01.03.2019
219.016.c987

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ

Вид РИД

Изобретение

Юридическая информация Свернуть Развернуть
№ охранного документа
02240313
Дата охранного документа
20.11.2004
Краткое описание РИД Свернуть Развернуть
Аннотация: Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается средства для получения лекарственного средства для лечения рака груди и рака предстательной железы, представляющее собой производное хинолина общей формулы (I), кроме того, изобретение относится к новым соединениям, фармацевтическим композициям и к способам получения соединений формулы (I). Средства обладают высокой специфичностью и эффективностью. 6 н. и 55 з.п.ф-лы, 2 табл.
Реферат Свернуть Развернуть

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к области техники и медицины и, в частности, к применению производных хинолина для получения лекарственных средств для клинического лечения различных злокачественных опухолей, особенно твердых опухолей. Кроме того, настоящее изобретение относится к структурно новым производным хинолина, к способам их получения и к композициям, содержащим производные хинолина. Типы раковых опухолей, которые подавляются производными хинолина настоящего изобретения, включают, например, рак груди, рак толстой кишки, саркому Капоши, рак легких, рак яичников, рак предстательной железы и рак кожи. Более конкретно настоящее изобретение относится к производным хинолина, подходящим для лечения и предотвращения метастазов рака предстательной железы.

Уровень техники

Твердые опухоли, первичные или метастазы, состоят из нескольких типов клеток, в которых клетки опухоли представляют собой клетки центрального типа и являются движущей силой. При достижении определенного размера потребность в питательных веществах микроопухоли не может быть удовлетворена за счет обычной диффузии. Новые сосуды пронизывают опухоль, организуя микросреду, обеспечивающую опухоль оптимальным питанием для дальнейшей пролиферации и роста. Это вызванное опухолью развитие кровеносных сосудов, приводящее к пролиферации, миграции и дифференциации нормальных эндотелиальных клеток из соседних небольших кровеносных сосудов, является необходимым условием для роста твердых опухолей. В соответствии с этим, ингибирование развития кровеносных сосудов приводит к эффективному подавлению роста твердых опухолей.

Твердые опухоли распространяются путем проникновения сквозь границы ткани и вызывают образование колоний дочерних клеток или метастаз. Отдельные клетки опухоли или небольшие агрегаты клеток распространяются по кровеносной или лимфатической системе в удаленные места. В этом процессе клетки опухоли являются уязвимыми и могут быть заторможены природными клетками-убийцами (NK), определенным типом цитотоксических лимфоцитов. Повышенная активность или увеличенное число клеток NK ослабляет или подавляет процесс образования метастазов твердой злокачественной опухоли. Рак предстательной железы представляет собой заболевание со злокачественной опухолью, которая распространяется на значительное расстояние в виде опухолевых метастазов и включает в себя опухоли с сильной зависимостью от образования новых сосудов. Рак предстательной железы давно известен как основное заболевание мужчин, причем он становится более общим и опасным со старением населения. Он представляет собой аденокарциному, которая является второй по смертности, после рака легких. В настоящее время рак предстательной железы ежегодно вызывает приблизительно 35000 смертей только в США. До настоящего времени отсутствовали эффективные способы лечения и предотвращения рака предстательной железы. На ранней стадии рака, зависящей от содержания гормона, лечение обычно заключается в удалении яичка или химической кастрации. На более поздней стадии рак предстательной железы не зависит от содержания гормона, и метастазы широко распространяются, обычно в первую очередь в скелет. Лечение прогрессирующего заболевания включает в себя сначала гормональные манипуляции и паллиативную радиотерапию или обработку цитостатическими агентами. Показано, что такая стратегия дает значительный клинический эффект по симптоматическому успокоению, однако отсутствуют эффективные способы, которые могут перевести рак предстательной железы на этой стадии в состояние ремиссии. Применение цитотоксических агентов для подавления не зависящего от гормонов, прогрессирующего рака предстательной железы в настоящее время исследовано недостаточно. Немногие отдельные агенты стали объектами “обычной терапии”, несмотря на отсутствие демонстрации их эффективности по современным стандартам. Таким образом, рак предстательной железы является не только относительно распространенным, но и является устойчивым к воздействию обработки, после того как заболевание переходит в стадию независимости от гормонов.

В патенте США №4547511 и в Европатенте 59698 описаны некоторые производные N-арил-1,2-дигидро-4-амино-1-алкил-2-оксохинолин-3-карбоксамида и N-арил-1,2-дигидро-4-гидрокси-1-алкил-2-оксохинолин-3-карбоксамида в качестве агентов, усиливающих клеточный иммунитет. Сообщалось, что Roquinimex (Merck Index, 12th Ed., №8418; Linomide®, N-мeтил-N-фeнил-l,2-дигидpo-4-гидpoкcи-l-мeтил-2-оксохинолин-3-карбоксамид) обладает противоопухолевой активностью в отношении рака предстательной железы Dunning R-3327 у крыс [1].

Из документов WO 99/55678, PCT/SE/99/01270 и PCT/SE/99/01271 известны некоторые 5-замещенные N-арил-1,2-дигидро-4-гидрокси-1-алкил-2-оксохинолин-3-карбоксамиды, которые эффективны при лечении заболеваний, возникших в результате аутоиммунного и патологического воспаления.

Соединение Roquinimex с известной активностью против развития кровеносных сосудов и являющееся проактиватором NК-лимфоцитов, также вызывает провоспалительные побочные эффекты у людей, что особенно выражено при лечении пациентов с карциномой почечных клеток [2]. В этом исследовании соединение Roquinimex плохо переносится: 40% пациентов были исключены или им была снижена доза из-за ухудшения состояния, главным образом, из-за симптомов боли в мышцах, боли в суставах и усталости. В некоторых случаях также наблюдались перикардит и нейропатия.

Провоспалительные эффекты, вызванные агентом Roquinimex, эффективно прослеживаются на гончих собаках. Агент Roquinimex вызывает у гончих собак болевой синдром, характеризующийся лихорадкой, болью в мышцах, болью в суставах, а также воспаление стенки артерий [3, 4].

Сущность изобретения

Основной задачей настоящего изобретения является использование производных хинолина для получения лекарственного средства для лечения различных злокачественных опухолей, особенно твердых опухолей. Другой задачей является обеспечение структурно новых производных хинолина, имеющих фармакологический профиль, который отличается высокой активностью на экспериментальных моделях при низком уровне побочных явлений. Виды рака, которые особенно хорошо подавляются такими производными хинолина, включают, например, рак груди, рак толстой кишки, саркому Капоши, рак легких, рак яичников, рак предстательной железы и рак кожи. Более конкретно, настоящее изобретение относится к производным хинолина, подходящим для предотвращения распространения злокачественных опухолей, в особенности рака предстательной железы. Для увеличения эффективности лечения метастазных злокачественных опухолей, в особенности рака предстательной железы, необходима эффективная терапия клеток злокачественных опухолей, особенно не зависящих от андрогена клеток рака предстательной железы. Выбранный авторами изобретения подход заключается в ингибировании развития кровеносных сосудов, вызванного опухолью, и в стимулировании иммунной системы клеток хозяина, чтобы вызвать/усилить противоопухолевую реакцию. В настоящем изобретении испытана способность хинолиновых соединений проявлять противоопухолевую активность против андроген-независимого рака предстательной железы Dunning R-3327 АТ-1 у крыс.

Неожиданно в этом изобретении было найдено, что соединения общей формулы (I):

в которой А выбирают из OR41 и NR42R43, в которых R41 выбирают из атома водорода и фармацевтически приемлемых неорганических катионов, таких как натрий, калий и кальций, и органических катионов, таких как моноэтаноламин, диэтаноламин, диметиламиноэтанол, морфолин и им подобные;

и группы СОRA, в которой Ra выбирают из алкильных и арильных групп, таких как метил, этил, н-пропил, изо-пропил, трет-бутил, нео-пентил, фенил, бензил, фенетил и им подобные;

R42 и R43 являются одинаковыми или различными и их выбирают из атома водорода, метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, циклопропила, циклопентила и циклогексила; или R42 выбирают из бензила и фенетила, необязательно моно- или дизамещенных группой, выбранной из метила, изо-пропила, метокси-, фторо-, хлоро-, бромо-, диметиламино-, трифторометил и нитро- и R43 представляет собой атом водорода; или

R42 и R43 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пяти- или шестичленное кольцо; или

R42 представляет собой группу CORB, в которой RB выбирают из алкильных и арильных групп, таких как С1-С4-алкил, фенил, бензил и им подобные; или из -СН2N(СН3)2 и –CH2CH2СООН; или

СОRв представляет собой 2-ацилоксиметилбензоильную группу

в которой RC выбирают из метила, этила, фенила и бензила и им подобных; или

R42 представляет собой группу COORD, в которой RD выбирают из С1-С4-алкила, фенила и бензила; или

R42 представляет собой группу -СН2OСО-трет-бутил; или

R42 представляет собой CONRFRG, в которой RF и RG являются одинаковыми или различными и представляют собой С1-С4-алкил;

или

R42 представляет собой группу CXNHRE, в которой Х выбирают из атома кислорода или серы и RE выбирают из С1-С4-алкила, С2-С4-алкила, функционализированного третичной амино-группой, и фенила, необязательно функционализированного п-хлоро-группой; или

R42 представляет собой CH2NRHRI, в которой RH и RI являются одинаковыми или различными и представляют собой С1-С4-алкил или RH, и RI, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолиновое кольцо; и

R43 выбирают из атома водорода, метила, этила и циклопропила;

R выбирают из атома водорода, метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, втор-бутила, и аллила; при условии, что R не является атомом водорода, когда А представляет собой группу OR41;

R’ выбирают из атома водорода, метила, метокси-, фенила, атома фтора, хлора, брома, циано-группы, нитро-, азидо-, трифторометила, и группы OCHxFy, в которой

х=0-2,

y=1-3 при условии, что

х+y=3;

и при условии, что R’ не является атомом водорода, когда R представляет собой метил и А представляет собой OR41;

R’’ выбирают из атома водорода, фтора и хлора, при условии, что R’’ выбирают из атома фтора и хлора, только когда R’ выбирают из атома фтора и хлора;

R5 выбирают из атома водорода, метила, этила, н-пропила, изопропила, метокси-, этокси-, тиометила, тиоэтила, тио-н-пропила, тио-изопропила, атома фтора, хлора, брома, трифтор-метила, нитро-, амино-, диметиламино- и группы ОСНхFy, и OCH2CHxFy, в которой

х=0-2,

y=1-3 при условии, что

х+y=3 и

при дополнительных условиях, что R5 не является атомом фтора или амино-группой, когда А представляет собой OR41; и что R5 представляет собой атома водорода, только когда А является группой NR42R43 и R’ является трифторметилом;

R6 представляет собой атома водорода; или

R5 и R6, взятые вместе, представляют собой метилендиокси-группу;

неожиданно являются эффективными и специфичными при лечении пациентов, страдающих от прогрессирующего рака.

Соединения общей формулы (I) могут существовать в различных таутомерных формах, и в это изобретение входят все такие формы, если они существуют. Кроме того, в изобретение входят все оптические изомеры и рацематы соединений общей формулы (I), если такие формы существуют.

В предпочтительном варианте воплощения изобретения R5 выбирают из метила, этила, метокси-, этокси-, тиометила, тиоэтила, атома хлора и брома, или R5 и R6, взятые вместе, представляют собой метилендиокси-группу, А выбирают из групп -OR41 и NR42R43, в которых R41 выбирают из атома водорода и натрия, и в которых R42 и R43 являются одинаковыми или различными и выбраны из атома водорода, метила и этила, R выбирают из атома водорода, метила, этила и н-пропила, особенно из метила и этила, и R’ выбирают из атома водорода, пара-метильной группы, фенила, метокси-, хлоро-, трифторометила и азидо-, особенно из метокси-, хлоро-, и трифторметила, когда R’’ представляет собой атом водорода, и R’’ выбирают из мета- и пара-фторо-, при условии, что R’ представляет собой орто-фторо-группу.

Кроме того, в изобретении описаны новые соединения общей формулы (I’)

в которой R42 и R43 являются одинаковыми или различными и выбраны из атома водорода, метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, циклопропила, циклопентила и циклогексила; или

R42 выбирают из бензила и фенетила, необязательно моно- или дизамещенных группой, выбранной из метила, изопропила, метокси-, фторо-, хлоро-, бромо-, диметиламино-, трифторметила и нитро-, и R43 представляет собой атом водорода; или

R42 и R43, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пяти- или шестичленное кольцо; или

R42 представляет собой группу СОRB,

в которой RB выбирают из алкильных и арильных групп, таких как С1-С4-алкил, фенил, бензил и им подобные; или из групп -СН2N(СН3)2 и –СН2СН2СООН; или СОRB является 2-ацилоксиметилбензоильной группой

в которой RC выбирают из метила, этила, фенила и бензила и им подобных; или R42 представляет собой группу COORD, в которой RD выбирают из С1-С4-алкила, фенила и бензила; или R42 представляет собой –CH2OCO-трет-бутил; или

R42 представляет собой CONRFRG, в которой RF и RG являются одинаковыми или различными и представляют собой С1-С4-алкил;

или

R42 представляет собой группу CXNHRE, в которой Х выбирают из атома кислорода или серы и RE выбирают из С1-С4-алкила, С2-С4-алкила, функционализированного третичной амино-группой, и фенила, необязательно функционализированного п-хлоро-группой; или

R42 представляет собой CH2NRHRI, в которой RH и RI являются одинаковыми или различными и представляют собой С1-С4-алкил или RH и RI вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолиновое кольцо; и R43 выбирают из атома водорода, метила, этила и циклопропила;

R выбирают из атома водорода, метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изо-бутила, втор-бутила и аллила;

R’ выбирают из атома водорода, метила, метокси-, атома фтора, хлора, брома, циано-, нитро-, азидо-, трифторометила, и OCHxFy, в которой

х=0-2,

y=1-3 при условии, что

х+y=3;

R’’ выбирают из атома водорода, фтора и хлора, при условии, что R’’ выбирают из атома фтора и хлора, только когда R’ выбирают из фтора и хлора;

R5 выбирают из атома водорода, метила, этила, н-пропила, изопропила, метокси-, этокси-, тиометила, тиоэтила, тио-н-пропила, тио-изопропила, атома фтора, хлора, брома, трифтор-метила, нитро-, амино-, диметиламино- и группы OCHxFy, и OCH2CHxFy, в которой

х=0-2,

y=1-3 при условии, что

х+y=3 и

при условии, что R5 представляет собой атома водорода, только когда R’ представляет собой трифторометил; R6 представляет собой атом водорода; или R5 и R6, взятые вместе, представляют собой метилендиокси-группу;

или их любая таутомерная форма, оптический изомер или рацемат;

а также новые соединения общей формулы (I’’)

в которой R выбирают из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, втор-бутила и аллила;

R41 выбирают из атома водорода и фармацевтически приемлемых неорганических катионов, таких как натрий, калий и кальций, и органических катионов, таких как моноэтаноламин, диэтаноламин, диметиламиноэтанол, морфолин и им подобные; и группы CORA, в которой RA выбирают из алкильных и арильных групп, таких как метил, этил, н-пропил, изо-пропил, трет-бутил, нео-пентил, фенил, бензил, фенетил и им подобные;

R’ выбирают из атома водорода и фенила;

R’’ представляет собой атом водорода;

R5 представляет собой метил, этил, н-пропил, изопропил, метокси-, этокси-, тиометил, тиоэтил, тио-н-пропил, тио-изопропил, атом хлора, брома, трифторметил, диметиламино- и группу OCHxFy, и ОСН2СНхFy, в которой

х=0-2,

y=1-3 при условии, что

х+y=3 и

при дополнительном условии, что R’ представляет собой только атом водорода, когда R5 является диметиламино-группой и R отличается от метила;

или их любая таутомерная форма, оптический изомер или рацемат.

Среди наиболее предпочтительных соединений находятся: N-этил-N-фенил-1,2-дигидро-4-гидрокси-1,5-диметил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид, N-этил-N-фенил-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-этил-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид, N-этил-N-фенил-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-метокси-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид, N-этил-N-фенил-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-хлоро-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид или его натриевая соль, N-этил-N-фенил-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-бромо-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид, N-этил-N-фенил-1,2-дигидро-4-гидрокси-5,6-метилендиокси-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид, N-этил-N-фенил-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-диметиламино-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид, N-этил-N-(3-фторо-фенил)-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-хлоро-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид, N-метил-N-(4-хлорфенил)-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-хлоро-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид, N-метил-N-(4-метил-фенил)-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-хлоро-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид, N-метил-N-(4-фенил-фенил)-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-хлоро-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид, N-метил-N-(2,4-дифторо-фенил)-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-хлоро-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид, N-метил-N-(2,5-дифторо-фенил)-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-хлоро-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид, N-этил-N-(3-метокси-фенил)-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-этил-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид, N-метил-N-(2,4-дифторо-фенил)-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-метокси-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид, N-метил-N-(2,5-дифторо-фенил)-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-метокси-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид, N-метил-N-(4-трифторометил-фенил)-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-метокси-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид, N-метил-N-(2,4-дифторофенил)-1,2-дигидро-4-гидрокси-5,6-метилендиокси-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид, N-метил-N-(4-хлоро-фенил)-1,2-дигидро-4-гидрокси-1,5-диметил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид, N-метил-N-(2,4-дифтор-фенил)-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-этил-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид, N-н-пропил-N-фенил-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-тиометил-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид, N-метил-N-(4-хлоро-фенил)-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-тиометил-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид, N-метил-N-(4-трифторометил-фенил)-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-тиометил-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид, N-метил-N-(2,4-дифторо-фенил)-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-тиометил-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид, N-метил-N-(2,5-дифторо-фенил)-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-тиометил-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид, N-метил-N-(4-метокси-фенил)-1,2-дигидро-5-диметиламино-4-гидрокси-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид, N-метил-N-фенил-4-амино-1,2-дигидро-1,5-диметил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид, N-метил-N-фенил-4-амино-1,2-дигидро-5-метокси-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид, N-метил-N-фенил-5-хлоро-1,2-дигидро-4-(N-метиламино)-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид, N-метил-N-фенил-1,2-дигидро-1,5-диметил-4-(N-метиламино)-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид, N-метил-N-фенил-1,2-дигидро-5-метокси-4-(N-метиламино)-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид, N-метил-N-(4-трифторометил-фенил)-4-амино-1,2-дигидро-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид.

Высокое значение энергии кристаллической решетки твердого соединения приводит к плохой растворимости соединения, например, в воде. Поэтому подход, обеспечивающий снижение этой энергии, приведет к улучшению растворимости в воде. Предшественник лекарственного средства сам по себе является неактивным соединением. Основным условием при поиске предшественника лекарственного средства является обратное превращение предшественника лекарственного средства в исходное лекарственное вещество в организме. Превращение предшественника в лекарственное вещество может иметь место до, в ходе или после поглощения. Необходимое превращение предшественников лекарственного средства в молекулы исходного лекарственного вещества в организме может протекать по разнообразным реакциям. Наиболее общими предшественниками лекарственных средств являются те, для которых требуется гидролитическое расщепление с промежуточным ферментативным гидролизом. В других случаях, молекулы лекарства регенерируются из их предшественников с использованием биохимических восстановительных или окислительных процессов.

Сложные эфиры лекарственных соединений, содержащие гидроксильную группу, рассматривались в качестве предшественника лекарственных веществ, главным образом на основании того, что в организме имеется много ферментов, способных гидролизовать сложные эфиры. Соединения настоящего изобретения содержат енолизированную карбонильную группу в качестве известной функциональной группы. В соответствующих условиях енольная форма может быть зафиксирована путем ацилирования енольной группы. Стерические и электронные эффекты внутри ацильной группы оказывают значительное влияние на скорость гидролиза как в воде, так и под действием фермента. Кроме того, для исходного соединения могут быть модифицированы физико-химические свойства, такие как растворимость в воде, липофильность и скорость растворения. Соединения настоящего изобретения содержат аминную функцию в положении-4. Ацилирование аминов по азоту, с образованием активированных амидов, может быть перспективньм способом получения форм предшественника лекарственного вещества. 2-Гидроксиметилбензамиды подвергаются циклизации (лактонизации) в водном растворе с образованием фталида и свободного амина. Замещение двух атомов водорода в метиленовой группе 2-гидроксиметилбензамида, например, метильной и фенильной группами, сильно влияет на скорость лактонизации. Кроме того, блокирование процесса лактонизации путем ацилирования 2-гидроксиметилбензамидов с образованием 2-ацил-оксиметилбензамидов подавляет лактонизацию, которой должен предшествовать гидролиз группы сложного эфира. Более того, ацилирование позволяет регулировать отношение липофильность/гидрофильность в предшественнике лекарственного средства за счет соответствующего выбора ацильной группы. Применение различных карбаматных производных, а также N-оснований Манниха также может рассматриваться как способ образования предшественника лекарственного средства.

Соединения общей формулы (I) тестируют по их способности к ингибированию роста рака предстательной железы крыс Dunning R-3327 АТ-1. В качестве положительного контроля лечения использован Roquinimex, который дает 30% ингибирования при дозе 4 мг/кг.

Соединения общей формулы (I), в которых А представляет собой группу NR42N43, получают следующим способом:

Способ А

Соединения формулы (I’) могут быть получены известными способами, например, посредством взаимодействия производной 4-хлоро-1,2-дигидро-2-оксо-хинолин-3-карбоксамида (X=Сl; II), известной из патента США №4547511, с аминным соединением в подходящем растворителе, таком как спирт, например, этиловый спирт. Все соединения имели удовлетворительные спектры 1Н-ЯМР и масс-спектры, хотя ЯМР спектры имели сложный вид из-за присутствия Е и Z амид изомеров. Ниже описан только основной изомер по сдвигам в спектре ЯМР.

Способ В.

Соединения общей формулы (I’’) могут быть получены по способам, известным из патента США №6077851, и, например, как показано выше, путем взаимодействия сложноэфирной производной хинолинкарбоновой кислоты с анилином в подходящем растворителе, таком как толуол, ксилол и им подобные. Общие способы получения сложноэфирных производных хинолинкарбоновой кислоты формулы (III) известны из патента США №4547511. N-Алкилированные анилины формулы (IV) являются коммерчески доступными известными из литературы, например, из статьи Johnstone и др., J. Chem. Soc. 1969, 2223-2224. Соединения, входящие в объем формулы (IV), могут быть получены по способам, которые в основном аналогичны тем, что приведены в цитированной литературе.

Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения

Объем изобретения определяется формулой изобретения, которая приведена ниже. Следующие примеры предназначены для иллюстрации изобретения без ограничения его объема.

Пример 1. N-Метил-N-фенил-4-хлоро-1,2-дигидро-1,5-диметил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид

N-Метил-N-фенил-1,2-дигидро-4-гидрокси-1,5-диметил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид (3,5 г) нагревают в окситрихлориде фосфора (7 мл) при 100°С в течение 2 ч. Смесь концентрируют, растворяют в дихлорометане и промывают водой. Органическую фазу сушат (Na2SO4) и концентрируют. Остаток растирают с этилацетатом и фильтруют, чтобы получить указанное в заголовке соединение (2,3 г).

1Н ЯМР (CDCl3): δ 7,50-7,00 (8Н, ароматические протоны), 3,60 (N-Метил, с), 3,48 (N-Метил, с), 2,80 (Фенилметил, с).

Масс-спектр (ESI, m/z) [M+H]+:341.

Практически таким же образом получают следующие соединения из соответствующих исходных материалов:

N-метил-N-фенил-4,5-дихлоро-1,2-дигидро-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид

1Н ЯМР (CDCl3+ТФУ): δ 7,55-7,15 (8Н, ароматические протоны), 3,60 (N-Метил, с), 3,47 (N-Метил, с).

Масс-спектр (ESI, m/z) [М+Н]+:361.

N-метил-N-(4-трифторометилфенил)-4-хлоро-1,2-дигидро-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид

1Н ЯМР (CDCl3): δ 8,10-7,22 (8Н, ароматические протоны), 3,60 (N-Метил, с), 3,47 (N-Метил, с).

Масс-спектр (ESI, m/z) [M+H]+:395.

Пример 2. N-метил-N-фенил-1,2-дигидро-4-(N,N-диметиламино)-1,5-диметил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид.

N-Метил-N-фенил-4-хлоро-1,2-дигидро-1,5-диметил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид (0,52 г) в смеси диметиламина и этанола нагревают в толстостенной стеклянной колбе, закрытой крышкой на резьбе. Ход реакции прослеживают методом тонкослойной хроматографии (ТСХ), используя смеси дихлорометан/метанол в качестве элюентов.

Спустя 8 ч нагревания, колбу охлаждают, открывают и разбавляют водой.

Образовавшийся осадок фильтруют, промывают водой и сушат в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (0,39 г).

1Н ЯМР (CDCl3+ТФУ): δ 7,50-6,70 (8Н, ароматические протоны), 3,70 (N-Метил, с), 3,58 (N-Метил, с), 3,50 (N-Метил, с), 3,43 (N-Метил, с).

Масс-спектр (ESI, m/z) [М+Н]+: найдено 350, вычислено 350.

Практически, таким же образом получают следующие соединения из соответствующих исходных материалов:

N-метил-N-фенил-1,2-дигидро-1,5-диметил-4-(N-метиламино)-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид

1Н ЯМР (CDCl3+ТФУ): δ 7,80-6,80 (8Н, ароматические протоны), 3,82 (N-Метил, с), 3,59 (N-Метил, с), 3,10 (N-Метил, с), 1,85 (фенилметил, с).

Масс-спектр (ESI, m/z) [M+H]+:336.

N-метил-N-фенил-4-амино-1,2-дигидро-1,5-диметил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид

1Н ЯМР (CDCl3+ТФУ): δ 7,80-6,40 (8Н, ароматические протоны), 3,80 (N-Метил, с), 3,57 (N-Метил, с), 2,28 (Фенилметил, с).

Масс-спектр (ESI, m/z) [М+Н]+:322.

N-метил-N-фенил-5-хлоро-1,2-дигидро-4-(N,N-диметиламино)-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид

1Н ЯМР (CDCl3+ТФУ): δ 7,70-7,00 (8Н, ароматические протоны), 3,68 (N-Метил, с), 3,50 (N-Метил, с), 3,18 (N-диметил, с).

Масс-спектр (ESI, m/z) [M+H]+:370.

N-метил-N-фенил-5-хлоро1,2-дигидро-4-(N-метиламино)-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид

1Н ЯМР (CDCl3+ТФУ): δ 7,60-7,00 (8Н, ароматические протоны). 3,73 (N-Метил, с). 3,57 (N-Метил, с), 3,15 (N-Метил, с).

Масс-спектр (ESI, m/z) [M+H]+:356.

N-метил-N-фенил-4-амино-5-хлоро-1,2-дигидро-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид

1Н ЯМР (СDСl3+ТФУ): δ 7,62-7,23 (8Н, ароматические протоны), 3,63 (N-Метил, с), 3,50 (N-Метил, с).

Масс-спектр (ESI, m/z) [M+H]+:342.

N-этил-N-фенил-5-бромо-1,2-дигидро-4-(N-этиламино)-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид,

N-этил-N-фенил-5-хлоро-4-(N-циклопентиламино)-1,2-дигидро-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид,

N-этил-N-фенил-5-хлоро-1,2-дигидро-4-(N-метиламино)-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид,

N-этил-N-фенил-1,2-дигидро-5-этил-4-(N-этиламино)-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид,

N-этил-N-фенил-1,2-дигидро-4-(N,N-диметиламино)-5-метокси-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид,

N-этил-N-фенил-4-(N,N-диэтиламино)-1,2-дигидро-1-метил-5-трифторметил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид,

N-метил-N-фенил-1,2-дигидро-5-фторо-1-метил-4-(1-пирролидинил)-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид,

N-метил-N-фенил-1,2-дигидро-5-этил-1-метил-4-(1-пиперидинил)-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид,

N-метил-N-фенил-1,2-дигидро-1,5-диметил-4-(N-этиламино)-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид,

N-метил-N-фенил-1,2-дигидро-4-(N,N-диметиламино)-5-метокси-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид,

N-метил-N-фенил-4-(N-бензиламино)-1,2-дигидро-5-метокси-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид,

N-метил-N-фенил-1,2-дигидро-5-метокси-1-метил-4-(N-метиламино)-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид,

N-метил-N-фенил-1,2-дигидро-4-(N,N-диметиламино)-1-метил-5-трифторометил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид,

N-метил-N-фенил-4-[(4-хлорофенил)амино]-1,2-дигидро-1-метил-5-трифторметил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид,

N-(н-пропил)-N-фенил-5-хлоро-1,2-дигидро-4-(N-метиламино)-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид,

N-изопропил-N-фенил-1,2-дигидро-5-этил-4-(N-этиламино)-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид.

Следующие две 4-амино-производные получают путем незначительного видоизменения способа, описанного выше. После охлаждения реакционную смесь концентрируют и растворяют в дихлорметане. Органическую фазу экстрагируют водой, сушат и концентрируют, чтобы получить продукт.

N-метил-N-(4-трифторметил-фенил)-1,2-дигидро-1-метил-4-(N-метиламино)-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид

1Н ЯМР (CDCl3+ТФУ): δ 7,82-7,24 (8Н, ароматические протоны), 3,85 (N-Метил, с), 3,52 (N-Метил, с), 3,18 (М-Метил,с).

Масс-спектр (ESI, m/z) [M+H]+:390.

N-метил-N-(4-трифторометил-фенил)-1,2-дигидро-4-(N,N-диметиламино)-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид

1Н ЯМР (CDCl3+ТФУ): δ 7,80-6,87 (8Н, ароматические протоны), 3,78 (N-Метил, с), 3,58 (N-Метил, с), 3,25 (N-диметил, с).

Масс-спектр (ESI, m/z) [M+H]+:404.

Пример 3. 1,2-Дигидро-4-гидрокси-5-диметиламино-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоновая кислота, этиловый эфир

Раствор 2,6-дифторобензонитрила (35,7 г, 0,26 моль) и диметиламин (17,5 г, 0,39 моль) в 100 мл безводного изопропанола нагревают при 110°С в течение 18 ч в автоклаве. После охлаждения растворитель выпаривают, и остаток обрабатывают водой и диэтиловым эфиром, чтобы получить желтоватое масло 2-диметиламино-6-фторобензонитрила (41 г), с примесью 2-4% 2,6-ди(диметиламино)бензонитрила. Эту неочищенную смесь растворяют в 40%-ном водном метиламине (130 мл, 1,5 моль) и этиловом спирте (100 мл) и нагревают при 110°С в течение 18 ч в автоклаве. Продукт обрабатывают, как указано выше, чтобы получить 44 г 2-диметиламино-6-метиламинобензонитрила (чистота >95%). Это соединение подвергают гидролизу в концентрированной серной кислоте (170 мл) и воде (34 мл) при 120°С в течение 3 ч. Коричневый раствор охлаждают и нейтрализуют 5-молярным раствором NaOH.

Образовавшуюся мутную смесь фильтруют через целит и промывают 30 мл диэтилового эфира. Водный раствор экстрагируют дихлорометаном (3×50 мл), экстракты промывают водой и выпаривают, получая 6-диметиламино-N-метил-антраниловую кислоту. Антраниловую кислоту (21,5 г, 0,11 моль) растворяют в 250 мл 1,4-диоксана. Фосген (25 мл, 0,45 моль) медленно добавляют при охлаждении в ледяной бане. Смесь нагревают при 40°С в течение 1 ч, охлаждают до 15°С, и продукт собирают путем фильтрации. Продукт обрабатывают водным раствором бикарбоната натрия и дихлорметаном, органическую фазу тщательно сушат и выпаривают, получая чистый ангидрид 5-диметиламино-N-метил-изатовой кислоты. Этот ангидрид (22 г, 0,10 моль) растворяют в безводном метиловом спирте (150 мл) и добавляют метоксид натрия (5,4 г, 0,10 моль). После перемешивания при 50°С в течение 3 ч растворитель удаляют, и остаток обрабатывают водой и эфиром, получая желтое масло (15 г). Это масло, метиловый эфир 6-диметиламино-N-метил-антраниловой кислоты (10,4 г, 0,05 моль) растворяют в дихлорметане (100 мл) и охлаждают на ледяной бане. Добавляют хлорид этилмалоновой кислоты (10 г, 0,07 моль). После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре мутную смесь промывают водным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу тщательно сушат и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в осушенном этиловом спирте (100 мл) и добавляют метоксид натрия (9 г, 0,16 моль). Смесь перемешивают в течение 1 ч и нейтрализуют соляной кислотой. Растворитель удаляют, и остаток обрабатывают водой и дихлорметаном. Органическую фазу сушат, и растворитель удаляют, получая указанное в заголовке соединение в виде чистых, сероватых кристаллов (11 г).

1Н ЯМР (CDCl3) δ 1,36 (3Н, т), 2,78 (6Н, с), 3,59 (3Н, с), 4,39 (2Н, кв), 7,17 (1Н, д), 7,21 (1Н, д), 7,54 (1Н, т), 17,1 (1Н, с).

Пример 4. N-Этил-N-фенил-1,2-дигидро-5-диметиламино-4-гидрокси-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид (Способ В).

N-Этиланилин (4,4 г, 0,036 моль) растворяют в 80 мл толуола. Отгоняют приблизительно 30 мл растворителя, чтобы получить сухой раствор. В кипящий раствор добавляют этиловый эфир 1,2-дигидро-4-гидрокси-диметиламино-1-метил-оксо-хинолин-3-карбоновой кислоты (3,5 г, 0,012 моль). Отгоняют этиловый спирт, образовавшийся в ходе реакции, вместе с небольшим количеством толуола в течение приблизительно 10 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры. Осадок собирают, промывают холодным толуолом и гексаном и сушат, получая указанное в заголовке соединение (3,1 г), выход 71%.

1H ЯМР (CDCl3) δ 1,25 (3Н,т), 2,63 (3Н,с), 2,78 (3Н,с), 3,51 (3Н,с), 3,87-4,07 (2Н,м), 7,07-7,19 (5Н,м), 7,39-7,48 (3Н,м).

13С ЯМР (CDCl3) δ 13,2 (СН3), 29,4 (СН3), 43,7 (СН2), 45,2 (СН3), 46,5 (СН3), 109,6 (С), 110,4 (С), 113,0 (СН), 114,0 (СН), 127,3 (СН), 127,5 + 127,5 (СН), 128,3 + 128,3 (СН), 130,8 (СН), 140,7 (С), 142,3 (С), 150,6 (С), 159,7 (С), 160,6 (С=O), 165,0 (С=O).

Масс-спектр (ESI м/z) [М+Н]+ 366, фрагмент 245.

Пример 5. N-Метил-4-аминодифенил

В охлажденный раствор 4-бромоанилина (3,4 г, 0,02 моль) и триэтиламина (5,5 мл, 0,04 моль) в дихлорометане (50 мл) медленно добавляют ангидрид трифторуксусной кислоты (3,4 мл, 0,024 моль). После перемешивания в течение 1 ч смесь обрабатывают водной соляной кислотой (0,5 М) и водным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу сушат и выпаривают досуха. Образовавшиеся кристаллы (5,2 г) растворяют в осушенном тетрагидрофуране (40 мл), охлаждают и обрабатывают трет-бутоксидом калия (3,4 г, 0,03 моль). Спустя 1 ч перемешивания добавляют метилиодид (3,8 мл, 0,06 моль) и смесь выдерживают в течение ночи. Смесь обрабатывают обычным образом водной соляной кислотой (0,5 М), водньм раствором бикарбоната натрия, сушат и выпаривают досуха, получая 4,6 г промежуточного соединения, N-(4-бромофенил)-2,2,2-трифторо-N-метил-ацетамид. При осуществлении реакции перекрестного сочетания Сузуки этот материал (4,6 г, 0,016 моль) загружают в реактор, тщательно продутый азотом, вместе с 40 мл толуола, 5,4 г бикарбоната натрия (0,064 моль), тетракис(трифенилфосфин)палладием (0) (0,6 г, 0,048 моль) и водой (15 мл). В реактор добавляют бензолборную кислоту (2,2 г, 0,017 моль), растворенную в этиловом спирте (8 мл), и темную смесь нагревают до кипения (с обратным холодильником) и интенсивно перемешивают в течение 10 ч. Смесь охлаждают, фильтруют через целит и органическую фазу выпаривают досуха. Остаток подвергают перекристаллизации из этилового спирта, получая бежевые кристаллы (2,4 г, выход 54%). Эти кристаллы гидролизуют в смеси (50 мл) метиловый спирт/аммиак (1:1) при быстром нагреве (1 ч). Растворители выпаривают, и остаток растворяют в дихлорметане (25 мл), сушат и выпаривают досуха, получая указанное в заголовке соединение (1,3 г) в виде сиропа.

1H ЯМР (CDCl3) δ 2,88 (3Н,с), 6,70 (2Н,д), 7,27 (1Н,т), 7,41 (2Н,т), 7,48 (2Н,д), 7,57 (2Н,д).

Пример 6. N-(4-фенил-фенил)-N-метил-5-хлоро-1,2-дигидро-4-гидрокси-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид

В охлажденный льдом раствор 5-хлоро-1,2-дигидро-4-гидрокси-1-метил-2-оксохинолин-3-карбоновой кислоты (1,6 г, 6,5 ммоль), триэтиламина (3 мл, 22,7 ммоль), N-метил-4-аминодифенила (1,3 г, 7 ммоль) в метиленхлориде (25 мл) по каплям добавляют в течение 10 мин раствор тионилхлорида (1,0 г, 8,4 ммоль) в метиленхлориде (10 мл). Перемешивание продолжают при 4°С в течение 4 ч. Раствор разбавляют метиленхлоридом (10 мл), промывают холодной одномолярной (1 М) серной кислотой и затем экстрагируют 1 М раствором гидроксида натрия. Значение рН водной фазы устанавливают равным 8-8,5, очищают ее фильтрацией и затем дополнительно подкисляют раствором соляной кислоты до рН 4. При стоянии образуется кристаллический осадок, который отфильтровывают, промывают водой и сушат, получая указанное в заголовке соединение (1,9 г).

1Н ЯМР (CDCl3) δ 63,33 (3Н,с), 3,52 (3Н,с), 7,13 (1Н,д), 7,20-7,35 (4Н,м), 7,36-7,56 (7Н,м).

Все варианты воплощения изобретения, которые раскрыты в формуле изобретения, включены в описание изобретения.

Фармакологические методы. Первичный скрининг

Рак предстательной железы человека R-3327 АТ-1 представляет собой твердую опухоль ангиогенного типа. Dunning R-3327 АТ-1 представляет собой рак предстательной железы крыс и является хорошей экспериментальной животной моделью для этого заболевания. Опухоль АТ-1 последовательно трансплантируют под кожу (sc) сингенетических крыс линии Копенгаген. Небольшие кусочки опухоли трансплантируют под кожу крыс-реципиентов, причем лечение крыс с трансплантированной опухолью начинается, когда опухоль становится легко заметной, приблизительно на 10-й день после трансплантации. Необходимые дозы соединений вводят либо перорально, либо парэнтерально 5 дней в неделю, в течение четырех недель. В течение всего времени эксперимента проводится мониторинг роста опухоли и увеличения веса тела.

Испытания для оценки провоспалительной активности

Болевой синдром гончих собак

Болевой синдром гончих собак (БСГ) отражается в клинических и лабораторных проявлениях, например, лихорадка, повышенная скорость осаждения эритроцитов (РОЭ), щелочной фосфат (ЩФ), индукция острого диспротеиноза и васкулита, что обосновывает использование БСГ в качестве модели для синдрома, аналогичного гриппу, вызываемого действием Roquinimex на человека. По характеру БСГ является острым воспалительным заболеванием. Происходят некоторые изменения в гематологии и клинической химии. Вещества вводятся гончим собакам внутривенно. Дозировку дают в течение пяти последовательных дней. Оценивается провоспалительная реакция собак, т.е. увеличение РОЭ и ЩФ. Определяется процентное изменение лабораторных величин между восьмым днем и уровнем фона.

Нейтрофильное воспаление

Нейтрофильное воспаление (НВ) вызывается подкожной инъекцией каррагенина или зимозана. Накопление нейтрофилов оценивается по изменению активности нейтрофильного фермента - миелопероксидазы из провокационной пробы кожи.

Образование опухоли

Образование опухоли вызывается подкожной инъекцией каррагенина. Степень образования опухоли оценивают по измерению проникновения плазмы из сосудов провокационной пробы кожи при внутривенной инъекции синего красителя Эванса.

Аллергическая реакция замедленного типа

Аллергические реакции замедленного типа (АЗТ) передаются Т-клетками и представляют собой воспалительные реакции, специфичные к антигену, которые применяются для исследований в области модуляции иммунологических и воспалительных событий. Мышей сенсибилизируют путем введения оксазолона в кожу. Провокационную пробу отбирают локально на ушах, причем воспалительную реакцию измеряют количественно по изменению толщины уха.

Следующие примеры предназначены для иллюстрации изобретения без ограничения его объема.

Среди предпочтительных соединений находятся N-этил-N-фенил-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-хлоро-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид, N-метил-N-(4-хлоро-фенил)-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-хлоро-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид, N-метил-N-(2,4-дифторфенил)-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-тиометил-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид и N-метил-N-фенил-4-амино-1,2-дигидро-1,5-диметил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид, которые в последующем называются соответственно как соединения А, В, С и D. В качестве стандартного соединения использован Roquinimex, который в последующем называется соединением Е. Кроме того, в качестве стандартных соединений использованы антинеоплазийные агенты винбластин (Merck Index 12th Ed., №10119) и доксорубицин (Merck Index 12th Ed., №3495) (см. табл. 1, 2).

Назначение соединений формулы (I) для практического осуществления предложенных способов терапии осуществляется путем введения эффективного количества выбранного соединения пациентам, нуждающимся в таком лечении или профилактике. Эффективное количество индивидуального соединения определяется лечащим врачом, и оно зависит от таких факторов, как точная природа заболевания, которое подлежит лечению, серьезность заболевания и наличие других заболеваний или состояний, от которых страдает пациент, и других факторов, которые относятся к компетенции лечащего врача. Можно отметить, что эти соединения являются активными при малой концентрации дозы, в результате чего обеспечивается эффективное лечение или профилактика при незначительной вероятности побочных эффектов или перекрестных реакций с другими методами лечения или с другими лекарственными средствами. Полагают, что подходящая суточная дозировка соединений, используемых при лечении, может изменяться приблизительно между 0,002 и 100 мг/кг веса тела, в особенности между 0,02 и 10 мг/кг веса тела, в зависимости от специфических условий, например, излечиваемого рака предстательной железы, возраста и веса конкретного пациента и специфической реакции пациента на лекарство. Точная индивидуальная дозировка, а также суточная дозировка, будут определяться в соответствии с обычными принципами медицины и под наблюдением лечащего врача.

Эффективные количества соединений формулы (I) предпочтительно вводятся пациентам, нуждающимся в таком лечении, в соответствии с обычными способами введения, и их рецептура соответствует обычным фармацевтическим композициям, содержащим эффективное количество активного компонента и подходящего фармацевтически приемлемого носителя. Термин “фармацевтически приемлемый” означает, что носитель, разбавитель или наполнитель должен быть совместим с другими компонентами рецептуры и не является вредным для его реципиента. Такие композиции могут иметь различные формы, например, растворы, суспензии, эмульсии, таблетки, капсулы и порошки, приготовленные для перорального введения, стерильные растворы для парэнтерального введения, свечи для ректального введения или подходящие локальные рецептуры. При получении композиции настоящего изобретения обычно активный компонент смешивают с носителем или его разбавляют носителем, или инкапсулируют внутрь носителя, который может иметь форму капсулы, пакетика, бумаги, или другой емкости. Когда носитель служит разбавителем, он может быть твердым, полутвердым или жидким материалом, который действует как носитель, наполнитель или среда для активного компонента. Рассматриваются различные добавки для увеличения стабильности или облегчения введения лекарственного средства. Таким образом, композиции могут иметь форму таблеток, пилюль, порошков, лепешек, пакетиков, капсул, эликсиров, суспензий, эмульсий, растворов, сиропов, аэрозолей (в твердом виде или в жидкой среде), мягких и жестких желатиновых капсул, свечей, стерильных растворов для инъекций, стерильных упаковок порошков и т.п. Традиционные методики для подбора и получения подходящих фармацевтических композиций описаны, например, в книге "Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Design", M.B. Aulton, Churchill Livingstone, 1988. Фармацевтическая композиция также может содержать дополнительные, терапевтически полезные соединения, отличающиеся от соединения формулы (I).

Источники информации

1. Ichikawa Т. et al. Противоопухолевое действие хинолин-3-карбоксамид Linomide на рак предстательной железы Dunning R-3327 крыс. Cancer Research 52:3022-3028, 1992.

2. de Wit R., et al., EORTC phase II study of daily oral linomide in metastatic renal cell carcinoma patients with good prognostic factors. Eur. J. Cancer 33:493-495, 1997.

3. Kelly D.F., Grimsell С.S. и Kenyon, C.J., Polyarteritis in the dog: A case report. Vet Record 92:363-366, 1973.

4. Harcourt R.A., Polyarterites in a colony of beagles. Vet Record 102: 519-522, 1978.

378300000010-DOC.tiftifdrawing198вкоторойАвыбираютизORиNRR,гдеRвыбираютизатомаводородаифармацевтическиприемлемыхнеорганическихкатионов,таких,какнатрий,калийикальций,иорганическихкатионов,таких,какмоноэтаноламин,диэтаноламин,диметиламиноэтанол,морфолиниимподобные;игруппыСОR,гдеrвыбираютизалкильныхиарильныхгрупп,таких,какметил,этил,н-пропил,изо-пропил,трет-бутил,нео-пентил,фенил,бензил,фенетилиимподобные;RиRявляютсяодинаковымииразличнымииихвыбираютизатомаводорода,метила,этила,н-пропила,изопропила,ициклопропила;илиRпредставляетсобойгруппуСОR,вкоторойrвыбираютизС1-С4-алкилов,илиCORпредставляетсобой2-ацилоксиметилбензоильнуюгруппуформулы334300000011-DOC.tiftifdrawing200вкоторойRвыбираютизметила,этила,фенилаибензилаиимподобных;Rвыбираютизатомаводорода,метила,этила,н-пропила,изопропила,н-бутила,изобутила,втор-бутила,иаллила,приусловии,чтоRнеявляетсяатомомводорода,когдаАпредставляетсобойгруппуOR;R'выбираютизатомаводорода,метила,метокси-,атомафтора,хлора,брома,цианогруппы,трифторометилаигруппыOCHF,вкоторойх=0-2,у=1-3приусловии,чтох+у=3,иприусловии,чтоR'неявляетсяводородом,когдаRпредставляетсобойметилиАпредставляетсобойOR;R"выбираютизатомаводорода,фтораихлораприусловии,чтоR"выбираюттолькоизатомафтораихлора,когдаR'выбираютизатомафтораихлора;Rвыбираютизатомаводорода,метила,этила,н-пропила,изопропила,метокси-,этокси-,атомафтора,хлора,брома,трифторметила,диметиламино-игруппыOCHFиOCHCHF,вкоторойх=0-2,у=1-3приусловии,чтох+у=3ипридополнительныхусловиях,чтоRнеявляетсяатомомфтора,когдаАпредставляетсобойOR,ичтоRпредставляетсобойтолькоатомводорода,когдаАявляетсягруппойNRRиR'являетсятрифторметилом;Rпредставляетсобойатомаводорода,илирадикалыRиR,взятыевместе,представляютсобойметилендиоксигруппу,илиихлюбойтаутомер.408500000012-DOC.tiftifdrawing250вкоторойRиRявляютсяодинаковымииразличнымиивыбраныизатомаводорода,метила,этила,н-пропила,изопропилаициклопропилаилиRпредставляетсобойгруппуСОR,вкоторойrвыбираютизС1-С4-алкила,илиСОRявляется2-ацилоксиметилбензоильнойгруппойформулы334300000013-DOC.tiftifdrawing252вкоторойRвыбираютизметила,этила,фенилаибензилаиимподобных;Rвыбираютизатомаводорода,метила,этила,н-пропила,изопропила,н-бутила,изо-бутила,втор-бутилаиаллила;Rвыбираютизатомаводорода,метила,метокси-,атомафтора,хлора,брома,циано-,трифторметилаиOCHF,вкоторойх=0-2,у=1-3приусловии,чтох+у=3;R"выбираютизатомаводорода,фтораихлораприусловии,чтоR"выбираютизатомафтораихлора,толькокогдаR'выбираютизфтораихлора;Rвыбираютизатомаводорода,метила,этила,н-пропила,изопропила,метокси-,этокси-,атомафтора,хлора,брома,диметиламино-игруппOCHFиОCHСНF,вкоторыхх=0-2,у=1-3приусловии,чтох+у=3,иприусловии,чтоRпредставляетсобойтолькоатомводорода,когдаR'представляетсобойтрифторметил;Rпредставляетсобойатомводорода,илиrиR,взятыевместе,представляютсобойметилендиоксигруппу,илиихлюбаятаутомернаяформа.378200000014-DOC.tiftifdrawing272вкоторойАпредставляетсобойOR,гдеRпредставляетсобойгруппуСОR,вкоторойRвыбираютизалкильныхиарильныхгрупп,таких,какметил,этил,н-пропил,изопропил,трет-бутил,неопентил,фенил,бензил,фенетилиимподобные;Rвыбираютизметила,этила,н-пропила,изопропила,н-бутила,изобутила,втор-бутилаиаллила;R'выбираютизатомаводорода,метила,метокси-,атомафтора,хлора,брома,цианогруппы,трифторометилаигруппыOCHF,вкоторойх=0-2,у=1-3приусловии,чтох+у=3,иприусловии,чтоR'неявляетсяатомомводорода,когдаRпредставляетсобойметил;R"выбираютизатомаводорода,фтораихлораприусловии,чтоR"выбираютизатомафтораихлора,толькокогдаR'выбираютизатомафтораихлора;rвыбираютизметила,этила,н-пропила,изопропила,метокси-,этокси-,атомахлора,брома,трифторметила,диметиламино-игруппOCHFиOCHCHF,вкоторойх=0-2,у=1-3приусловии,чтох+у=3иRпредставляетсобойатомводородаилиrиR,взятыевместе,представляютсобойметилендиоксигруппу.377900000015-DOC.tiftifdrawing279вкоторойRвыбираютизметила,этила,н-пропила,изопропила,н-бутила,изобутила,втор-бутилаиаллила;Rвыбираютизатомаводородаифармацевтическиприемлемыхнеорганическихкатионов,таких,какнатрий,калийикальций,иорганическихкатионов,таких,какмоноэтаноламин,диэтаноламин,диметиламиноэтанол,морфолиниимподобные,игруппыСОR,вкоторойrвыбираютизалкильныхиарильныхгрупп,таких,какметил,этил,н-пропил,изо-пропил,трет-бутил,нео-пентил,фенил,бензил,фенетилиимподобные;R'выбираютизатомаводорода,метила,метокси-,атомафтора,хлора,брома,цианогруппы,трифторометилаигруппыOCHF,вкоторойх=0-2,у=1-3приусловии,чтох+у=3,иприусловии,чтоR'неявляетсяатомомводорода,когдаRпредставляетсобойметил;R"выбираютизатомаводорода,фтораихлораприусловии,чтоR"выбираютизатомафтораихлора,толькокогдаR'выбираютизатомафтораихлора;rпредставляетсобойдиметиламиногруппу;илиихлюбаятаутомернаяформа.457200000016-DOC.tiftifdrawing292саминосоединениемвподходящемрастворителе,таком,какспирт,напримерэтанол.485200000017-DOC.tiftifdrawing295санилиномформулыIV333600000018-DOC.tiftifdrawing297вподходящемрастворителе,таком,кактолуол,ксилолит.п.1.Средстводлялеченияракагрудииракапредстательнойжелезы,представляющеесобойпроизводноехинолинаобщейформулы(I)12.Средствопоп.1,вкоторомАпредставляетсобойгруппуOR.23.Средствопоп.1,вкоторомАпредставляетсобойгруппуNRR.34.Средствопоп.1или2,вкоторомRпредставляетсобой,метил,этил,метокси-,атомхлора,бромаиRиR,взятыевместе,представляютсобойметилендиоксигруппу.45.Средствополюбомуизпп.1,2или4,вкоторомRявляетсяметиломиэтилом.56.Средствопопп.1,2или5,вкоторомRявляетсяэтиломиR'являетсяатомомводорода.67.Средствополюбомуизпп.1,2или4,вкоторомR'выбираютизпара-метила,метокси-,атомахлора,трифторметила.78.Средствополюбомуизпп.1,2или4,вкоторомR"выбираютизмета'-ипарафтороприусловии,чтоR'представляетсобойортофторо.89.Средствопоп.2,вкоторомRвыбираютизатомаводородаинатрия.910.Средствопоп.2,представляющеесобойN-этил-N-фенил-1,2-дигидро-4-гидрокси-1,5-диметил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид.1011.Средствопоп.2,представляющеесобойN-этил-N-фенил-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-этил-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид.1112.Средствопоп.2,вкоторомсоединениепредставляетсобойN-этил-N-фенил-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-метокси-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид.1213.Средствопоп.2,представляющеесобойN-этил-N-фенил-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-хлоро-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамидилиегонатриевуюсоль.1314.Средствопоп.2,представляющеесобойN-этил-N-фенил-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-бромо-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид.1415.Средствопоп.2,представляющеесобойN-этил-N-фенил-1,2-дигидро-4-гидрокси-5,6-метилендиокси-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид.1516.Средствопоп.2,представляющеесобойN-этил-N-фенил-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-диметиламино-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид.1617.Средствопоп.2,представляющеесобойсоединения,N-этил-N-(3-фторо-фенил)-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-хлоро-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид.1718.Средствопоп.2,представляющеесобойN-метил-N-(4-хлорфенил)-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-хлоро-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид.1819.Средствопоп.2,представляющеесобойN-метил-N-(4-метилфенил)-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-хлоро-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид.1920.Средствопоп.2,представляющеесобойN-метил-N-(2,4-дифторфенил)-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-хлоро-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид.2021.Средствопоп.2,представляющеесобойN-метил-N-(2,5-дифторфенил)-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-хлоро-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид.2122.Средствопоп.2,представляющеесобойN-этил-N-(3-метоксифенил)-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-этил-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид.2223.Средствопоп.2,представляющеесобойN-этил-N-(4-хлорфенил)-1,2-дигидро-4-гидрокси-1,5-диметил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид.2324.Средствопоп.2,представляющеесобойN-метил-N-(2,4-дифторфенил)-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-этил-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид.2425.Средствопоп.2,представляющеесобойN-метил-N-(2,4-дифторфенил)-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-метокси-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид.2526.Средствопоп.2,представляющеесобойN-метил-N-(2,5-дифторфенил)-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-метокси-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид.2627.Средствопоп.2,представляющеесобойN-метил-N-(4-трифторметилфенил)-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-метокси-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид.2728.Средствопоп.2,представляющеесобойN-метил-N-(2,4-дифторфенил)-1,2-дигидро-4-гидрокси-5,6-метилендиокси-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид.2829.Средствопоп.2,представляющеесобойN-метил-N-(4-метоксифенил)-1,2-дигидро-5-диметиламино-4-гидрокси-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид.2930.Средствопоп.1или3,вкоторомRвыбираютизметила,этила,метокси-,этокси-,атомахлораибромаилиRиR,взятыевместе,представляютсобойметилендиоксигруппу.3031.Средствополюбомуизпп.1,3и30,вкоторомRвыбираютизметила,этила,н-пропила.3132.Средствополюбомуизпп.1,3и30,вкоторомRявляетсяатомомводорода.3233.Средствопопп.1,3и30,вкоторомRявляетсяметиломиR'являетсяатомомводорода.3334.Средствополюбомуизпп.1,3и30,вкоторомRиRпредставляютсобойатомводорода.3435.Средствополюбомуизпп.1,3и30,вкоторомR'выбираютизатомаводорода,параметила,метокси-,хлоро-итрифторметила.3536.Средствополюбомуизпп.1,3и30,вкоторомR"выбираютизмета'-ипарафторо-приусловии,чтоR'представляетсобойортофторо.3637.Средствопоп.3,представляющеесобойN-метил-N-фенил-4-амино-1,2-дигидро-1,5-диметил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид.3738.Средствопоп.3,представляющеесобойN-метил-N-фенил-4-амино-1,2-дигидро-5-метокси-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид.3839.Средствопоп.3,представляющеесобойN-метил-N-фенил-1,2-дигидро-1,5-диметил-4-(N-метиламино)-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид.3940.Средствопоп.3,представляющеесобойN-метил-N-фенил-1,2-дигидро-5-метокси-4-(N-метиламино)-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид.4041.Средствопоп.3,представляющеесобойN-метил-N-(4-трифторметил)фенил-4-амино-1,2-дигидро-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид.4142.Соединение,представляющеесобойпроизводноехинолинаобщейформулы(I')4243.Соединениепоп.42,вкоторомRвыбираютизметила,этила,метокси-,этокси-иRиR,взятыевместе,представляютсобойметилендиоксигруппу.4344.Соединениепоп.42или43,вкоторомRвыбираютизметила,этила,н-пропила.4445.Соединениепоп.42или43,вкоторомRпредставляетсобойатомводорода.4546.Соединениепопп.42и43,вкоторомRявляетсяметиломиR'представляетсобойатомводорода.4647.Соединениепоп.42или43,вкоторомRиRпредставляютсобойатомводорода.4748.Соединениепоп.42или43,вкоторомR'выбираютизатомаводородаитрифторметила.4849.Соединениепоп.42,представляющеесобойN-метил-N-фенил-4-амино-1,2-дигидро-1,5-диметил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид.4950.Соединениепоп.42,представляющеесобойN-метил-N-фенил-4-амино-1,2-дигидро-5-метокси-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид.5051.Соединениепоп.42,представляющеесобойN-метил-N-фенил-1,2-дигидро-1,5-диметил-4-(N-метиламино)-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид.5152.Соединениепоп.42,представляющеесобойN-метил-N-фенил-1,2-дигидро-5-метокси-4-(N-метиламино)-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид.5253.Соединениепоп.42,представляющеесобойN-метил-N-(4-трифторметил)фенил-4-амино-1,2-дигидро-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид.5354.Соединение,представляющеесобойпроизводноехинолинаобщейформулы(I)5455.Соединение,представляющеесобойпроизводноехинолинаобщейформулы(I")5556.Соединениепоп.55,представляющеесобойN-этил-N-фенил-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-диметиламино-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид.5657.Соединениеполюбомуизпп.54-56вкачестветерапевтическогосредства.5758.Фармацевтическаякомпозициядлялеченияракагрудииракапредстательнойжелезы,содержащаявкачествеактивногоингредиентасредствополюбомуизпп.1-41илисоединениеполюбомуизпп.42-57ифармацевтическиприемлемыйноситель.5859.Фармацевтическаякомпозицияпоп.58,содержащаявкачествеактивногоингредиентасоединениепоп.42,соединениепоп.54илисоединениепоп.55.5960.Фармацевтическаякомпозицияпоп.59вдозированнойформе,котораядостаточнадляобеспечениясуточнойдозыактивноговеществаприблизительноот0,002до100мг/кгвесатела,предпочтительноот0,02до10мг/кгвесатела.6061.Способполучениясоединенияполюбомуизпп.42-53путемвзаимодействияпроизводной4-хлоро-1,2-дигидро-2-оксо-хинолин-3-карбоксамидаформулы(II)6162.Способполучениясоединенийполюбомуизпп.54-56путемвзаимодействиясложноэфирнойпроизводнойхинолинкарбоновойкислоты,имеющейформулуIII62
Источник поступления информации: Роспатент

Показаны записи 1-5 из 5.
25.08.2017
№217.015.a621

Обогащенный дейтерием 4-гидрокси-5-метокси-n,1-диметил-2-оксо-n-[(4-трифтор-метил)фенил]-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамид

Изобретение относится к области органической химии, а именно к обогащенному дейтерием 4-гидрокси-5-метокси-N,1-диметил-2-оксо-N-[(4-трифторметил)-фенил]-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамиду. Также изобретение относится к фармацевтической композиции на основе обогащенного дейтерием карбоксамида,...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002608306
Дата охранного документа: 17.01.2017
08.03.2019
№219.016.d5d2

Производные хинолина

Изобретение относится к новым производньм хинолина формулы (I), где R - этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил и аллил; R - водород и фармацевтически приемлемые неорганические или органические анионы; R - метил, этил, н-пропил, изопропил, метокси, этокси, хлор, бром, CF и ОСН...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 02197481
Дата охранного документа: 27.01.2003
09.06.2019
№219.017.78da

Производные хинолина, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция и способ лечения с их использованием

Описываются производные хинолина общей формулы (I), где R выбирают из метила, этила н-пропила, изопропила, н-бутила, R' выбирают из метила, метокси, фтора, хлора, брома, трифторметила и ОСНF, где х=0-2, у=1-3 при условии, что х+у =3, R" выбирают из водорода, фтора или хлора, при условии, что R"...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 02213733
Дата охранного документа: 10.10.2003
09.06.2019
№219.017.7b8e

Новые композиции, содержащие хинолиновые соединения

Изобретение относится к новой кристаллической соли формулы (II) где n представляет собой целое число 2 или 3; А представляет собой поливалентный катион металла, выбранный из Mg, Са, Mn, Cu, Zn, Al и Fe; R представляет собой линейный или разветвленный С-С-алкил или -алкенил или циклический...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002339622
Дата охранного документа: 27.11.2008
09.06.2019
№219.017.7bdd

Новый биотехнологически созданный суперантиген для лечения человека

Изобретение относится к конъюгатам, используемым для лечения злокачественной опухоли. Конъюгат включает стафилококковый или стрептококковый суперантиген дикого типа или модифицированный суперантиген и антительную составляющую. Бактериальный суперантиген модифицирован для уменьшения...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002307837
Дата охранного документа: 10.10.2007
Показаны записи 1-2 из 2.
08.03.2019
№219.016.d5d2

Производные хинолина

Изобретение относится к новым производньм хинолина формулы (I), где R - этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил и аллил; R - водород и фармацевтически приемлемые неорганические или органические анионы; R - метил, этил, н-пропил, изопропил, метокси, этокси, хлор, бром, CF и ОСН...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 02197481
Дата охранного документа: 27.01.2003
09.06.2019
№219.017.78da

Производные хинолина, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция и способ лечения с их использованием

Описываются производные хинолина общей формулы (I), где R выбирают из метила, этила н-пропила, изопропила, н-бутила, R' выбирают из метила, метокси, фтора, хлора, брома, трифторметила и ОСНF, где х=0-2, у=1-3 при условии, что х+у =3, R" выбирают из водорода, фтора или хлора, при условии, что R"...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 02213733
Дата охранного документа: 10.10.2003

Похожие РИД в системе

+ добавить свой РИД