СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩЕЙ МИКРОДОЗИРОВАННОЕ ДЕЙСТВУЮЩЕЕ НАЧАЛО

Предлагаемое изобретение относится к способу получения фармацевтической или косметической композиции, предпочтительно мази, содержащей диспергируемый микродозированный агент или действующее начало, который включает несколько стадий приготовления:

1) взвешивание агента или действующего начала внутри приемного резервуара, покрытого изнутри вазелином;

2) капсулирование агента или действующего начала путем добавления дополнительного количества вазелина;

3) введение этого приемного резервуара, содержащего агент или действующее начало и вазелин, в смеситель;

4) обеспечение рассеивания агента или действующего начала в смесителе.

Известно, что изготовление препаратов с малой концентрацией действующего начала связано с проблемами гомогенизации этого действующего начала в эксципиентах. Действительно, микродозированные действующие начала сталкиваются с проблемами гетерогенности диспергирования в том случае, когда их смешивают с большими объемами эксципиентов.

Такие препараты обычно требуют осуществления промежуточной фазы разбавления, позволяющей получить продукты с малой концентрацией действующего начала.

Дополнительная проблема возникает в том случае, когда используемое действующее начало принадлежит к классу токсичных веществ. При этом необходимые манипуляции становятся не только продолжительными, но также и опасными, что существенным образом повышает риск возникновения непредвиденных ситуаций. При этом добавляется также проблема транспортировки и предохранения используемого токсичного вещества от воздействия света и возможных явлений окисления.

Решение этой проблемы обеспечивается в соответствии с предлагаемым изобретением при помощи нового способа получения композиции, содержащей действующее начало, отличающегося тем, что этот способ включает следующие стадии приготовления:

1) взвешивание действующего вещества внутри приемного резервуара, покрытого изнутри вазелином;

2) капсулирование или закупоривание этого действующего вещества путем добавления дополнительного количества вазелина;

3) введение приемного резервуара, содержащего действующее начало и вазелин, в смеситель;

4) обеспечение рассеивания действующего начала в смесителе.

Осуществление этих стадий позволяет обеспечить выигрыш во времени и в качестве конечного продукта при получении гомогенного продукта.

Действительно, непрерывное рассеивание действующего вещества из приемного резервуара в смесителе, обеспечиваемое при помощи способа в соответствии с предлагаемым изобретением, исключает гетерогенное или неравномерное диспергирование, наблюдаемое в процессе добавления действующего вещества в камеру смесителя "навалом", как это обычно делалось в прошлом.

Кроме того, капсулирование действующего начала в оболочку из вазелина позволяет исключить стадии разбавления этого действующего начала и ограничить опасность заражения и непредвиденных ситуаций при манипуляциях с действующим веществом после его взвешивания, в частности, в процессе его транспортировки в камеру смесителя.

И наконец, герметичность, обеспечиваемая при использовании способа в соответствии с предлагаемым изобретением, устраняет проблемы окисления этого действующего начала и его разложения в результате воздействия света, благодаря защите, создаваемой капсулой, сформированной из вазелина.

Таким образом, предлагаемое изобретение обеспечивает, в результате исключения промежуточных стадий разбавления, сокращение времени приготовления соответствующей композиции.

Мази представляют собой препараты для наружного применения и предназначены для непосредственного их нанесения на кожу.

В том случае, когда действующее начало в мази представляет собой твердое вещество, его насыпают как можно более тонким слоем и распространяют в структуре этой мази с использованием принципа геометрического разбавления.

Принцип геометрического разбавления подразумевает выполнение серии стадий разбавления. Это разбавление начинается с введения действующего начала в примерно такое же количество эксципиента.

Затем добавляется второе количество эксципиента, примерно равное количеству полученной первой смеси, после чего проводится перемешивание.

Этот процесс поэтапного разбавления осуществляют вплоть до того, как будет использовано все количество эксципиента, и получают желаемую концентрацию действующего начала. Различные продукты, входящие в композицию мази, обычно смешиваются друг с другом в результате плавления в водяной бане с последующим перемешиванием вплоть до полного остывания смеси.

При этом действующее начало вводится в композицию на соответствующей стадии.

Именно такой итеративный процесс является основным при изготовлении гомогенной мази.

Общее описание изобретения

Предлагаемое изобретение относится к способу получения композиции, предпочтительно мази, содержащей микродозированное действующее начало. Этот способ отличается тем, что он включает следующие стадии приготовления:

1) взвешивание действующего начала внутри приемного резервуара, покрытого изнутри вазелином;

2) капсулирование этого действующего вещества путем добавления дополнительного количества вазелина;

3) введение приемного резервуара, содержащего действующее начало и вазелин, в смеситель;

4) рассеивание действующего начала в смесителе.

Согласно варианту получение гомогенной жидкой композиции, содержащей микродозированное действующее вещество, осуществляется следующим образом.

В ходе стадии 1 приемный резервуар прежде всего должен быть взвешен (см. фиг.1А) перед тем, как его донная часть будет обработана путем нанесения на нее слоя фармацевтического вазелина (см. фиг.1B).

При этом будет необходимо осуществить повторное взвешивание, позволяющее определить вес добавленного вазелина. Затем в этот приемный резервуар вводят действующее начало, как это схематически показано на фиг.1С. После этого снова взвешивают приемный резервуар для точного определения количества добавленного действующего начала.

В ходе стадии 2 формируют пробку из фармацевтического вазелина (см. фиг.1D), позволяющую прикрыть этим вазелином введенное действующее начало. Эта сложная стадия должна быть выполнена таким образом, чтобы не допустить образования воздушных карманов, которые могли бы нанести ущерб формированию так называемого "кокона" из фармацевтического вазелина.

Для завершения подготовки этого приемного резервуара он должен быть закрыт с двух сторон при помощи двух жестких пробок (см. фиг.1Е).

В этом закрытом таким образом приемном резервуаре действующее вещество, капсулированное при помощи фармацевтического вазелина, может быть транспортировано на предназначенное для него место формования, будучи защищенным от воздействия света и явлений окисления.

Для осуществления последующей стадии 3 малая жесткая пробка приемного резервуара должна быть удалена, а большая жесткая пробка этого резервуара должна быть заменена на другую специальную перфорированную пробку (см. фиг.3 и 4).

Таким образом, после выполнения этих манипуляций приемный резервуар может быть введен в камеру (см. фиг.6) смесителя, причем эту камеру и содержащиеся в ней эксципиенты нагревают в достаточной степени для того, чтобы смесь эксципиентов, которая в ней находится, оказалась в жидком состоянии.

В ходе стадии 4 фармацевтический вазелин в твердом состоянии, закупоривающий действующее начало в приемном резервуаре, расплавляется в контакте с нагретой смесью эксципиентов. Таким образом, этот вазелин будет рассеиваться и распределяться гомогенным образом среди других эксципиентов, содержащихся в упомянутой камере смесителя, вызывая при этом вместе с собой растворение действующего начала.

Такое гомогенное распределение становится возможным при содействии различных факторов, прежде всего при помощи соответствующей температуры эксципиентов, содержащихся в упомянутой камере, имеющей величину в диапазоне от 70°С до 90°С, что позволяет обеспечить расплавление фармацевтического вазелина, содержащегося в приемном резервуаре, содержащем действующее начало. Это гомогенное распределение затем также оказывается возможным при помощи торцевых решеток приемного резервуара, которые позволяют рассеивать действующее вещество только непрерывным образом и в небольших количествах. Эти решетки препятствуют образованию крупных масс полутвердого вазелина, которые могли бы увлечь за собой значительную часть этого действующего начала, что могло бы в конечном счете привести к неудовлетворительному его распределению и, следовательно, к неудовлетворительной гомогенизации конечного продукта.

В данном случае выражение "микродозированное действующее начало" следует понимать в том смысле, что концентрация этого действующего начала имеет величину в диапазоне от 1 до 10 ppm и предпочтительно составляет от 1 до 5 ppm.

В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления способа по изобретению используемое при осуществлении этого способа действующее начало представляет собой кальцитриол (calcitriol), причем будет предпочтительным использовать, в частности, кальцитриол с конечной концентрацией, выбранной среди концентраций на уровне 3 ppm, 6 ppm и 9 ppm, в частности с концентрацией на уровне 3 ppm.

При помощи способа в соответствии с предлагаемым изобретением, разумеется, имеется возможность приготовить композиции, имеющие в своем составе множество различных действующих веществ, одно или несколько из которых являются микродозированными.

Под взвешиванием в данном случае следует понимать действие по взвешиванию тары или, в более общем смысле, способ определения веса или массы продукта.

Предпочтительным образом для исключения всякой опасности загрязнения токсичным действующим веществом упомянутая стадия взвешивания должна быть осуществлена под вытяжным колпаком с вертикальным ламинарным потоком воздуха или в изолирующей камере.

Предпочтительным образом для исключения недопустимых неточностей эта стадия взвешивания должна осуществляться с использованием весов, имеющих точность 1/100 мг.

В данном случае под термином "приемный резервуар" следует понимать любой объем, сосуд, резервуар, позволяющий обеспечить введение в него действующего начала. В рассматриваемом здесь примере осуществления предлагаемого изобретения этот приемный резервуар имеет форму усеченного конуса.

Предпочтительным образом для того, чтобы облегчить рассеивание, используют резервуар типа усеченного конуса, который, вследствие своей формы, будет обладать особенностью облегчения движения и увеличения скорости текучей среды. При этом скорость движения будет более умеренной в широкой части резервуара, что позволяет обеспечить наилучшие условия рассеивания действующего начала.

В данном случае под выражением "металлический резервуар" предпочтительным образом следует понимать резервуар, изготовленный из нержавеющей стали.

В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления предлагаемого способа приемный резервуар, позволяющий обеспечить оптимальное рассеивание действующего начала кальцитриол для приготовления препарата Silkis, имеет в своем составе следующие детали (см. фиг.2):

1 - металлический резервуар в форме усеченного конуса (см. фиг.3), изготовленный из нержавеющей стали, который будет изнутри покрыт вазелином в процессе приготовления требуемой композиции;

2 - две сплошные пробки и одну большую перфорированную пробку (см. фиг.2 и 4), изготовленные из белого тефлона. Эти пробки с системой фиксации байонетного типа могут защелкиваться на резервуаре;

3 - при этом форма большой перфорированной пробки (см. фиг.4) и решетки, выполненной на малом конце приемного резервуара (см. фиг.3), позволяют обеспечить диффузию расплавленного вазелина в том случае, когда этот вазелин будет введен в контакт с горячим эксципиентом, препятствуя образованию комков.

Фиксация этого приемного резервуара на стержне, закрепленном по высоте (в соответствии с конфигурацией камеры смесителя), осуществляется при помощи раструбного соединения, как это схематически показано на фиг.5. В этом варианте осуществления приемный резервуар, закрепленный по высоте таким образом, может вращаться для того, чтобы обеспечить однородное распределение действующего начала в упомянутой камере (см. фиг.6).

Под термином "жесткая пробка" здесь следует понимать пробку, изготовленную из тефлона или из нержавеющей стали.

Под термином "вазелин" здесь следует понимать любую жирную субстанцию нефтяного происхождения, входящую в композицию мазей. Изобретение, в частности, относится к вазелину, отвечающему определению европейской и американской фармакопеи, то есть соответственно документам "Pharmeuropa" и "USP", и имеющий вязкость в диапазоне от 130000 до 550000 сП.

Предпочтительным образом в данном случае используют вазелин, позволяющий в максимально возможной степени обеспечить ограничение экссудации парафинового масла.

Предпочтительным образом для того, чтобы обеспечить возможность формирования герметичной системы, эта операция должна осуществляться в вакууме, что позволяет получить герметичную систему, свойства которой могут быть сохранены на протяжении более продолжительного периода времени.

Под выражением "смесь эксципиентов" в данном случае следует понимать любую смесь, содержащую два или более эксципиента, например смесь вазелина и парафина, и, в частности, смесь, имеющую в своем составе от 50% до 60% фармацевтического вазелина и от 40% до 50% парафина.

Под термином "нагревание" в данном случае следует понимать любой способ производства тепла, позволяющий повысить температуру используемых эксципиентов таким образом, чтобы эти эксципиенты перешли в жидкую форму.

Предпочтительным образом для того, чтобы обеспечить возможность оптимальной гомогенизации, важно соблюдать определенную температуру и определенное время этой гомогенизации. Так, например, в соответствии с предпочтительным способом осуществления предлагаемого изобретения температура имеет величину в диапазоне от 70°С до 90°С, а время гомогенизации составляет от 2 часов до 7 часов, в частности от 3 часов 30 минут до 5 часов 30 минут.

Перечень приведенных в приложении фигур

Фиг.1А - взвешивание приемного резервуара.

Фиг.1B - нанесение и взвешивание слоя фармацевтического вазелина.

Фиг.1С - введение и взвешивание кальцитриола.

Фиг.1D - формирование пробки из вазелина.

Фиг.1Е - закрытие приемного резервуара при помощи двух жестких пробок.

Фиг.2 - вид сверху различных деталей приемного резервуара.

Фиг.3 - приемный резервуар, имеющий форму усеченного конуса (вид сбоку).

Фиг.4 - перфорированная пробка с устройством фиксации байонетного типа (вид сверху).

Фиг.5 - раструбное присоединение приемного резервуара к стержню (вид сверху).

Фиг.6 - приемный резервуар, закрепленный в камере (вид сверху).

Пример 1а: Осуществление взвешивания кальцитриола в приемном резервуаре.

Прежде всего необходимо подготовить сосуд и трубку с вазелином, которые будут использоваться для осуществления стадии взвешивания вещества кальцитриол.

Взвешивание этого сосуда и трубки с вазелином осуществляется следующим образом:

- устанавливают упомянутый сосуд и его крышку на весы с диапазоном измерения 8 кг;

- тарируют весы;

- выдавливают примерно 50 г вазелина и вводят его в сосуд;

- закрывают сосуд и устанавливают весы на ноль;

- размещают трубку с вазелином на весах;

- тарируют весы;

- отбирают примерно 50 г вазелина и вводят его в трубку;

- закупоривают трубку путем сгибания.

После осуществления этой фазы подготовки вазелина приемный резервуар в форме усеченного конуса подготавливается вместе с вазелином следующим образом.

Прежде всего необходимо установить приемный резервуар в форме усеченного конуса, изготовленный из нержавеющей стали и снабженный нижней сплошной пробкой и верхней сплошной пробкой, на платформу весов, после чего эти весы тарируют перед заполнением приемного резервуара вазелином при помощи шпателя. Этот приемный резервуар в форме усеченного конуса должен быть заполнен на две трети и должен иметь в центральной части заполняющего этот резервуар вазелина углубление, в которое будет введен кальцитриол. При этом следует отметить массу вазелина, добавленного перед введением упомянутого приемного резервуара в форме усеченного конуса с вазелином в изолирующую камеру.

Ампула кальцитриола предварительно вводится в упомянутый изолятор для того, чтобы она приобрела ту же самую температуру, что и резервуар в момент его взвешивания.

Затем взвешиванием определяют разницу в весе, возникающую в результате введения кальцитриола в приемный резервуар в форме усеченного конуса. Эта стадия введения кальцитриола осуществляется путем постепенного высыпания таким образом, чтобы исключить рассеивание порошка.

Вслед за этой стадией взвешивания действующего начала перекрывают упомянутое углубление, содержащее кальцитриол, при помощи вазелина, содержащегося в упомянутой трубке.

Сформированный таким образом приемный резервуар в форме усеченного конуса затем перекрывают двумя сплошными пробками с системами фиксации байонетного типа, после чего этот резервуар может быть подвергнут транспортировке к месту своей последующей обработки при обеспечении надежной защиты от любой опасности токсического загрязнения.

Пример 1b: Изготовление препарата Silkis 3 ppm

1а) Камеру изготовления заполняют фармацевтическим вазелином таким образом, чтобы этот вазелин представлял в конечном продукте долю, составляющую 56,2487% в композиции. Этот вазелин предварительно расплавляют при температуре, обеспечивающей его переход в жидкое состояние, после чего нагревают в атмосфере азота и при перемешивании до обеспечения температурных условий, позволяющих поддерживать этот вазелин в жидком и гомогенном состоянии.

1b) Параллельно плавильное устройство заполняют жидким парафином таким образом, что этот парафин представлял в конечном продукте долю, составляющую 43,75% в композиции. Затем нагревают этот парафин в атмосфере азота и при перемешивании до температуры, эквивалентной температуре, используемой для вазелина на стадии 1а).

1с) На протяжении этой первой стадии также подготавливают в изолирующей камере действующее начало. Для этого взвешивают кальцитриол, размещенный в коконе из вазелина, в атмосфере азота и при освещении неактиничным светом таким образом, чтобы кальцитриол представлял в конечном продукте долю, составляющую 0,0003% в композиции.

2) После подготовки трех этих компонентов прежде всего горячий парафин вводят в камеру, содержащую вазелин.

3) Затем в эту смесь эксципиентов добавляют D.L. альфа-токоферол в такой концентрации, чтобы получить в конечной композиции его содержание на уровне 0,001%.

4) После этого полученная смесь трех эксципиентов подвергается дегазации и выдерживанию в атмосфере азота.

5) Затем следует фаза гомогенизации, в процессе которой осуществляется перемешивание в вакууме.

6) После этого периода гомогенизации при освещении неактиничным светом осуществляют введение конического приемного резервуара, содержащего кальцитриол, в камеру, содержащую смесь трех эксципиентов.

7) Вслед за этим этапом осуществляют дегазацию и повторное придание инертности в атмосфере азота и в вакууме.

8) Затем эту систему на протяжении некоторого времени, необходимого для гомогенизации, выдерживают в вакууме.

9) После этой последней фазы гомогенизации полученную композицию оставляют остывать в вакууме для того, чтобы исключить всякую возможность попадания воздуха в эту смесь.

10) Последняя стадия будет представлять собой первичную операцию доведения до кондиции в жидком состоянии в атмосфере азота при медленном перемешивании и при освещении неактиничным светом.