СОЛЮБИЛИЗАЦИЯ МОДУЛЯТОРА СЛАДОСТИ И АРОМАТИЗАТОРА

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к индустрии ароматизаторов. В частности, оно относится к способу повышения растворимости вкусоароматических ингредиентов в жидких продуктах питания и напитках, а также относится к средствам доставки ингредиентов.

Уровень техники

Соединение, модулирующее аромат и сладость: (S)-1-(3-(((4-амино-2,2-диоксидо-1H-бензо[с][1,2,6]тиадиазин-5-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)-3-метилбутан-1-он имеет предел растворимости в воде. Предполагается применение соединения в высокой концентрации в некоторых напитках при низком pH. Таким образом, необходимо улучшить растворимость или стабилизировать перенасыщенное состояние этого соединения, в частности, в водных напитках.

Раскрытие изобретения

Обеспечивается способ получения концентрированного раствора (S)-1-(3-(((4-амино-2,2-диоксидо-1H-бензо[с][1,2,6]тиадиазин-5-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)-3-метилбутан-1-она или его соли или сольвата, включающий добавление в водный раствор:

(a) полимера пищевого качества, растворимого в воде до 0,1 масс. % или выше при 20°C до водного раствора;

(b) подсластителя; и

(c) (S)-1-(3-(((4-амино-2,2-диоксидо-1H-бензо[с][1,2,6]тиадиазин-5-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)-3-метилбутан-1-она, где концентрация (S)-1-(3-(((4-амино-2,2-диоксидо-1H-бензо[с][1,2,6]тиадиазин-5-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)-3-метилбутан-1-она или его соли или сольвата составляет 1 ч./млн. или больше по массе от общей массы раствора при 3°C, где значение pH меньше или равно 4, или составляет 7 ч./млн. или больше по массе от общей массы раствора при 25°C, где значение pH меньше или равно 4.

Кроме того, обеспечивается водный раствор, включающий:

(a) (S)-1-(3-(((4-амино-2,2-диоксидо-1H-бензо[с][1,2,6]тиадиазин-5-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)-3-метилбутан-1-он, или его соль или сольват;

(b) полимер пищевого качества, растворимый в воде до 0,1 масс. % или больше при 20°C; и

(с) подсластитель; где концентрация (S)-1-(3-(((4-амино-2,2-диоксидо-1H-бензо[с][1,2,6]тиадиазин-5-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)-3-метилбутан-1-она составляет 1 ч./млн. или больше по массе от общей массы раствора при 3°C, где значение pH меньше или равно 4, или составляет 7 ч./млн. или больше по массе от общей массы раствора при 25°C, где значение pH меньше или равно 4.

Краткое описание чертежей

Фигура 1 изображает концентрацию (S)-1-(3-(((4-амино-2,2-диоксидо-1H-бензо[с][1,2,6]тиадиазин-5-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)-3-метилбутан-1-она с поливинилпирролидоном (ПВП) или без него, в сиропе (34° Брикса) в течение 12 недель при 3°C.

Фигура 2 изображает концентрацию (S)-1-(3-(((4-амино-2,2-диоксидо-1H-бензо[с][1,2,6]тиадиазин-5-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)-3-метилбутан-1-она с поливинилпирролидоном (ПВП) и мальтодекстрином 18ДЭ или без них, в сиропе (34° Брикса) в течение 12 недель при 3°C.

Фигура 3 изображает концентрацию (S)-1-(3-(((4-амино-2,2-диоксидо-1H-бензо[с][1,2,6]тиадиазин-5-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)-3-метилбутан-1-она с гидроксипропилметилцеллюлозой (ГПМЦ) или без нее, в сиропе (34° Брикса) в течение 12 недель при 3°C.

Фигура 4 изображает концентрацию (S)-1-(3-(((4-амино-2,2-диоксидо-1H-бензо[с][1,2,6]тиадиазин-5-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)-3-метилбутан-1-она с ГПМЦ или без нее, в сиропе (45° Брикса) в течение 17 недель при 3°C.

Фигура 5 изображает концентрацию (S)-1-(3-(((4-амино-2,2-диоксидо-1H-бензо[с][1,2,6]тиадиазин-5-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)-3-метилбутан-1-она с карбоксиметилцеллюлозой (КМЦ) или без нее, в сиропе (45° Брикса) в течение 16 недель при 3°C.

Фигура 6 изображает концентрацию (S)-1-(3-(((4-амино-2,2-диоксидо-1H-бензо[с][1,2,6]тиадиазин-5-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)-3-метилбутан-1-она с ГПМЦ или без нее, в сиропе (20° Брикса) в течение 18 недель при 3°C.

Осуществление изобретения

Для описания и формулы изобретения применение термина «или» означает «и/или», если не указано иное. Подобным образом, термины «содержать», «содержит», «содержащий», «включать», «включает» и «включающий» являются взаимозаменяемыми, и не предназначены для ограничения.

Кроме того, необходимо понять, что если в описании различных вариантов осуществления используется термин «включающий», специалистам в данной области техники понятно, что в некоторых случаях вариант осуществления может быть альтернативно описан с применением выражения «по существу состоящий из» или «состоящий из».

Кроме того, обеспечивается способ приготовления концентрированного раствора (S)-1-(3-(((4-амино-2,2-диоксидо-1H-бензо[с][1,2,6]тиадиазин-5-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)-3-метилбутан-1-она или его соли или сольвата, включающий:

(a) добавление подсластителя и кислоты к воде до получения сиропа;

(b) добавление (S)-1-(3-(((4-амино-2,2-диоксидо-1H-бензо[с][1,2,6]тиадиазин-5-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)-3-метилбутан-1-она или его соли или сольвата в сироп до получения перенасыщенного раствора (S)-1-(3-(((4-амино-2,2-диоксидо-1H-бензо[с][1,2,6]тиадиазин-5-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)-3-метилбутан-1-она или его соли или сольвата; и

(c) добавление полимера пищевого качества на каком либо из этапов (а) или (b);

до получения концентрированного раствора, содержащего полимер пищевого качества, где полимер пищевого качества растворим до 0,1 масс. % или больше при 20°C, а концентрация (S)-1-(3-(((4-амино-2,2-диоксидо-1H-бензо[с][1,2,6]тиадиазин-5-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)-3-метилбутан-1-она или его соли или сольвата в растворе, содержащем пищевой полимер, составляет более 1 ч./млн. по массе от общей массе раствора спустя 12 недель при 3°C при значении pH 4 или меньше, или более 7 ч./млн. по массе от общей массе раствора спустя 12 недель при 20°C при значении pH 4 или меньше.

В другом варианте осуществления обеспечивается способ, включающий:

(a) добавление подсластителя и кислоты в воду до получения сиропа;

(b) добавление водного раствора (S)-1-(3-(((4-амино-2,2-диоксидо-1H-бензо[с][1,2,6]тиадиазин-5-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)-3-метилбутан-1-она или эквивалентного количества твердой соли соединения в сироп до получения перенасыщенного раствора (S)-1-(3-(((4-амино-2,2-диоксидо-1H-бензо[с][1,2,6]тиадиазин-5-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)-3-метилбутан-1-она;

(c) добавление полимера пищевого качества к любому из:

(i) концентрированного раствора (S)-1-(3-(((4-амино-2,2-диоксидо-1H-бензо[с][1,2,6]тиадиазин-5-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)-3-метилбутан-1-она, твердой соли (S)-1-(3-(((4-амино-2,2-диоксидо-1H-бензо[с][1,2,6]тиадиазин-5-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)-3-метилбутан-1-она; или

(ii) сиропа с этапов (а) или (b);

до получения концентрированного раствора, содержащего полимер пищевого качества, где полимер пищевого качества является растворимым до 0,1 масс. % или больше при 20°C, а концентрация (S)-1-(3-(((4-амино-2,2-диоксидо-1H-бензо[с][1,2,6]тиадиазин-5-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)-3-метилбутан-1-она в концентрированном растворе, содержащем пищевой полимер, составляет более 1 ч./млн. по массе от общей массы раствора спустя 12 недель при 3°C при pH 4 или меньше, или более 7 ч./млн. по массе от общей массы раствора спустя 12 недель при 20°C при pH 4 или меньше.

Кроме того, обеспечивается способ получения концентрированного раствора (S)-1-(3-(((4-амино-2,2-диоксидо-1H-бензо[с][1,2,6]тиадиазин-5-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)-3-метилбутан-1-она или его соли или сольвата, включающий добавление водному раствору:

(a) полимера пищевого качества, который растворим в воде до 1 масс. % или больше при 20°C до водного раствора;

(b) подсластителя; и

(c) (S)-1-(3-(((4-амино-2,2-диоксидо-1H-бензо[с][1,2,6]тиадиазин-5-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)-3-метилбутан-1-она, где концентрация (S)-1-(3-(((4-амино-2,2-диоксидо-1H-бензо[с][1,2,6]тиадиазин-5-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)-3-метилбутан-1-она или его соли или сольвата составляет 1 ч./млн. или больше по массе от общей массы раствора при 3°C, где значение pH равно 4 или меньше, или составляет 7 ч./млн. или больше по массе от общей массы раствора при 25°C, где значение pH равно 4 или меньше.

Кроме того, обеспечивается водный раствор, включающий:

(a) (S)-1-(3-(((4-амино-2,2-диоксидо-1H-бензо[с][1,2,6]тиадиазин-5-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)-3-метилбутан-1-он или его соль или сольват;

(b) полимер пищевого качества, растворимый в воде до 1 масс. % или больше при 20°C; и

(c) подсластитель; где концентрация (S)-1-(3-(((4-амино-2,2-диоксидо-1H-бензо[с][1,2,6]тиадиазин-5-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)-3-метилбутан-1-она составляет 1 ч./млн. или больше по массе от общей массы раствора при 3°C, где значение pH меньше или равно 4, или составляет 7 ч./млн. или больше по массе от общей массы раствора при 25°C, где значение pH меньше или равно 4.

В другом варианте осуществления концентрированный раствор содержит более 9 ч./млн. (S)-1-(3-(((4-амино-2,2-диоксидо-1H-бензо[с][1,2,6]тиадиазин-5-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)-3-метилбутан-1-она или его соли или сольвата по массе от общей массы концентрированного раствора при значении pH, меньшем или равном 4.

В другом варианте осуществления концентрированный раствор содержит примерно от 1 до 100 ч./млн. по массе от общей массы раствора (S)-1-(3-(((4-амино-2,2-диоксидо-1H-бензо[с][1,2,6]тиадиазин-5-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)-3-метилбутан-1-она или его соли или сольвата при значении pH, меньшем или равном 4, и при температуре 3°C в течение 12 недель.

В другом варианте осуществления концентрированный раствор содержит примерно от 1 до 45 ч./млн. по массе от общей массе раствора (S)-1-(3-(((4-амино-2,2-диоксидо-1H-бензо[с][1,2,6]тиадиазин-5-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)-3-метилбутан-1-она или его соли или сольвата при значении pH, меньшем или равном 4, и при температуре 3°C в течение 12 недель.

В другом варианте осуществления концентрированный раствор содержит примерно от 9 до 35 ч./млн. по массе от общей массе раствора (S)-1-(3-(((4-амино-2,2-диоксидо-1H-бензо[с][1,2,6]тиадиазин-5-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)-3-метилбутан-1-она или его соли или сольвата при значении pH, меньшем или равном 4, и при температуре 3°C или 20°C в течение 12 недель.

В другом варианте осуществления концентрированный раствор содержит примерно от 15 до 35 ч./млн., более предпочтительно примерно от 15 до 30 ч./млн., еще более предпочтительно примерно 18 ч./млн. по массе от общей массе раствора (S)-1-(3-(((4-амино-2,2-диоксидо-1H-бензо[с][1,2,6]тиадиазин-5-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)-3-метилбутан-1-она или его соли или сольвата при значении pH, меньшем или равном 4, и при температуре 3°C или 20°C в течение 12 недель.

В другом варианте осуществления концентрация (S)-1-(3-(((4-амино-2,2-диоксидо-1H-бензо[с][1,2,6]тиадиазин-5-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)-3-метилбутан-1-она или его соли или сольвата в концентрированном растворе, содержащем пищевой полимер, составляет примерно от 1 ч./млн. до 40 ч./млн., предпочтительно от 9 до 35 ч./млн., предпочтительно примерно от 15 ч./млн. до 30 ч./млн. по массе от общей массе концентрированного раствора, при значении pH, меньшем или равном 4.

В другом варианте осуществления концентрация (S)-1-(3-(((4-амино-2,2-диоксидо-1H-бензо[с][1,2,6]тиадиазин-5-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)-3-метилбутан-1-она или его соли или сольвата в концентрированном растворе, содержащем пищевой полимер, составляет примерно от 15 ч./млн. до 100 ч./млн., более предпочтительно примерно от 30 до 100 ч./млн., более предпочтительно примерно от 15 ч./млн. до 30 ч./млн., более предпочтительно примерно 18 ч./млн. по массе от общей массе концентрированного раствора, при значении pH, меньшем или равном 4.

Концентрированный раствор и сироп в настоящей заявке, обеспечивается в виде раствора или сиропа, имеющего pH, меньший или равный 4, предпочтительно примерно от 1,5 до 3, более предпочтительно примерно от 2 до 3, и более предпочтительно примерно 2,8.

Кислоты в настоящей заявке, включают органические кислоты пищевого качества, такие как карбоновые кислоты, такие как лимонная кислота, молочная кислота, яблочная кислота, виннокаменная кислота, и их соответствующие соли, а также неорганические кислоты пищевого качества, в частности, фосфорная кислота, и их производные и их соответствующие соли, но не ограничиваются ими.

В некоторых вариантах осуществления растворы или сиропы в настоящей заявке, включают цитрат.

В одном варианте осуществления полимер пищевого качества выбран из группы, состоящей из поливинилпирролидона, гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы, производных целлюлозы, камедей, альгинатов, пектинов, агара, каррагенина, крахмала и его производных. Предпочтительно, полимер пищевого качества выбран из группы из поливинилпирролидона, гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ), гидроксипропилцеллюлозы и карбоксиметилцеллюлозы, более предпочтительно, полимером является ГПМЦ и карбоксиметилцеллюлоза. В предпочтительном варианте осуществления камедь выбрана из группы, состоящей из ксантановой камеди, камеди акации, аравийской камеди, гуаровой камеди, геллана и каррагенина.

В другом варианте осуществления рекристаллизация (S)-1-(3-(((4-амино-2,2-диоксидо-1H-бензо[с][1,2,6]тиадиазин-5-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)-3-метилбутан-1-она или его соли или сольвата в концентрированном растворе или сиропе ингибируется путем повышения вязкости раствора.

В другом варианте осуществления концентрация полимера в концентрированном растворе (S)-1-(3-(((4-амино-2,2-диоксидо-1H-бензо[с][1,2,6]тиадиазин-5-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)-3-метилбутан-1-она или его соли или сольвата находится в диапазоне примерно от 1 ч./млн. до 200,000 ч./млн., более предпочтительно от 1 ч./млн. до примерно 100,000 ч./млн., более предпочтительно примерно от 1 ч./млн. до 50,000 ч./млн., еще более предпочтительно примерно от 1 до 10,000 ч./млн., и еще более предпочтительно примерно от 1 ч./млн. до 1,000 ч./млн. В другом варианте осуществления концентрация полимера составляет примерно от 1,000 до 200,000 ч./млн.

Отношение полимера пищевого качества к (S)-1-(3-(((4-амино-2,2-диоксидо-1H-бензо[с][1,2,6]тиадиазин-5-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)-3-метилбутан-1-ону или его соли или сольвату в концентрированном растворе или в порошковой смеси с солью или в высушенной распылением смеси с солью находится в диапазоне от 0,1 к 1 до 20 к 1, более предпочтительно примерно от 0,5 к 1 до 20 к 1, при выражении в массовых процентах. Предпочтительно, отношение находится в диапазоне от 0,1:1 до 3:1, более предпочтительно от 0,5:1 до 3:1, еще более предпочтительно примерно от 1:1 до 10:1, еще более предпочтительно от 2:1 до примерно 10:1.

В другом варианте осуществления подсластитель выбран из группы, состоящей из обычных сахаридных подсластителей, например, сахарозы, фруктозы (например, D-фруктозы), глюкозы (например, D-глюкозы); композиций подсластителей, включающих натуральные сахара, такие как кукурузный сироп (включая кукурузный сироп с высоким содержанием фруктозы) или другие сиропы или концентраты подсластителей, полученные из натуральных фруктовых и овощных источников. Более предпочтительно, подсластитель является кукурузным сиропом с высоким содержанием фруктозы.

В одном варианте осуществления подсластитель обеспечивается в водном растворе в количестве, достаточном для получения сиропа. В частности, подсластитель обеспечивается в сиропе в количестве, по массе от общей массы сиропа, примерно от 18% до 72%, предпочтительно примерно от 40% до 50%, более предпочтительно 45%.

Растворы, обеспеченные в настоящей заявке, могут включать дополнительные факультативные ингредиенты, например, моно-, олиго- и полисахариды, такие как мальтодекстрин, но не ограничиваясь ими.

Подразумеваются другие факультативные ингредиенты в растворах, такие как ароматизаторы и ароматизирующие композиции.

Способы, предложенные в настоящей заявке, обеспечивают существенное повышение растворимости (S)-1-(3-(((4-амино-2,2-диоксидо-1H-бензо[с][1,2,6]тиадиазин-5-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)-3-метилбутан-1-она. Кроме того, способы, обеспеченные в настоящей заявке, обеспечивают существенное повышение стабильности растворов, например, предотвращение осаждения (S)-1-(3-(((4-амино-2,2-диоксидо-1H-бензо[с][1,2,6]тиадиазин-5-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)-3-метилбутан-1-она, в частности, в высоких концентрациях.

В другом варианте осуществления напитки включают газированные безалкогольные напитки, включая колу, лимон-лайм, корневое пиво, сильно газированные цитрусовые напитки (типа «дью»), ароматизированные фруктами напитки и крем-соду; порошковые безалкогольные напитки, а также жидкие концентраты, такие как сиропы для газированной воды и ликеры; кофе и напитки на кофейной основе, заменители кофе и напитки на основе злаков; чай, включая сухую продуктовую смесь, а также готовый к употреблению чай (травяной и на основе чайного листа); фруктовые и овощные соки и ароматизированные соками напитки, а также сокосодержащие напитки, нектары, концентраты, пунши и «ады»; подслащенные и ароматизированные воды, газированные и не газированные; спортивные/энергетические/полезные для здоровья напитки; алкогольные напитки плюс безалкогольные и другие продукты с низким содержанием алкоголя, включая пиво и солодовые напитки, сидр и вина (неигристые, игристые, крепленые вина и напитки из вина и фруктового сока); другие напитки, обработанные нагреванием (инфузией, пастеризацией, ультравысокой температурой, омическим нагреванием или коммерческой асептической стерилизацией) и упакованные горячим розливом; и продукты, полученные холодным розливом, изготовленные посредством фильтрации или других методик консервирования; но не ограничиваются ими.

В одном варианте осуществления концентрированные растворы и сиропы идеально подходят для дополнительного разбавления, например, в напитке для обеспечения, например, (S)-1-(3-(((4-амино-2,2-диоксидо-1H-бензо[с][1,2,6]тиадиазин-5-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)-3-метилбутан-1-она, или его соли или сольвата, в количестве от менее 7 ч./млн. до примерно 0,1 ч./млн. по массе, от общей массы напитка, предпочтительно примерно от 0,2 до 6 ч./млн., более предпочтительно примерно от 0,5 ч./млн. до 3 ч./млн., и еще более предпочтительно примерно от 0,5 ч./млн. до 1 ч./млн. по массе от общей массы раствора.

«Соль» означает соль соединения, обладающую необходимой фармакологической активностью исходного соединения. Такие соли включают: (1) соли добавления кислоты, образованные с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, и тому подобные; или образованные с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, капроновая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, виннокаменная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, 3-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2-этан-дисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, 4-хлоробензолсульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, 4-толуолсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота, 4-метилбицикло[2.2.2]-окт-2-ен-1-карбоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, трет-бутилуксусная кислота, лаурилсульфоновая кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтойная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота, и тому подобное; или (2) соли, образованные, когда кислотный протон, присутствующий в исходном соединении, замещается ионом металла, например, ионом щелочного металла, ионом щелочноземельного металла, или ионом алюминия; или координируется с органическим основанием, таким как этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, N-метилглюкамин и тому подобное. Особо предпочтительными ионами щелочных металлов являются ионы калия и натрия.

«Сольват» означает соединение, образованное путем сольватации (объединения молекул растворителя с молекулами или ионами растворенного вещества), или агрегат, состоящий из иона или молекулы растворенного вещества, т.е. соединения из настоящего изобретения, с одной или несколькими молекулами растворителя. Когда растворителем является вода, соответствующим сольватом является «гидрат».

Растворы, приведенные в настоящей заявке, далее обеспечивают напиток со сниженным содержанием сахара.

Нижеприведенные примеры являются только иллюстративными, и не означают ограничение формулы изобретения или вариантов осуществления, описанных в настоящей заявке.

Примеры

Пример 1

30 ч./млн. (S)-1-(3-(((4-амино-2,2-диоксидо-1H-бензо[с][1,2,6]тиадиазин-5-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)-3-метилбутан-1-она в сиропе (34° Брикса). Сравнительный пример.

Готовили концентрированный раствор 1 (S)-1-(3-(((4-амино-2,2-диоксидо-1H-бензо[с][1,2,6]тиадиазин-5-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)-3-метилбутан-1-она 0,3 масс. % (3000 ч./млн.) в воде. Доводили pH до 11 с применением NaOH до получения натриевой соли (S)-1-(3-(((4-амино-2,2-диоксидо-1H-бензо[с][1,2,6]тиадиазин-5-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)-3-метилбутан-1-она, и получения однородного раствора. Затем готовили сироп путем смешивания водного раствора кукурузного сиропа с высоким содержанием фруктозы (HFCS), лимонной кислоты и деионизированной воды. Готовый сироп содержал 34% фруктозы, 0,68% лимонной кислоты, 0,1% натрия цитрата и 65,22% воды, с pH 2. Образец раствора 1 разбавляли в 100 раз с сиропом, до получения итоговой концентрации 30 ч./млн. (S)-1-(3-(((4-амино-2,2-диоксидо-1H-бензо[с][1,2,6]тиадиазин-5-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)-3-метилбутан-1-она, т.е. примерно в 18 раз выше собственной растворимости соединения при 3°C. Образец хранили при 3°C, и определяли количество (S)-1-(3-(((4-амино-2,2-диоксидо-1H-бензо[с][1,2,6]тиадиазин-5-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)-3-метилбутан-1-она посредством УФ спектроскопии в зависимости от времени. Количество (S)-1-(3-(((4-амино-2,2-диоксидо-1H-бензо[с][1,2,6]тиадиазин-5-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)-3-метилбутан-1-она снижалось до 28 ч./млн. спустя 1 неделю, и визуально наблюдались первые кристаллы. Спустя 12 недель в растворе оставалось 1,7 ч./млн. (S)-1-(3-(((4-амино-2,2-диоксидо-1H-бензо[с][1,2,6]тиадиазин-5-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)-3-метилбутан-1-она. См. фигуру 1.

Пример 2

30 ч./млн. (S)-1-(3-(((4-амино-2,2-диоксидо-1H-бензо[с][1,2,6]тиадиазин-5-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)-3-метилбутан-1-она в сиропе (34° Брикса), содержащем ПВП.

Готовили концентрированный раствор 1 (S)-1-(3-(((4-амино-2,2-диоксидо-1H-бензо[с][1,2,6]тиадиазин-5-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)-3-метилбутан-1-она 0,3 масс. % (3000 ч./млн.) в воде. Доводили pH до 11 с применением NaOH до получения натриевой соли (S)-1-(3-(((4-амино-2,2-диоксидо-1H-бензо[с][1,2,6]тиадиазин-5-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)-3-метилбутан-1-она, и получения однородного раствора. Затем готовили сироп путем смешивания водного раствора кукурузного сиропа с высоким содержанием фруктозы (HFCS), лимонной кислоты, ПВП 55к и деионизированной воды. Готовый сироп содержал 34% фруктозы, 0,68% лимонной кислоты, 0,1% натрия цитрата, 0,03% ПВП и 65,19% воды. Образец раствора 1 разбавляли в 100 раз с сиропом, до получения итоговой концентрации 30 ч./млн. (S)-1-(3-(((4-амино-2,2-диоксидо-1H-бензо[с][1,2,6]тиадиазин-5-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)-3-метилбутан-1-она, т.е. примерно в 18 раз выше собственной растворимости соединения при 3°C. Образец хранили при 3°C, и определяли количество (S)-1-(3-(((4-амино-2,2-диоксидо-1H-бензо[с][1,2,6]тиадиазин-5-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)-3-метилбутан-1-она посредством УФ спектроскопии в зависимости от времени. Количество (S)-1-(3-(((4-амино-2,2-диоксидо-1H-бензо[с][1,2,6]тиадиазин-5-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)-3-метилбутан-1-она сохранялось равным 30 ч./млн. в течение 4 недель, затем отмечалось легкое снижение и появление небольшого числа кристаллов. Спустя 12 недель в растворе оставалось 9,6 ч./млн. (S)-1-(3-(((4-амино-2,2-диоксидо-1H-бензо[с][1,2,6]тиадиазин-5-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)-3-метилбутан-1-она.

Пример 3

30 ч./млн. (S)-1-(3-(((4-амино-2,2-диоксидо-1H-бензо[с][1,2,6]тиадиазин-5-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)-3-метилбутан-1-она в сиропе (34° Брикса), содержащем ПВП и мальтодекстрин.

Готовили концентрированный раствор 1 (S)-1-(3-(((4-амино-2,2-диоксидо-1H-бензо[с][1,2,6]тиадиазин-5-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)-3-метилбутан-1-она 0,3 масс. % (3000 ч./млн.) в воде. Доводили pH до И с применением NaOH до получения натриевой соли (S)-1-(3-(((4-амино-2,2-диоксидо-1H-бензо[с][1,2,6]тиадиазин-5-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)-3-метилбутан-1-она, и получения однородного раствора. Затем готовили сироп путем смешивания водного раствора HFCS, лимонной кислоты, ПВП 55к, мальтодекстрина (18 ДЭ) и деионизированной воды. Готовый сироп содержал 34% фруктозы, 15% мальтодекстрина, 0,68% лимонной кислоты, 0,1% натрия цитрата, 0,03% ПВП и 65,19% воды. Образец раствора 1 разбавляли в 100 раз с сиропом, до получения итоговой концентрации 30 ч./млн. (S)-1-(3-(((4-амино-2,2-диоксидо-1H-бензо[с][1,2,6]тиадиазин-5-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)-3-метилбутан-1-она, т.е. примерно в 18 раз выше собственной растворимости соединения при 3°C. Образец хранили при 3°C, и определяли количество (S)-1-(3-(((4-амино-2,2-диоксидо-1H-бензо[с][1,2,6]тиадиазин-5-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)-3-метилбутан-1-она посредством УФ спектроскопии в зависимости от времени. Количество (S)-1-(3-(((4-амино-2,2-диоксидо-1H-бензо[с][1,2,6]тиадиазин-5-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)-3-метилбутан-1-она сохранялось равным 30 ч./млн. в течение 8 недель, затем отмечалось легкое снижение и появление небольшого числа кристаллов. Спустя 12 недель в растворе оставалось 27,3 ч./млн. (S)-1-(3-(((4-амино-2,2-диоксидо-1H-бензо[с][1,2,6]тиадиазин-5-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)-3-метилбутан-1-она. См. фигуру 2.

Пример 4

30 ч./млн. (S)-1-(3-(((4-амино-2,2-диоксидо-1H-бензо[с][1,2,6]тиадиазин-5-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)-3-метилбутан-1-она в сиропе (34° Брикса), содержащем ГПМЦ.

Готовили концентрированный раствор 1 (S)-1-(3-(((4-амино-2,2-диоксидо-1H-бензо[с][1,2,6]тиадиазин-5-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)-3-метилбутан-1-она 0,3 масс. % (3000 ч./млн.) в воде. Доводили pH до 11 с применением NaOH до получения натриевой соли (S)-1-(3-(((4-амино-2,2-диоксидо-1H-бензо[с][1,2,6]тиадиазин-5-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)-3-метилбутан-1-она, и получения однородного раствора. Затем готовили сироп путем смешивания водного раствора HFCS, лимонной кислоты, гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ, 22 кДа, Sigma) и деионизированной воды. Готовый сироп содержал 34% фруктозы, 0,68% лимонной кислоты, 0,1% натрия цитрата, 0,03% ГПМЦ и 65,19% воды. Образец раствора 1 разбавляли в 100 раз с сиропом, до получения итоговой концентрации 30 ч./млн. (S)-1-(3-(((4-амино-2,2-диоксидо-1H-бензо[с][1,2,6]тиадиазин-5-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)-3-метилбутан-1-она, т.е. примерно в 18 раз выше собственной растворимости соединения при 3°C. Образец хранили при 3°C, и определяли количество (S)-1-(3-(((4-амино-2,2-диоксидо-1H-бензо[с][1,2,6]тиадиазин-5-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)-3-метилбутан-1-она посредством УФ спектроскопии в зависимости от времени. Количество (S)-1-(3-(((4-амино-2,2-диоксидо-1H-бензо[с][1,2,6]тиадиазин-5-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)-3-метилбутан-1-она сохранялось равным 30 ч./млн. в течение 12 недель. См. фигуру 3.

Пример 5

100 ч./млн. (S)-1-(3-(((4-амино-2,2-диоксидо-1H-бензо[с][1,2,6]тиадиазин-5-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)-3-метилбутан-1-она в сиропе (43° Брикса). Сравнительный пример.

Готовили концентрированный раствор 2 (S)-1-(3-(((4-амино-2,2-диоксидо-1H-бензо[с][1,2,6]тиадиазин-5-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)-3-метилбутан-1-она 1 масс. % (10000 ч./млн.) в воде. Доводили pH до 11 с применением NaOH до получения натриевой соли (S)-1-(3-(((4-амино-2,2-диоксидо-1H-бензо[с][1,2,6]тиадиазин-5-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)-3-метилбутан-1-она, и получения однородного раствора. Затем готовили сироп путем смешивания водного раствора HFCS, лимонной кислоты и деионизированной воды. Готовый сироп содержал 43% фруктозы, 1% лимонной кислоты, и 56% воды. Образец раствора 2 разбавляли в 100 раз с сиропом, до получения итоговой концентрации 100 ч./млн. (S)-1-(3-(((4-амино-2,2-диоксидо-1H-бензо[с][1,2,6]тиадиазин-5-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)-3-метилбутан-1-она, т.е. примерно в 15 раз выше собственной растворимости соединения при 20°C. Образец перемешивали при 20°C, и наблюдали кристаллизацию с устройством Crystalline PV, оснащенным ПЗС камерами. Кристаллизация начиналась спустя примерно 530 минут.

Пример 6

100 ч./млн. (S)-1-(3-(((4-амино-2,2-диоксидо-1H-бензо[с][1,2,6]тиадиазин-5-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)-3-метилбутан-1-она в сиропе (43° Брикса), содержащем ГПЦ.

Готовили концентрированный раствор 2 (S)-1-(3-(((4-амино-2,2-диоксидо-1H-бензо[с][1,2,6]тиадиазин-5-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)-3-метилбутан-1-она 1 масс. % (10000 ч./млн.) в воде. Доводили pH до 11 с применением NaOH до получения натриевой соли (S)-1-(3-(((4-амино-2,2-диоксидо-1H-бензо[с][1,2,6]тиадиазин-5-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)-3-метилбутан-1-она, и получения однородного раствора. Затем готовили сироп путем смешивания водного раствора HFCS, лимонной кислоты, гидроксипропилцеллюлозы (ГПЦ) 100к и деионизированной воды. Готовый сироп содержал 43% фруктозы, 1% лимонной кислоты, 0,05% ГПЦ и 56% воды. Образец раствора 2 разбавляли в 100 раз с сиропом, до получения итоговой концентрации 100 ч./млн. (S)-1-(3-(((4-амино-2,2-диоксидо-1H-бензо[с][1,2,6]тиадиазин-5-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)-3-метилбутан-1-она, т.е. примерно в 15 раз выше собственной растворимости соединения при 20°C. Образец перемешивали при 20°C, и наблюдали кристаллизацию с устройством Crystalline PV, оснащенным ПЗС камерами. Первые кристаллы наблюдались спустя примерно 3520 минут.

Пример 7

100 ч./млн. (S)-1-(3-(((4-амино-2,2-диоксидо-1H-бензо[с][1,2,6]тиадиазин-5-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)-3-метилбутан-1-она в буферном растворе из лимонной кислоты. Сравнительный пример.

Готовили концентрированный раствор 2 (S)-1-(3-(((4-амино-2,2-диоксидо-1H-бензо[с][1,2,6]тиадиазин-5-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)-3-метилбутан-1-она 1 масс. % (10000 ч./млн.) в воде. Доводили pH до 11 с применением NaOH до получения натриевой соли (S)-1-(3-(((4-амино-2,2-диоксидо-1H-бензо[с][1,2,6]тиадиазин-5-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)-3-метилбутан-1-она, и получения однородного раствора. Затем готовили буферный раствор из лимонной кислоты, путем смешивания 50 мМ лимонной кислоты и деионизированной воды (pH 2,8). Образец раствора 2 разбавляли в 100 раз с буферным раствором, до получения итоговой концентрации 100 ч./млн. (S)-1-(3-(((4-амино-2,2-диоксидо-1H-бензо[с][1,2,6]тиадиазин-5-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)-3-метилбутан-1-она, т.е. примерно в 15 раз выше собственной растворимости соединения при 20°C. Образец перемешивали при 20°C, и наблюдали кристаллизацию с устройством Crystalline PV, оснащенным ПЗС камерами. Первые кристаллы наблюдались спустя примерно 166 минут.

Пример 8

100 ч./млн. (S)-1-(3-(((4-амино-2,2-диоксидо-1H-бензо[с][1,2,6]тиадиазин-5-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)-3-метилбутан-1-она в буферном растворе из лимонной кислоты, содержащем КМЦ.

Готовили концентрированный раствор 2 (S)-1-(3-(((4-амино-2,2-диоксидо-1H-бензо[с][1,2,6]тиадиазин-5-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)-3-метилбутан-1-она 1 масс. % (10000 ч./млн.) в воде. Доводили pH до 11 с применением NaOH до получения натриевой соли (S)-1-(3-(((4-амино-2,2-диоксидо-1H-бензо[с][1,2,6]тиадиазин-5-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)-3-метилбутан-1-она, и получения однородного раствора. Затем готовили буферный раствор из лимонной кислоты, путем смешивания 50 мМ лимонной кислоты и карбоксиметилцеллюлозы (КМЦ) в деионизированной воде (pH 2,8). Готовый водный раствор содержал 50 мМ лимонную кислоту и 0,05% КМЦ. Образец раствора 2 разбавляли в 100 раз с буферным раствором, до получения итоговой концентрации 100 ч./млн. (S)-1-(3-(((4-амино-2,2-диоксидо-1H-бензо[с][1,2,6]тиадиазин-5-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)-3-метилбутан-1-она, т.е. примерно в 15 раз выше собственной растворимости соединения при 20°C. Образец перемешивали при 20°C, и наблюдали кристаллизацию с устройством Crystalline PV, оснащенным ПЗС камерами. Первые кристаллы наблюдались спустя примерно 466 минут.

Пример 9

100 ч./млн. (S)-1-(3-(((4-амино-2,2-диоксидо-1H-бензо[с][1,2,6]тиадиазин-5-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)-3-метилбутан-1-она в сиропе (43° Брикса), содержащем гидроксипропилметилцеллюлозу ГПМЦ.

Готовили концентрированный раствор 2 (S)-1-(3-(((4-амино-2,2-диоксидо-1H-бензо[с][1,2,6]тиадиазин-5-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)-3-метилбутан-1-она 1 масс. % (10000 ч./млн.) в воде. Доводили pH до 11 с применением NaOH до получения натриевой соли (S)-1-(3-(((4-амино-2,2-диоксидо-1H-бензо[с][1,2,6]тиадиазин-5-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)-3-метилбутан-1-она, и получения однородного раствора. Затем готовили сироп путем смешивания водного раствора HFCS, лимонной кислоты, ГПМЦ 100к и деионизированной воды. Готовый сироп содержал 43% фруктозы, 1% лимонной кислоты, 0,05% ГПМЦ и 55,95% воды. Образец раствора 2 разбавляли в 100 раз с сиропом, до получения итоговой концентрации 100 ч./млн. (S)-1-(3-(((4-амино-2,2-диоксидо-1H-бензо[с][1,2,6]тиадиазин-5-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)-3-метилбутан-1-она, т.е. примерно в 15 раз выше собственной растворимости соединения при 20°C. Образец перемешивали при 20°C, и наблюдали кристаллизацию с устройством Crystalline PV, оснащенным ПЗС камерами. Не наблюдалось кристаллизации спустя 7 дней.

Пример 10

18 ч./млн. (S)-1-(3-(((4-амино-2,2-диоксидо-1H-бензо[с][1,2,6]тиадиазин-5-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)-3-метилбутан-1-она в сиропе (45° Брикса). Сравнительный пример.

Готовили концентрированный раствор 1 (S)-1-(3-(((4-амино-2,2-диоксидо-1H-бензо[с][1,2,6]тиадиазин-5-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)-3-метилбутан-1-она 1 масс. % (10000 ч./млн.) в воде. Доводили pH до 11 с применением NaOH до получения натриевой соли (S)-1-(3-(((4-амино-2,2-диоксидо-1H-бензо[с][1,2,6]тиадиазин-5-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)-3-метилбутан-1-она, и получения однородного раствора. Затем готовили сироп, путем смешивания водного раствора кукурузного сиропа с высоким содержанием фруктозы (HFCS), лимонной кислоты и деионизированной воды. Готовый сироп содержал 45% фруктозы, 0,68% лимонной кислоты, 0,1% цитрата натрия и 54,22% воды, с pH 2. Образец раствора 1 разбавляли в 555,5 раз с сиропом, до получения итоговой концентрации 18 ч./млн. (S)-1-(3-(((4-амино-2,2-диоксидо-1H-бензо[с][1,2,6]тиадиазин-5-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)-3-метилбутан-1-она, т.е. примерно в 11 раз выше собственной растворимости соединения при 3°C. Образец хранили при 3°C, и определяли количество (S)-1-(3-(((4-амино-2,2-диоксидо-1H-бензо[с][1,2,6]тиадиазин-5-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)-3-метилбутан-1-она посредством УФ спектроскопии в зависимости от времени. Количество (S)-1-(3-(((4-амино-2,2-диоксидо-1H-бензо[с][1,2,6]тиадиазин-5-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)-3-метилбутан-1-она снижалось до 15,8 ч./млн. спустя 7 недель, и визуально наблюдались первые кристаллы. Спустя 14 недель в растворе оставалось 3,6 ч./млн. (S)-1-(3-(((4-амино-2,2-диоксидо-1H-бензо[с][1,2,6]тиадиазин-5-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)-3-метилбутан-1-она.

Пример 11

18 ч./млн. (S)-1-(3-(((4-амино-2,2-диоксидо-1H-бензо[c][1,2,6]тиадиазин-5-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)-3-метилбутан-1-она в сиропе (45° Брикса), содержащем ГПМЦ.

Готовили концентрированный раствор 1 (S)-1-(3-(((4-амино-2,2-диоксидо-1H-бензо[с][1,2,6]тиадиазин-5-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)-3-метилбутан-1-она 1 масс. % (10000 ч./млн.) в воде. Доводили pH до 11 с применением NaOH до получения натриевой соли (S)-1-(3-(((4-амино-2,2-диоксидо-1H-бензо[с][1,2,6]тиадиазин-5-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)-3-метилбутан-1-она, и получения однородного раствора. Затем готовили сироп, путем смешивания водного раствора HFCS, лимонной кислоты, гидроксипропилметилцеллюлозы (Methocel K99 Food Grade, Dow Chemical) и деионизированной воды. Готовый сироп содержал 45% фруктозы, 0,68% лимонной кислоты, 0,1% цитрата натрия, 0,0009% ГПМЦ и 54,2191% воды, с pH 2. Образец раствора 1 разбавляли в 555,5 раз с сиропом, до получения итоговой концентрации 18 ч./млн. (S)-1-(3-(((4-амино-2,2-диоксидо-1H-бензо[с][1,2,6]тиадиазин-5-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)-3-метилбутан-1-она, т.е. примерно в 11 раз выше собственной растворимости соединения при 3°C. Образец хранили при 3°C, и определяли количество (S)-1-(3-(((4-амино-2,2-диоксидо-1H-бензо[с][1,2,6]тиадиазин-5-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)-3-метилбутан-1-она посредством УФ спектроскопии в зависимости от времени. Количество (S)-1-(3-(((4-амино-2,2-диоксидо-1H-бензо[с][1,2,6]тиадиазин-5-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)-3-метилбутан-1-она сохранялось равным 18 ч./млн. в течение 17 недель. См. фигуру 4.

Пример 12

18 ч./млн. (S)-1-(3-(((4-амино-2,2-диоксидо-1H-бензо[с][1,2,6]тиадиазин-5-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)-3-метилбутан-1-она в сиропе (45° Брикса), содержащем КМЦ.

Готовили концентрированный раствор 1 (S)-1-(3-(((4-амино-2,2-диоксидо-1H-бензо[с][1,2,6]тиадиазин-5-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)-3-метилбутан-1-она 1 масс. % (10000 ч./млн.) в воде. Доводили pH до 11 с применением NaOH до получения натриевой соли (S)-1-(3-(((4-амино-2,2-диоксидо-1H-бензо[с][1,2,6]тиадиазин-5-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)-3-метилбутан-1-она, и получения однородного раствора. Затем готовили сироп путем смешивания водного раствора HFCS, лимонной кислоты, карбоксиметилцеллюлозы (КМЦ, Clear+Stable 30 Easymix Food Grade, Dow Chemical) и деионизированной воды. Готовый сироп содержал 45% фруктозы, 0,68% лимонной кислоты, 0,1% цитрата натрия, 0,0009% КМЦ и 54,2191% воды, с pH 2. Образец раствора 1 разбавляли в 555,5 раз с сиропом, до получения итоговой концентрации 18 ч./млн. (S)-1-(3-(((4-амино-2,2-диоксидо-1H-бензо[с][1,2,6]тиадиазин-5-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)-3-метилбутан-1-она, т.е. примерно в 11 раз выше собственной растворимости соединения при 3°C. Образец хранили при 3°C, и определяли количество (S)-1-(3-(((4-амино-2,2-диоксидо-1H-бензо[с][1,2,6]тиадиазин-5-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)-3-метилбутан-1-она посредством УФ спектроскопии в зависимости от времени. Количество (S)-1-(3-(((4-амино-2,2-диоксидо-1H-бензо[с][1,2,6]тиадиазин-5-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)-3-метилбутан-1-она сохранялось равным 18 ч./млн. в течение 16 недель. См. фигуру 5.

Пример 13

18 ч./млн. (S)-1-(3-(((4-амино-2,2-диоксидо-1H-бензо[с][1,2,6]тиадиазин-5-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)-3-метилбутан-1-она в сиропе (20° Брикса). Сравнительный пример.

Готовили концентрированный раствор 1 (S)-1-(3-(((4-амино-2,2-диоксидо-1H-бензо[с][1,2,6]тиадиазин-5-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)-3-метилбутан-1-она 1 масс. % (10000 ч./млн.) в воде. Доводили pH до 11 с применением NaOH до получения натриевой соли (S)-1-(3-(((4-амино-2,2-диоксидо-1H-бензо[с][1,2,6]тиадиазин-5-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)-3-метилбутан-1-она, и получения однородного раствора. Затем готовили сироп, путем смешивания водного раствора кукурузного сиропа с высоким содержанием фруктозы (HFCS), лимонной кислоты и деионизированной воды. Готовый сироп содержал 20% фруктозы, 0,68% лимонной кислоты, 0,1% цитрата натрия и 79,22% воды, с pH 2. Образец раствора 1 разбавляли в 555,5 раз с сиропом, до получения итоговой концентрации 18 ч./млн. (S)-1-(3-(((4-амино-2,2-диоксидо-1H-бензо[с][1,2,6]тиадиазин-5-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)-3-метилбутан-1-она, т.е. примерно в 11 раз выше собственной растворимости соединения при 3°C. Образец хранили при 3°C, и определяли количество (S)-1-(3-(((4-амино-2,2-диоксидо-1H-бензо[с][1,2,6]тиадиазин-5-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)-3-метилбутан-1-она посредством УФ спектроскопии в зависимости от времени. Количество (S)-1-(3-(((4-амино-2,2-диоксидо-1H-бензо[с][1,2,6]тиадиазин-5-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)-3-метилбутан-1-она снижалось до 14 ч./мл. спустя 3,5 недель, и визуально наблюдались кристаллы. Спустя 18 недель в растворе оставалось 4 ч./млн. (S)-1-(3-(((4-амино-2,2-диоксидо-1H-бензо[с][1,2,6]тиадиазин-5-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)-3-метилбутан-1-она.

Пример 14

18 ч./млн. (S)-1-(3-(((4-амино-2,2-диоксидо-1H-бензо[c][1,2,6]тиадиазин-5-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)-3-метилбутан-1-она в сиропе (20° Брикса), содержащем ГПМЦ.

Готовили концентрированный раствор 1 (S)-1-(3-(((4-амино-2,2-диоксидо-1H-бензо[с][1,2,6]тиадиазин-5-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)-3-метилбутан-1-она 1 масс. % (10000 ч./млн.) в воде. Доводили pH до 11 с применением NaOH до получения натриевой соли (S)-1-(3-(((4-амино-2,2-диоксидо-1H-бензо[с][1,2,6]тиадиазин-5-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)-3-метилбутан-1-она, и получения однородного раствора. Затем готовили сироп, путем смешивания водного раствора HFCS, лимонной кислоты, гидроксипропилметилцеллюлозы (Methocel K99 Food Grade, Dow Chemical) и деионизированной воды. Готовый сироп содержал 20% фруктозы, 0,68% лимонной кислоты, 0,1% цитрата натрия, 0,0009% ГПМЦ и 79,2191% воды, с pH 2. Образец раствора 1 разбавляли в 555,5 раз с сиропом, до получения итоговой концентрации 18 ч./млн. (S)-1-(3-(((4-амино-2,2-диоксидо-1H-бензо[с][1,2,6]тиадиазин-5-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)-3-метилбутан-1-она, т.е. примерно в 11 раз выше собственной растворимости соединения при 3°C. Образец хранили при 3°C, и определяли количество (S)-1-(3-(((4-амино-2,2-диоксидо-1H-бензо[с][1,2,6]тиадиазин-5-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)-3-метилбутан-1-она посредством УФ спектроскопии в зависимости от времени. Количество (S)-1-(3-(((4-амино-2,2-диоксидо-1H-бензо[с][1,2,6]тиадиазин-5-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)-3-метилбутан-1-она сохранялось равным 18 ч./млн. в течение 18 недель. См. фигуру 6.