Результат интеллектуальной деятельности: КРЕМ "БРАМИЗИЛ" ПРОТИВОГРИБКОВОГО ДЕЙСТВИЯ

Изобретение относится к области медицины и касается получения лекарственного средства противогрибкового действия в форме крема на основе тербинафина.

Тербинафин, представляющий собой аллиламин, обладает широким спектром противогрибкового действия. Он оказывает фунгицидное действие в отношении дерматофитов, плесневых и некоторых диморфных грибов. Активность в отношении дрожжевых грибов в зависимости от их вида может быть фунгицидной или фунгистатической.

Тербинафин нарушает происходящий в грибах биосинтез эргостерина на ранних стадиях. Это ведет к дефициту эргостерина и к внутриклеточному накоплению сквалена, что вызывает гибель клетки гриба. Действие тербинафина осуществляется путем ингибирования фермента скваленэпоксидазы, расположенного на клеточной мембране гриба. Этот фермент не относится к системе цитохрома Р450. Тербинафин не оказывает влияния на метаболизм гормонов или других лекарственных препаратов.

Показаниями для применения тербинафина служат грибковые инфекции кожи, вызванные дерматофитами, такими как Trichophyton (в том числе Т. rubrum, Т. mentagrophytes, Т. verrucosum, Т. violaceum), Microsporum canis и Epidermophyton floccosum; дрожжевые инфекции кожи, главным образом вызванные Candida (в том числе С. albicans); разноцветный лишай (Pityriasiss verssiccolor), вызываемый Pityrosporum orbiculare (Malassezia furfur).

Известна косметическая или дерматологическая композиция в виде эмульсии типа "вода в масле", содержащая силикон с полиоксиалкиленовыми заместителями, соэмульгатор, выбранный из группы, включающей сложные алкиловые эфиры полиола, простые алкиловые эфиры с оксиалкиленовыми заместителями, и оксикислоты в растворимой фазе (RU патент 2133120, А 61 К 7/00, 1999 г.).

Наиболее близким по технической сущности и достигаемому результату является антимикотическая фармацевтическая композиция в форме геля, содержащая в качестве активного ингредиента тербинафин в виде кислотно-аддитивной соли или свободного основания, а также низший спирт и систему поверхностно-активных веществ (RU патент 2093152, А 61 К 31/135, 1997 г.).

Целью настоящего изобретения является получение на основе тербинафина отечественного противогрибкового средства местного действия в форме крема, не оказывающего раздражающего действия при нанесении на кожные покровы.

Для решения поставленной задачи и достижения технического результата предложен крем, названный "Брамизил". Крем содержит тербинафина гидрохлорид и вспомогательные вещества: бензиловый спирт, нипагин, кислоту стеариновую, полисорбат 60, спирт цетиловый, масло вазелиновое, натрия гидроокись, глицерин и воду.

Крем включает указанные ингредиенты в следующем соотношении, мас.%:
Тербинафина гидрохлорид - 0,9-1,25
Бензиловый спирт - 0,8-1,25
Нипагин - 0,1-0,3
Кислота стеариновая - 1,5-2,5
Полисорбат 60 - 1,0-2,0
Спирт цетиловый - 3,5-6,0
Масло вазелиновое - 12,0-25,0
Натрия гидроокись - Не более 0,15
Глицерин - 10,0-25,0
Вода - Остальное
Пример. Получение крема "Брамизил".

Состав крема, г:
Тербинафина гидрохлорид - 1,0
Бензиловый спирт - 1,0
Нипагин - 0,2
Кислота стеариновая - 2,0
Полисорбат 60 - 1,5
Спирт цетиловый - 5,0
Масло вазелиновое - 18,0
Натрия гидроокись - 0,12
Глицерин - 18,0
Вода - До 100
Для приготовления крема "Брамизил" растворяют в воде натрия гидроокись, добавляют глицерин и нипагин. Реактор нагревают и загружают в него вазелиновое масло, полисорбат 60, предварительно расплавленные стеариновую кислоту, цетиловый спирт и перемешивают при температуре 70-72^oС в течение 10-15 мин. Загружают раствор тербинафина в бензиловом спирте и перемешивают 10-15 мин. К полученному раствору при температуре 70-72^oС медленно прибавляют водно-глицериновую смесь и проводят гомогенизирование в течение 20-25 мин. Проверяют значение рН. Готовый крем "Брамизил" охлаждают до 40^oС и фасуют в тубы или банки.

Проведено исследование опытного препарата - крема "Брамизил" в сравнении с кремом 1% "Ламизил" фирмы "Новартис Фарма", Швейцария.

Проведено определение спектра поглощения исследуемых препаратов. На фиг. 1 и 2 представлены обзорные спектры поглощения растворов, приготовленных из крема "Брамизил" и крема "Ламизил". Оптическая активность наблюдается в интервалах длинах волн от 200 до 300 нм. Наблюдаются три пика поглощения при значениях длины волны 222, 240 и 270 нм (табл.1). Спектры практически совпадают, что говорит о спектрофотометрической идентичности сравниваемых препаратов.

Проведено определение острой токсичности препарата "Брамизил".

Этот лекарственный препарат относится к лекарственным формам для наружного применения, а поскольку для таких лекарственных форм определение острой токсичности провести невозможно, то при исследованиях использовали действующее начало крема - тербинафин.

Введение тербинафина peros в объеме 1,0 мл не вызывало гибели лабораторных белых мышей в течение 12 суток после однократного введения даже максимальной дозы в 4,0 г/кг. Доза 3,0 г/кг оказалась абсолютно переносимой.

Таким образом, при введении per os тербинафина, действующего начала крема "Брамизил", LD₅₀ не была достигнута даже при максимальной дозе 3,0 г/кг.

Подострую токсичность препаратов изучали на беспородных белых крысах.

Препараты наносили шпателем 1 раз в сутки в области спины на участок кожи размером 1,5х1,5 см со сбритым шерстным покровом. Длительность нанесения препаратов составила 14 суток.

В продолжение всего времени нанесения препаратов не было зарегистрировано ни одного летального случая. Оба препарата, как в терапевтической, так и в 10-кратной терапевтической дозах, не вызвали статистически значимых отклонений в массе внутренних органов или других видимых признаков интоксикации (изменения общего состояния животных, состояния шерстного покрова, изменения количества уриаций, дефекаций, саливации, наступления тремора, судорог, изменения частоты и ритма дыхания).

После забоя животных помимо исследования массы внутренних органов были отобраны образцы тканей для светооптического анализа и проведено определение в крови животных ряда биохимических и гематологических параметров.

В табл. 2 представлены результаты определения содержания общего белка, глюкозы, мочевины, активности обеих трансаминаз и щелочной фосфатазы в плазме крови лабораторных животных. Как видно из этих результатов, достоверного отличия данных биохимических параметров между испытуемым препаратом и препаратом сравнения не отмечается. Кроме того, не выявляются статистически значимые отличия этих параметров и от данных, полученных для контрольной группы лабораторных животных.

В табл.3 приведены результаты определения концентрации гемоглобина, количества эритроцитов, тромбоцитов и лейкоцитов. Из результатов следует, что при сравнении препаратов "Брамизил" и "Ламизил" в обеих дозах интегральные гематологические показатели у лабораторных животных существенно не отличаются. Нет и заметных отличий от данных для контрольной группы.

Результаты определения лейкоцитарной формулы крови в опытных и контрольной группах представлены в табл.4. Из этих данных видно, что лейкоцитарная формула у лабораторных животных не меняется в результате использования препаратов.

При макроскопическом изучении патологических изменений в изучаемых органах и в месте нанесения препаратов "Брамизил" и "Ламизил" отмечено не было. Основные параметры микроскопического строения печени, почек, тимуса, селезенки и ткани головного мозга у животных экспериментальных групп соответствуют таковым у крыс контрольной группы.

Оценку местнораздражающего действия препаратов провели по состоянию кожного покрова в месте их нанесения. Видимых признаков воспаления не наблюдалось - кожа была бледно-розового цвета, нормальной подвижности. Гистологические препараты, полученные в опытных группах лабораторных животных и в группе животных, получавших плацебо, были практически идентичны. Эти данные говорят о том, что крем "Брамизил" не обладает раздражающим действием при нанесении его на кожные покровы.