для местного применения без кристаллических частиц метилпарабена

Были внесены различные изменения в препарат и способ производства препарата для получения улучшенных препаратов местно применяемого геля, не содержащих обнаруженных кристаллов парабена и обладающих приемлемой микробиологической чистотой. К примеру, метилпарабен, также называемый метилпарагидроксибензоат (POBM), был заменен на более растворимый в воде Na POBM, однако кристаллические частицы Na POBM все еще обнаруживались при 0,3% (по массовой доле) Na POBM. Добавление 0,1% ЭДТА к препарату привело в результате к немедленной перекристаллизации POBM при концентрации 0,3% (по массовой доле) в препарате, указывая, что концентрация 0,3% (по массовой доле) может быть слишком высокой.

Было получено и проверено наличие кристаллов парабена с помощью микроскопического исследования в нескольких препаратах с разными ингредиентами и различными концентрациями ингредиентов. Микробиологическая чистота препаратов была также проверена с помощью теста приемлемых критериев определения эффективности консерванта (PET) в Фармакопии США (USP) и Европейской фармакопии (EP).

Основываясь на микроскопическом исследовании и определении эффективности консерванта, было обнаружено, что улучшенные композиции местно применяемого геля с содержанием метилпарабена от 0,05% до 0,20% (по массовой доле); одного или более дополнительных консервантов, таких как 0,3% (по массовой доле) или более феноксиэтанола; от 0,80 до 1,50% (по массовой доле) карбомера, такого как Карбопол®974P NF; от 9,0% до 13,0% (по массовой доле) общего содержания многоатомных спиртов, таких как от 4,5% до 6,5% (по массовой доле) первого многоатомного спирта, к примеру пропиленгликоля, от 4,5% до 6,5% (по массовой доле) второго многоатомного спирта, к примеру глицерина; и одного или более других ингредиентов, таких как очищенная вода, диоксид титана, опционально в действующей дозировке бримонидин тартрат, со значением рН от 5,0 до 6,5, доведенным достаточным количеством гидроксида натрия, не содержат кристаллов метилпарабена после длительного периода хранения и проходят по критериям Фармакопии США (USP) и Европейской фармакопии (EP). См. Таблицу 2, где концентрация карбомера в каждом препарате была равна 1,25% (по массовой доле).

Таблица 2
Результаты микроскопического исследования и определение эффективности консерванта (РЕТ) препаратов местно применяемого геля
Объем партии (кг) Концентрация консерванта (по массовой доле) Срок хранения (недели) Микроскопическое исследование Определение эффективности консерванта (РЕТ)
2 0,1% MPOB,
0,3% феноксиэтанола
21 Нет кристаллов Не прошел по критерию А Европейской фармакопии (ЕР) после 48 часов
200 0,1% MPOB,
0,4% феноксиэтанола
24 Нет кристаллов Прошел критерии Фармакопии США (USP) и Европейской фармакопии (EP)
2 0,125% MPOB,
0,4% феноксиэтанола
12 Нет кристаллов Прошел критерии Фармакопии США (USP) и Европейской фармакопии (EP)
200 0,125% MPOB,
0,4% феноксиэтанола
7 Нет кристаллов Прошел критерии Фармакопии США (USP) и Европейской фармакопии (EP)

Далее было обнаружено, что при содержании метилпарабена более 0,15% (по массовой доле), уменьшение количества карбомера снижало образование кристаллов метилпарабена. См. к примеру Таблицу 3.

Таблица 3
Результаты микроскопического исследования композиции геля
Объем партии Композиция Микроскопическое исследование
300 г POBM: 0,2
феноксиэтанол: 0,3
Карбопол®980: 1,25
Кристаллы после одного месяца хранения при комнатной температуре
300 г POBM: 0,2
феноксиэтанол: 0,3
Карбопол®980: 0,8
Нет кристаллов после одного месяца хранения при комнатной температуре

Специалисты в данной области техники признают, что изменения могут быть внесены в вышеописанные варианты осуществления без их отклонения от широкой концепции изобретения. Таким образом, понятно, что настоящее изобретение не ограничено конкретными описанными вариантами осуществления, но должно охватывать модификации в объеме и сущности настоящего изобретения, как описано в прилагаемой формуле изобретения.

Источник поступления информации: Роспатент

Показаны записи 1-9 из 9.
25.08.2017
№217.015.9ad7

Композиция для умывания

Изобретение относится к области косметологии и дерматологии и представляет собой композицию для умывания для топического нанесения, содержащую в косметически приемлемом носителе от 1 до 10% активного вещества мелкодисперсного сульфата цинка относительно общей массы композиции, от 0,15 до 0,3%...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002610172
Дата охранного документа: 08.02.2017
19.01.2018
№218.016.0de5

Лечение папулопустулезной розацеа ивермектином

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой способ лечения папулопустулезной розацеа у нуждающегося в этом индивидуума, включающий местное нанесение один раз в сутки на область кожи, пораженную папулопустулезной розацеа, терапевтически эффективного количества...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002633076
Дата охранного документа: 11.10.2017
19.01.2018
№218.016.0e40

Лечение воспалительных повреждений при розацеа с помощью ивермектина

Изобретение относится к области дерматологии и представляет собой способ лечения воспалительных повреждений при розацеа у нуждающегося в этом индивидуума, включающий местное введение один раз в сутки на область кожи, затронутую воспалительными повреждениями при розацеа, фармацевтической...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002633481
Дата охранного документа: 12.10.2017
10.05.2018
№218.016.3b87

Композиция для умывания в виде эмульсии, содержащая бпо

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и медицине, в частности к дерматологии, и представляет собой композицию для местного применения для умывания, содержащую бензоилпероксид, по меньшей мере один анионогенный и/или неионогенный ПАВ, выбранный из кокетсульфата цинка,...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002647479
Дата охранного документа: 15.03.2018
20.02.2019
№219.016.c2f8

Водный гель для местного применения высокой стабильности на основе метронидазола и способ его получения

Изобретение относится к области медицины и фармакологии, а именно к способу получения стабильной водной гелевой композиции на основе метронидазола, где указанный способ включает последовательные стадии: (А) получение растворяющей среды М, включающей воду и пропиленгликоль; (В) растворение...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002409346
Дата охранного документа: 20.01.2011
15.03.2019
№219.016.e06d

Способ получения композиции, содержащей микродозированное действующее начало

Предлагаемое изобретение касается способа получения композиции, предпочтительным образом мази, имеющей в своем составе микродозированное и диспергируемое действующее начало, включающего следующие стадии приготовления: взвешивание действующего начала внутри приемного резервуара, покрытого...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002349303
Дата охранного документа: 20.03.2009
20.03.2019
№219.016.e5b2

Крем-гель, содержащий ивермектин

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается фармацевтической композиции, содержащей ивермектин в форме крем-геля, включающей в физиологически приемлемой среде масляную фазу, диспергированную в водной фазе с помощью полимерного эмульгатора, который не является...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002389494
Дата охранного документа: 20.05.2010
29.03.2019
№219.016.f24b

Применение ивермектина для лечения дерматологических расстройств

Предложено: применение ивермектина для получения фармацевтической композиции для местного нанесения для лечения розовых угрей, фармацевтическая композиция для местного нанесения, предназначенная для человека, содержащая ивермектин и определенные растворители и воду, а также ее применение в...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002350333
Дата охранного документа: 27.03.2009
04.06.2019
№219.017.72f7

Простагландин f2 альфа и его аналоги для лечения атрофического кожного рубцевания

Изобретение относится к медицине, а именно к дерматологии, и может быть использовано для лечения атрофического кожного рубцевания у человека. Для этого местно наносят фармацевтическую композицию, содержащую от 0,001% до 0,20% по массе композиции простагландина F2-альфа (PGF 2α), аналога PGF 2α,...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002690183
Дата охранного документа: 31.05.2019
Показаны записи 1-3 из 3.
25.08.2017
№217.015.9ad7

Композиция для умывания

Изобретение относится к области косметологии и дерматологии и представляет собой композицию для умывания для топического нанесения, содержащую в косметически приемлемом носителе от 1 до 10% активного вещества мелкодисперсного сульфата цинка относительно общей массы композиции, от 0,15 до 0,3%...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002610172
Дата охранного документа: 08.02.2017
19.01.2018
№218.016.0de5

Лечение папулопустулезной розацеа ивермектином

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой способ лечения папулопустулезной розацеа у нуждающегося в этом индивидуума, включающий местное нанесение один раз в сутки на область кожи, пораженную папулопустулезной розацеа, терапевтически эффективного количества...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002633076
Дата охранного документа: 11.10.2017
19.01.2018
№218.016.0e40

Лечение воспалительных повреждений при розацеа с помощью ивермектина

Изобретение относится к области дерматологии и представляет собой способ лечения воспалительных повреждений при розацеа у нуждающегося в этом индивидуума, включающий местное введение один раз в сутки на область кожи, затронутую воспалительными повреждениями при розацеа, фармацевтической...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002633481
Дата охранного документа: 12.10.2017
+ добавить свой РИД