Результат интеллектуальной деятельности: АНТИГИСТАМИННОЕ СРЕДСТВО "БРАВЕГИЛ"

Изобретение относится к области медицины и касается создания антигистаминного лекарственного средства в виде раствора для инъекций на основе клемастина фумарата.

Клемастин относится к антигистаминным средствам из группы бензгидрильных эфиров. Он является антагонистом H₁-рецепторов, селективно ингибирует гистаминовые рецепторы H₁-типа и уменьшает проницаемость капилляров. Препарат оказывает выраженное антигистаминное и противозудное действие, характеризующееся быстрым началом и значительной продолжительностью, достигающей 12 ч.

Известны фармацевтические композиции сложного состава, в том числе и для инъекций, содержащие в качестве действующего вещества клемастина фумарат (US п. 5770618, А 61 К 31/40, 1998).

Наиболее близким по технической сущности и достигаемому результату является антигистаминный препарат "Тавегил", действующим веществом которого является клемастина фумарат. "Тавегил" известен в таблетированной лекарственной форме, а также в виде инъекционного раствора в ампулах по 2 мл, содержащих 2 мг основания препарата (2,68 мг фумарата) в водном растворе пропилен гликоля (Машковский М.Д. Лекарственные средства. М., 1993, ч. 1, с. 355).

Целью настоящего изобретения является создание на основе клемастина фумарата отечественного антигистаминного нетоксичного средства в виде раствора для инъекций.

Для решения поставленной задачи предложено антигистаминное средство, названное "Бравегил", выполненное в форме раствора для инъекций и содержащее в качестве активного вещества клемастина фумарат в концентрации 1 мг/мл, а в качестве вспомогательных веществ сорбитол, этанол 94^o, пропиленгликоль, натрия цитрата дигидрат для доведения значения рН и воду для инъекций.

Раствор включает указанные ингредиенты в следующем соотношении, мас./об. %:
Клемастина фумарат - 0,1-0,2
Сорбитол - 3-6
Этанол 94^o - 4-10
Пропиленгликоль - 20-40
Натрия цитрата дигидрата раствор 5% - До рН 6,3
Вода - Остальное
Пример. Получение раствора для инъекций "Бравегил".

В 1 мл раствора для инъекций "Бравегил" содержится, г:
Клемастина фумарат (в пересчете на 100% вещество) - 0,00134
Сорбитол - 0,045
Этанол 94^o - 0,07
Пропиленгликоль - 0,3
Натрия цитрата дигидрата раствор 5% - До рН 6,3
Для приготовления раствора "Бравегил" в воду для инъекций, взятую в количестве ~ 30-70% от общего объема, загружают при перемешивании сорбитол. Перемешивание продолжают до растворения сорбитола. Затем загружают этанол, пропиленгликоль, клемастина фумарат. Перемешивают до полного растворения, отбирают пробу для определения рН и доводят его значение до 6,3±0,1 раствором натрия цитрата. Доводят объем раствора до нужного значения водой для инъекций, проверяют содержание основного вещества, показатель преломления, рН.

Провели изучение опытного препарата раствора для инъекций "Бравегил" - в сравнении с раствором для инъекций "Тавегил" фирмы "Новартис Фарма", Швейцария.

Провели определение спектра поглощения препаратов "Бравегил" и "Тавегил". На фиг. 1 и 2 представлены обзорные спектры поглощения растворов препаратов. Оптическая активность наблюдается в интервале длин волн от 200 до 300 нм. Из чертежей видно, что спектры поглощения опытного препарата и препарата сравнения полностью совпадают. При длине волны 220-230 нм наблюдается нечеткий пик поглощения. С увеличением длины волны в области от 260 до 300 нм оптическая плотность монотонно снижается до нулевого значения.

Определение острой токсичности препаратов проводили на мышах. Всего было использовано 72 нелинейных мыши с массой 16-20 г. Их поделили на шесть групп по шесть животных в каждой. Препараты вводили животным в хвостовую вену в возрастающих дозах от 35 до 70 мг/кг. В табл. 1 и 2 приведены результаты определения острой токсичности препаратов "Тавегил" и "Бравегил". LD₅₀ для препарата сравнения составила 56,7±4,5 мг/кг, для опытного препарата - 55,4±5,0 мг/кг.

Клиническая картина отравления была в основном одинакова для обоих препаратов. Начиная с дозы 40 мг/кг, у животных наблюдалось развитие нарушения координации движений, прогрессирующее с увеличением дозы препарата. При более высоких дозах сразу же после введения препарата развивались клоникотонические судороги и смерть наступала в течение 1-5 ч. Животные погибали в основном в течение первых суток после введения препарата.

Подострую токсичность препаратов изучали на беспородных белых крысах с массой 180-220 г. Препараты вводили животным внутривенно в объемах и разведениях, указанных в табл. 3. Исходя из того, что терапевтическая доза составляет 0,5 мг/кг, а десятикратная терапевтическая доза равна 5 мг/кг, лабораторных животных разделили на пять групп:
группа 1 - 10 - кратная терапевтическая доза препарата "Бравегил";
группа 2 - терапевтическая доза препарата "Бравегил";
группа 3 - 10 - кратная терапевтическая доза препарата "Тавегил";
группа 4 - терапевтическая доза препарата "Тавегил";
группа 5 - интактные животные (физиологический раствор).

Длительность введения препаратов составляла 14 сут. В процессе эксперимента степень интоксикации оценивали по общему состоянию животных, состоянию шерстного покрова, изменению количества уриаций, дефекаций, саливации, наступлению тремора, судорог, изменению частоты и ритма дыхания.

После окончания введения препаратов проводили забой животных и их патолого-анатомическое вскрытие с последующим взвешиванием органов брюшной полости и головного мозга. Для светооптического анализа отбирали образцы почек, печени, селезенки, тимуса и ткани головного мозга. Кроме того, в крови у животных определяли такие биохимические и гематологические параметры, как общий белок, глюкоза, мочевина, активность аланинтрансаминазы (АЛТ), аспартотрансаминазы (ACT), щелочной фосфатазы, концентрация гемоглобина, содержание тромбоцитов и лейкоцитов.

При введении лабораторным животным в течение 14 сут опытного препарата и препарата сравнения в обеих дозах не было зафиксировано ни одного летального случая. Оба препарата не вызывали признаков интоксикации. При оценке общетоксического действия различия между препаратами "Бравегил" и "Тавегил" не выявлено.

Исследования биохимических параметров крови, результаты которых представлены в табл. 4, показали, что статистически значимые отличия отмечаются только для АЛТ и ACT. Увеличение активности печеночных ферментов отмечено лишь в группах животных, получавших препараты в 10-кратной терапевтической дозе. Существенного отличия между опытным препаратом и препаратом сравнения не наблюдалось. Увеличение активности "гепатотропных" ферментов наиболее вероятно может быть отражением гепатотоксического действия и опосредовано, по всей вероятности, увеличением проницаемости клеточной мембраны гепатоцитов, что приводит к повышенному выходу ферментов из цитоплазмы клеток печени.

Результаты определения гематологических параметров приведены в табл. 5, из которой видно, что интегральные показатели для обоих препаратов и для обеих исследованных доз существенно не отличаются.

Кроме того, значения биохимических и гематологических параметров в экспериментальных группах животных не имеют существенных отличий от таких же показателей, полученных для контрольной группы животных, которым вводили физиологический раствор.

Лейкоцитарная формула крови у лабораторных животных в ответ на введение препаратов в обеих дозах практически не изменилась (табл. 6).

В результате патолого-анатомического вскрытия у лабораторных животных не обнаружено патологических изменений в печени, селезенке, тимусе, почках, ткани головного мозга. Проведенный сравнительный гистологический анализ показал, что препараты "Бравегил" и "Тавегил" при их введении в терапевтической и 10-кратной терапевтической дозах не вызывают цитоморфологических изменений в органах брюшной полости и ткани головного мозга.

Проведены исследования местно-раздражающего действия препаратов. Его оценивали по состоянию брюшной стенки лабораторных животных. В ответ на введение растворов "Бравегил" и "Тавегил" развития видимых признаков воспаления не наблюдалось. Гистологические препараты в экспериментальных и контрольной группах животных практически идентичны.