СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-[3-[(2-МЕТОКСИФЕНИЛ)СУЛЬФАНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПИЛ]-3,4-ДИГИДРО-2Н-1,5-БЕНЗОКСАТИЕПИН-3-АМИНА

Настоящее изобретение относится к новому способу получения производного формулы (1)

его аддитивных солей и гидратов таких аддитивных солей с фармацевтически приемлемыми неорганическими или органическими кислотами, а также их таутомерных форм, энантиомеров, смесей энантиомеров и стереоизомеров в чистом виде или в рацемической или нерацемической смеси. Новый способ предпочтительно относится к соединению (1), в котором асимметрический атом углерода фрагмента 3,4-дигидро-2H-1,5-бензоксатиепина имеет абсолютную конфигурацию (R), а асимметрический атом углерода пропильной цепочки имеет абсолютную конфигурацию (S). Дескрипторы (R) и (S), используемые для уточнения абсолютной конфигурации асимметрических атомов, содержащихся в соединении формулы (1), определены соответственно правилу приоритета Cahn-Ingold-Prelog (E.L. Eliel and S.H. Wilen. Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., chap. 5, 104-12, 1994).

В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения стереоизомер соединения (1) выбран из:

(3R)-N-{(2S)-3-[(2-метоксифенил)сульфанил]-2-метилпропил}-3,4-дигидро-2H-1,5-бензоксатиепин-3-амина;

его аддитивных солей и гидратов таких аддитивных солей с фармацевтически приемлемыми неорганическими или органическими кислотами. В настоящем изобретении стереоизомер считается чистым, если он содержит меньше 1% другого стереоизомера или смеси других стереоизомеров (т.е. диастереоизомерная чистота ≥98%, L'actualité chimique, 2003, 11/12, 10-4).

Соединение формулы (1) описано в заявке на патент WO 02/081464, в которой оно заявлено как приемлемое при лечении стабильной стенокардии, нестабильной стенокардии, сердечной недостаточности, врожденного синдрома Романо-Уорда, инфаркта миокарда и расстройств сердечного ритма.

В упомянутой заявке соединение формулы (1) получают реакцией восстановительного аминирования между соединением формулы (2) и альдегидом формулы (5) согласно приведенной далее схеме I.

Схема I

Однако такая реакция восстановительного аминирования создает проблемы по причине химической и стереохимический нестабильности альдегида формулы (5). К тому же относительно природы некоторых используемых реагентов, а также образующихся некоторых побочных продуктов такая последовательность является труднореализуемой в промышленном масштабе.

В способе синтеза, описанном в заявке WO 05/103027, соединение формулы (1) получают соответственно схеме II восстановлением химически и стереохимически стабильного амида формулы (6). Преимущество данного способа по существу состоит в том, что он является надежным, реализуемым в промышленном масштабе и, таким образом, при необходимости приемлемым для использования для производства больших количеств соединения (1) в противоположность способу, описанному в WO 02/081464.

Схема II

Однако, хотя данный способ является реализуемым в промышленном масштабе, он имеет два больших недостатка, которые значительно ограничивают или осложняют эксплуатацию.

• На последней стадии способа WO 05/103027 применяется восстановление амидогруппы до соответствующей аминогруппы посредством комплекса борана (BH₃·ТГФ) при нагревании. В экспериментальных условиях, требующихся для осуществления упомянутой реакции восстановления, из гидрида бора (BH₃) может образовываться диборан B₂H₆, являющийся токсичным и крайне огне- и взрывоопасным (INRS, FT n°188, 1987). По причине возможных рисков отравлений, пожаров и взрывов, обуславливаемых возможным образованием B₂H₆, во время манипуляций с комплексом BH₃·ТГФ требуется принятие особых мер предосторожности и защиты, что значительно усложняет эксплуатацию.

В то же время оказывается, что восстановление амида (6) до амина (1) посредством других восстанавливающих агентов, отличающихся от комплекса борана (т.е. таких, которые не могут образовывать B₂H₆), является неудовлетворительным.

• Другой ограничивающий фактор обусловлен тем, что в способе, описанном в WO 05/103027, в качестве исходного соединения в синтезе промежуточного соединения (6) используется метил-(R)-3-гидрокси-2-метилпропаноат [72657-23-9], являющийся малодоступным в промышленном масштабе.

Таким образом, разработка способа синтеза, осуществимого в промышленном масштабе без описанных ранее недостатков, является необходимой для получения лекарственных средств, приемлемых при лечении стабильной стенокардии, нестабильной стенокардии, сердечной недостаточности, врожденного синдрома Романо-Уорда, инфаркта миокарда и расстройств сердечного ритма.

Таким образом, объектом настоящего изобретения является новый способ синтеза соединения (1), не обладающий описанными ранее ограничениями.

Так, например, способ по настоящему изобретению в противоположность способу, описанному в WO 05/103027, не включает в себя восстановление амидогруппы за счет применения восстанавливающего агента типа комплекса борана. Вследствие этого безопасность нового способа повышается в значительной степени.

Другим важным улучшением способа по настоящему изобретению является использование в качестве исходного соединения производного типа (S)-3-галоген-2-метилпропанола, являющегося в большей степени доступным, чем метил-(R)-3-гидрокси-2-метилпропаноат, используемый в способе, описанном в WO 05/103027.

Таким образом, в плане безопасности эксплуатации и в экономическом плане способ по настоящему изобретению обладает заметными преимуществами по сравнению со способом, описанным в заявке на патент WO 05/103027.

Таким образом, в первом аспекте настоящее изобретение относится к улучшению способа синтеза соединения формулы (1).

Данное соединение получают соответственно схеме III конденсацией соединений формул (2) и (3),

где R представляет собой метил или предпочтительно 4-метилфенил.

Схема III

Предпочтительным стереоизомером соединений формул (1), (2) и (3) во всех случаях является изомер, в котором асимметрические атомы углерода фрагмента 3,4-дигидро-2H-1,5-бензоксатиепина и цепочки имеют абсолютную конфигурацию (R) и (S) соответственно.

Согласно новому способу по настоящему изобретению амин (2) при нагревании предпочтительно в интервале 100-200°C взаимодействует с производным формулы (3), предпочтительно тозилатом, в присутствии основания, например ненуклеофильного азотсодержащего основания, такого как диизопропилэтиламин или триэтиламин, в инертном растворителе, таком как толуол или ксилол.

Замещение тозилатной группы первичным амином представляет собой реакцию, хорошо известную в органической химии, см., например, Organic Process Research & development, 2005, 9(3), 314. Однако неожиданным образом реакция амина (2) с тозилатом (3) оказалась поразительно эффективной. В действительности в ходе упомянутой реакции не наблюдается образования вещества, получающегося в результате диалкилирования амина (2) тозилатом (3), и побочных продуктов, получающихся вследствие отщепления п-толуолсульфоновой кислоты от соединения (3). К тому же в условиях реакции не происходит существенной рацемизации как промежуточных соединений (2) и (3), так и образующегося соединения (1). Следствием этого является то, что соединение формулы (1) получают с удовлетворительными выходом и стереохимической чистотой. В техническом отношении проведение реакции и обработка реакционной смеси являются легко осуществимыми. Таким образом, способ по настоящему изобретению является особенно приемлемым для производства больших количеств соединения формулы (1).

Во втором аспекте настоящее изобретение относится к способу синтеза нового промежуточного соединения формулы (3)

соответственно схеме IV,

Схема IV

в котором соединение формулы (4), представляющее собой 3-(2-метоксифенилсульфонил)-2-метилпропанол,

обрабатывают метансульфонилхлоридом или паратолуолсульфонилхлоридом в присутствии органического или неорганического основания, такого как, например, пиридин, триэтиламин, карбонат калия или крошка безводного гидроксида калия, для получения соединения формулы (3). Так, например, функциональную спиртовую группу 3-(метоксифенил)сульфанил-2-метилпропанола формулы (4) для получения нового соединения формулы (3) активируют предпочтительно переводом в тозилат. Предпочтительным энантиомером соединений формулы (3) является энантиомер, в котором асимметрический атом углерода имеет абсолютную конфигурацию (S).

Затем соединение формулы (3) конденсируют с амином (2) для получения соединения (1) (схема III).

В другом аспекте настоящее изобретение относится к промежуточному соединению общей формулы (3),

где R представляет собой метил или предпочтительно 4-метилфенил.

Более предпочтительно настоящее изобретение относится к промежуточному соединению общей формулы (3) такому, как описано ранее, в котором асимметрический атом углерода пропильной цепочки имеет абсолютную конфигурацию (S).

Следующие далее примеры приведены для пояснения настоящего изобретения, однако без ограничения объема патентной охраны.

Пример 1

(S)-3-(2-метоксифенил)сульфанил-2-метилпропанол-4-метилбензолсульфонат (3)

В трехгорлую колбу в инертной атмосфере вносят 10 мл метиленхлорида, 2 г (9,4 ммоль) (S)-3-(2-метоксифенилсульфанил)-2-метилпропанола, 2 г (10,5 ммоль) паратолуолсульфонилхлорида, 115 мг (0,94 ммоль) 4-диметиламинопиридина и 1,2 г (12,1 ммоль) триэтиламина, прибавляемых по каплям. После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре прибавляют 10 мл деминерализованной воды. Значение pH доводят до 6,5 добавлением 2Н раствора соляной кислоты. Слои разделяют и затем органический слой промывают 10 мл деминерализованной воды. Органический слой концентрируют при пониженном давлении. Полученное маслоподобное вещество желтого цвета (3,2 г) растворяют в смеси 4,8 мл метиленхлорида и 19,2 мл изопропилового эфира. Полученный осадок отделяют фильтрованием, промывают изопропиловым эфиром 2 раза по 10 мл и сушат при 40°C при пониженном давлении. Получают упомянутое в заголовке соединение (3) в виде порошка белого цвета в количестве 2,6 г (75%).

R_f=0,56 (гептан/AcOEt: 60/40; диоксид кремния Merck 254).

t_пл=86-87°C.

ЯМР ¹H (CDCl₃) δ: 1,03 (д, 3H, J=7,0 Гц); 2,02 (м, 1H); 2,43 (с, 3H); 2,71 (дд, 1H, J=6,8 Гц, J=13,0 Гц); 2,89 (дд, 1H, J=6,7 Гц, J=13,0 Гц); 3,87 (с, 3H); 4,01 (д, 2H, J=5,6 Гц); 6,84 (д, 1H, J=7,6 Гц); 6,88 (дд, 1H, J=7,1 Гц, J=7,6 Гц); 7,10 (д, 1H, J=7,6 Гц); 7,18 (дд, 1H, J=7,1 Гц, J=7,6 Гц); 7,32 (д, 2H, J=8,1 Гц); 7,77 (д, 2H, J=8,1 Гц).

ЯМР ¹³C (CDCl₃) δ: 16,26; 21,62; 32,95; 35,14; 55,73; 73,37; 110,60; 121,02; 123,63; 127,62; 127,88 (2C); 129,81 (2C); 130,21; 132,88; 144,70; 157,64.

ВЭЖХ, колонка chiralcel OD (250×4,6 мм), элюент (гексан/этанол/диэтиламин, 97/3/0,1), 1 мл/мин, t_уд (S)=21,02 мин; t_уд (R)=19,77 мин. Хиральная чистота (изомер S), определенная по площади под кривой: 99%.

МС (APCI+) m/z: 367 (M+H), 195 (M-TsO).

Пример 2

(3R)-N-{(2S)-3-[(2-метоксифенил)сульфанил]-2-метилпропил}-3,4-дигидро-2H-1,5-бензоксатиепин-3-амин (1)

В трехгорлую колбу в инертной атмосфере вносят 6,5 г (35,9 ммоль) (R)-3,4-дигидро-2H-1,5-бензоксатиепин-3-амина и 11 г (30 ммоль) (S)-3-(2-метоксифенилсульфанил)-2-метилпропил-4-метилбензолсульфоната в 33 мл толуола. Прибавляют 6 г (60 ммоль) триэтиламина и затем реакционную смесь нагревают при 105°C при перемешивании в течение 24 ч. После охлаждения до комнатной температуры прибавляют 33 мл толуола. Органический слой промывают деминерализованной водой два раза по 66 мл, а затем обесцвечивают при перемешивании в течение часа в присутствии 2 г Noir CXV. После концентрирования при пониженном давлении промывают 33 мл 100%-ного этанола. Получают упомянутое в заголовке соединение в виде маслоподобного вещества желтого цвета (8,85 г; 79%).

R_f=0,53 (гептан/AcOEt: 60/40; диоксид кремния Merck 254).

8,85 г (23,5 ммоль) соединения (1) вносят в 53 мл смеси 100%-ный этанол/метил-трет-бутиловый эфир (2/4 об./об.). 62%-ный раствор бромоводородной кислоты (3 г; 23,5 ммоль) медленно приливают при комнатной температуре к раствору амина, а затем после перемешивания в течение двух часов при комнатной температуре полученное твердое вещество отделяют фильтрованием и промывают метил-трет-бутиловым эфиром 3 раза по 15 мл. После высушивания в течение 12 ч при 50°C получают 7,3 г (68%) гидробромида соединения (1).

t_пл=129-131°C.

ЯМР ¹H (ДМСО-d₆) δ: 1,12 (д, 3H), 2,19 (м, 1H), 2,82 (дд, 1H), 3,05 (уш.м, 1H), 3,12 (дд, 1H), 3,23 (уш.м, 1H), 3,32 (м, 2H), 3,82 (с, 3H), 3,90 (уш.с, 1H), 4,39 (дд, 1H), 4,52 (дд, 1H), 6,98 (м, 2H), 7,07 (м, 2H), 7,23 (м, 3H), 7,40 (дд, 1H), 8,88 (уш.с, 2H обменные).

ВЭЖХ, колонка chiralcel OJ (250×4,6 мм), элюент (метанол/этанол/диэтиламин: 50/50/0,1) 1 мл/мин, t_уд (R,S)=24,37 мин; t_уд (R,R)=16,80 мин; t_уд (S,S)=19,79 мин; t_уд (S,R)=15,05 мин). Хиральная чистота (изомер R,S), определенная по процентной доле площади под кривой: 98%.