СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ТИПА РАННЕГО РЕМОДЕЛИРОВАНИЯ ЛЕВОГО ЖЕЛУДОЧКА У ПАЦИЕНТОВ С ОСТРЫМ ИНФАРКТОМ МИОКАРДА

Изобретение относится к медицине, а именно кардиологии и может быть использовано для прогнозирования развития определенного типа раннего ремоделирования левого желудочка у пациентов с острым инфарктом миокарда.

Острый инфаркт миокарда (ОИМ) с подъемом сегмента ST по-прежнему занимает первое место в структуре смертности населения экономически развитых стран [1]. Важное значение в клиническом течении постинфарктной сердечной недостаточности (СН) придается процессам ремоделирования левого желудочка (ЛЖ), включающим его гипертрофию и дилатацию, с изменениями геометрии сердца и переходом его в сферическую форму, что сопровождается нарушением систолической и диастолической функции левого желудочка [2, 3]. Наиболее неблагоприятным, дезадаптивным типом изменения геометрии левого желудочка у больных острым инфарктом миокарда является дилатационное ремоделирование, которое сопровождается развитием тяжелой сердечной недостаточности, ухудшая сердечно-сосудистый прогноз у данной категории пациентов [4]. В этой связи раннее выявление неблагоприятного типа ремоделирования левого желудочка при инфаркте миокарда позволит оптимизировать лечебную тактику и увеличить выживаемость таких больных.

Известен способ прогнозирования постинфарктного ремоделирования миокарда левого желудочка у больных инфарктом миокарда [5], с помощью оценки на 3-5 сутки заболевания уровня N-концевого предшественника мозгового натрийуретического пептида (NTproBNP), матриксной металлопротеиназы 9 (ММР-9), высокочувствительного С-реактивного белка (hsCRP), предшественника матриксной металлопротеиназы 1 (proMMP1) и содержание моноцитов с расчетом прогностического коэффициента по формуле:

K=0,009×MMP9+0,00032×NTproBNP+0,15×_m+0,03×proMMP1+0,08×hsCRP-5,4, где К - прогностический индекс постинфарктного ремоделирования миокарда ЛЖ. При значении K>-0,85 прогнозируют высокий риск постинфарктного ремоделирования миокарда ЛЖ у больных ИМ. Способ повышает точность прогнозирования постинфарктного ремоделирования миокарда ЛЖ у больных инфарктом миокарда через три месяца после начала заболевания за счет корреляционного анализа между уровнями ММР9, proMMP1, hsCRP, NTproBNP и моноцитов. Недостатком данного изобретения является отсутствие возможности прогнозирования типа раннего ремоделирования левого желудочка в первые сутки развития заболевания, а также сложность вычисления прогностического коэффициента с использованием большого количества параметров, что ограничивает его использование в качестве скринингового метода.

В качестве прототипа выбран способ прогнозирования постинфарктного ремоделирования миокарда ЛЖ, предложенный Dominic Kelly et al. [6].

Способ основан на анализе взаимосвязи между отдельными эхокардиографическими параметрами (фракция выброса (ФВ) левого желудочка, конечно-диастолический (КДО) и конечно-систолический объем (КСО) ЛЖ, параметры движения свободной стенки ЛЖ) при проведении данного исследования во время госпитализации и в динамике через 6 месяцев, уровнями тканевого ингибитора матриксных металлопротеиназ 1 (TIMP1), матриксной металлопротеиназы 9 (ММР9), концентрацией NTproBNP и исходами ИМ. Прогностическая модель показала независимую прогностическую ценность для ФВ ЛЖ во время госпитализации содержания TIMP1, ММР9, NTproBNP, а для ФВ ЛЖ через 6 месяцев - только концентрации TIMP1 и NTproBNP. У пациентов с уровнями TIMP-1 более 135 нг/мл или NTproBNP более 1472 фмоль/мл определялся высокий риск развития неблагоприятных исходов ИМ, в том числе сердечной недостаточности. Чувствительность прототипа для прогнозирования первичной конечной точки составила для TIMP1-39%, для NTproBNP-34%; специфичность для TIMP1-97%, для NTproBNP-93%. Точность способа прогнозирования наступления первичной конечной точки (включающей не только случаи госпитализации с прогрессированием СН за счет постинфарктного ремоделирования, но и смерти) с учетом NTproBNP составила 83,7%, TIMP-1-88,1%, а рассчитанная точность прогнозирования СН составила 64,7% и 69,9%, соответственно. Недостатками данного способа являются его низкая точность для прогнозирования сердечной недостаточности. При проведении корреляционного анализа коэффициент корреляции между уровнями TIMP1, ММР9, NTproBNP и ЭХОКГ-параметрами, оценивающими ремоделирование, в большинстве случаев был меньше 0,25, что свидетельствует о слабой корреляции между данными показателями. При проведении статистического анализа учитывались не абсолютные значения концентраций TIMP1, ММР9, NTproBNP, а их десятичные логарифмы. Также, при разработке данного способа в исследуемые группы не были включены пациенты, подвергнутые первичному чрескожному вмешательству с целью коронарной реваскуляризации, что снижает точность данного способа при использовании его у более широкой популяции пациентов. Кроме того, способ сложен (необходимость анализа большого количества параметров) и растянут во времени (исследование в динамике через 6 месяцев).

Для повышения точности и упрощения способа прогнозирования типа раннего постинфарктного ремоделирования левого желудочка у больных острым инфарктом миокарда исследуют сыворотку крови, определяют концентрацию ММР9, полиморфизм генов ММР9 rs17576, ММР12 rs2276109, ММР20 rs2245803, COL1A1 rs1800012, COL1A1 rs1107946 в 1-е сутки от начала заболевания и рассчитывают прогностический коэффициент по формуле:

р(РЛЖ)=1/(1+е^{-(0,738+(0,0005×cCITP)-(1,354×SNP18)-(1,652×SNP1997)}), где _{р(РЛЖ) - прогностический коэффициент типа ремоделирования левого желудочка, cCITP - концентрация С-концевого телопептида коллагена I типа (нг/мл), SNP18 - полиморфизм матриксной металлопротеиназы 20 (аллель С гена ММР20 rs2245803; 0 - гомозигота, 1 - гетерозигота, 2 - мутантная гомозигота); SNP1997 - полиморфизм коллагена I типа (аллель А гена COL1A1 rs1107946; 0 - гомозигота, 1 - гетерозигота, 2 - мутантная гомозигота); экспонента е=2,718. При значении р(РЛЖ) менее 0,34 прогнозируют развитие гипертрофического типа раннего ремоделирования левого желудочка. При значении более 0,34 - прогнозируют дилатационный тип изменения геометрии левого желудочка.}

Выбор критериев для оценки вероятности развития определенного типа ремоделирования левого желудочка проведен на основании анализа значимости признаков методом логистической регрессии с пошаговым включением факторов и исключением следующих предикторов: пол, возраст, уровень общего холестерина, КФК-МВ, частота сердечных сокращений, концентрация ММР9, карбокситерминального телопептида коллагена I типа (CITP), а также полиморфизмы генов ММР9 rs17576, ММР12 rs2276109, ММР20 rs2245803, COL1A1 rs1800012, COL1A1 rs1107946. При построении данной модели путем включения и исключения предикторов остались следующие показатели (Таблица 1).

Таблица 1. Логистическая модель прогнозирования типа раннего ремоделирования левого желудочка, построенная методом пошагового включения.

Исходя из проведенных расчетов, в логистическую модель вошли только те факторы, которые имели наибольшее влияние на результат. Ими оказались: концентрация CITP (cCITP), аллель С гена ММР20 rs2245803 (SNP18) и аллель А гена COL1A1 rs1107946 (SNP1997). В ходе работы получена следующая прогностическая модель:

р(РЛЖ)=1/(1+е^{-(0,738+(0,0005×cCITP)-(1,354×SNP18)-(1,652×SNP1997)})

Итоговое качество модели оценивалось с помощью ROC (Receiver Operating Characteristic) анализа, который позволяет найти баланс между специфичностью и чувствительностью. Для этого находится порог предсказания модели с максимально возможной специфичностью и чувствительностью. Итоговой величиной этой оценки является AUC (Area Under Curve) равный 79,8% (Фиг. 1).

При значениях прогностического коэффициента ниже 0,34 прогнозируют развитие гипертрофического типа раннего ремоделирования левого желудочка. Если коэффициент выше 0,34 - прогнозируют дилатационный тип изменения геометрии левого желудочка.

Способ осуществляют следующим образом:

У пациента с острым инфарктом миокарда при поступлении в стационар проводится оценка клинической картины заболевания, регистрируется электрокардиограмма, и в первые сутки забирается кровь из вены, в сыворотке определяют концентрацию С-концевого пептида методом иммуноферментного анализа, исследуют полиморфизм матриксной металлопротеиназы 20, полиморфизм коллагена I типа методом полимеразной цепной реакции и рассчитывают прогностический коэффициент по формуле:

р(РЛЖ)=1/(1+е^{-(0,738+(0,0005×cCITP)-(1,354×SNP18)-(1,652×SNP1997)}), где

р(РЛЖ) - прогностический коэффициент типа ремоделирования левого желудочка, cCITP - концентрация С-концевого телопептида коллагена I типа (нг/мл), SNP18 - полиморфизм матриксной металлопротеиназы 20 (аллель С гена ММР20 rs2245803; 0 - гомозигота, 1 - гетерозигота, 2 - мутантная гомозигота); SNP1997 - полиморфизм коллагена I типа (аллель А гена COL1A1 rs1107946; 0 - гомозигота, 1 - гетерозигота, 2 - мутантная гомозигота); экспонента е=2,718.

При значениях прогностического коэффициента ниже 0,34 прогнозируют развитие гипертрофического типа раннего ремоделирования левого желудочка. Если коэффициент выше 0,34 - прогнозируют дилатационный тип изменения геометрии левого желудочка.

Клинический пример №1: Больной А., 51 год, поступил в клинику 18.04.2016 через 2 часа от начала заболевания с жалобами на интенсивные сжимающие, жгучие боли в прекардиальной области.

Состояние при поступлении тяжелое. Акроцианоз, отеков нет. Дыхание везикулярное, в нижних отделах легких единичные мелкопузырчатые хрипы. ЧДД 20 в минуту. Тоны сердца ритмичные, приглушены. ЧСС 76 в минуту. АД 120/80 мм. рт.ст. Живот мягкий, безболезненный. Печень не увеличена. ЭКГ: ритм синусовый ЧСС 86 в мин. Острые очаговые изменения передней стенки, перегородки, с переходом на верхушку.

Коронароангиография: тромботическая окклюзия передней нисходящей артерии.

Диагноз: ИБС. Трансмуральный передне-боковой инфаркт миокарда от 18.04.2016. ЧТКА со стентированием передней нисходящей артерии от 18.04.2016. ОСН I по Killip.ХСН IIA, 3 ФК.

Сывороточное содержание ММР-9-3240 нг/мл, концентрация CITP-827,9 нг/мл, SNP 18-АС-1, SNP 1997-СА-1.

Используем разработанную нами формулу:

р(РЛЖ)=1/(1+2,718^{-(0,738+(0,0005×827,9)-(1,354×1)-(1,652×1))})=0,135410538 р(РЛЖ)<0,34, следовательно, у пациента вероятен гипертрофический тип раннего ремоделирования левого желудочка.

Учитывая благоприятный тип раннего ремоделирования левого желудочка данному пациенту было проведено стандартное медикаментозное и хирургическое лечение с открытием инфаркт-связанной артерии.

При проведении ЭхоКГ на 3-й сутки заболевания: Гипокинезия на протяжении передних и перегородочных сегментов, с переходом на верхушку ЛЖ. ФВ 46%. Незначительная гипертрофия ЛЖ. Диастолическая дисфункция ЛЖ по гипертрофическому типу. Уплотнение стенок аорты, створок аортального клапана, митрального клапана. Митральная недостаточность 1-2 степени, трикуспидальная недостаточность 1-2 степени.

Клинический пример №2: Больной Т., 54 года, поступил в клинику 106.06.2016 через 4 часа от начала заболевания с жалобами на интенсивные сжимающие, жгучие, давящие боли в прекардиальной области, в области эпигастрия.

Состояние при поступлении тяжелое. Кожные покровы обычной окраски, чистые, отеков нет. Дыхание жесткое, в нижних отделах легких единичные мелкопузырчатые хрипы. ЧДД 20 в минуту. Тоны сердца ритмичные, приглушены. ЧСС 86 в минуту. АД 145/90 мм рт ст.Живот мягкий, безболезненный. Печень не увеличена.

ЭКГ: ритм синусовый ЧСС 86 в мин. Острые очаговые изменения передней стенки, перегородки, с переходом на верхушку.

Коронароангиография: стеноз передней нисходящей артерии в проксимальной и дистальной трети до 90%.

Диагноз: ИБС. Трансмуральный передне-боковой инфаркт миокарда от 06.06.2016. ЧТКА со стентирование передней нисходящей артерии от 06.06.2016. OCH I по Killip.ХСН IIA, 3 ФК.

Сывороточное содержание ММР9-1131,6 нг/мл, концентрация CITP-715,5 нг/мл, SNP 18-АС-1, SNP 1997-СС-0.

Используем разработанную нами формулу:

р(РЛЖ)=1/(1+2,718^{-(0,738+(0,0005×715,5)-(1,354×1)-(1,652×1))})=0,435839138

р(РЛЖ)>0,34, следовательно, у пациента вероятен дилатационный тип раннего ремоделирования левого желудочка.

Учитывая прогнозируемый неблагоприятный дезадаптивный тип раннего ремоделирования левого желудочка, данному пациенту с первых суток заболевания необходима более "агрессивная" терапевтическая и хирургическая тактика лечения, включающая назначение оптимальных доз ингибиторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, β-адреноблокаторов,

дезагрегантов, статинов, в сочетании с интервенционными методами лечения, позволяющими наиболее полно открыть стенозированные коронарные артерии.

При проведении ЭхоКГ на 3-й сутки заболевания: гипокинезия верхушечного перегородочного сегмента, верхушки, передней стенки на всем протяжении. МЖП гипертрофирована в базальной и средней части, яркая с мелкоочаговым фиброзом. Снижение глобальной сократимости ЛЖ. Дилатационное ремоделирование ЛЖ. Митральная недостаточность 2-3 степени. Уплотнение стенок аорты, створок клапанов.

Данный способ прогнозирования раннего типа ремоделирования левого желудочка разработан на основании исследования, проведенного у 84 пациентов с острым инфарктом миокарда, средний возраст которых составил 62±12 (37-91) лет, на базе кардиологического отделения ГУЗ Краевая клиническая больница. Всем больным помимо общеклинического обследования проводилось определение концентрации ММР9, а также определяли полиморфизм генов ММР9 rs17576, ММР12 rs2276109, ММР20 rs2245803, COL1A1 rs1800012, COL1A1 rs1107946 в 1-е сутки от начала заболевания. Чувствительность данного метода составила 80%, специфичность - 78,57%).

Литература

1. McManus D.D., Gore J., Varzebski J. et al. Recent trends in the incidence, treatment, and outcomes of patients with STEMI and NSTEMI. Am J Med 2011;124(l):40-7. doi: 10.1016 / J.amjmed. 2010.07.023.

2. Belenkov Y.N. Coronary artery disease as the main cause of heart failure. Serdechnaya Nedostatochnost' 2004;5(2):77-85. Russian (Беленков Ю.Н. ИБС как основная причина сердечной недостаточности. Сердечная недостаточность 2004;5(2):77-85).

3. Opie L.H., Commerford F.J., Gerch B.J., Pfeffer M.A. Controversies in ventricular remodeling. Lancet 2006;367(9507):356-67. doi: 10.1016/S0140-6736(06)68074-4.

4. Spinale F. Matrix metalloproteinases: regulation and dysregulation in the failing heart // Circ Res. - 2002. - Vol. 90. - №5. - P. 520-530.

5. Патент RU 2464936C1, МПК A61B 10/00, G01N 33/48. Способ прогнозирования постинфарктного ремоделирования миокарда левого желудочка у больных инфарктом миокарда / Г.А. Кухарчик, Н.Н. Нестерова, Л.Б. Гайковая, А.В. Шабров, Т.В. Вавилова, Н.А. Крапивка; ГОУ ВПО ММА им. И.М. Сеченова Росздрава; Заявлено 11.07.11; Опубл. 27.10.2012.

6. Dominic Kelly. Plasma tissue inhibitor of metalloproteinase-1 and matrix metalloproteinase-9: novel indicators of left ventricular remodeling and prognosis after acute myocardial infarction / Dominic Kelly et al. // European Heart Journal. -2008. - Vol. 29. - №17. - P.2116-2124