×
07.09.2018
218.016.838e

Пероральная лекарственная форма 3,3'-дииндолилметана

Вид РИД

Изобретение

Юридическая информация Свернуть Развернуть
№ охранного документа
0002666242
Дата охранного документа
06.09.2018
Краткое описание РИД Свернуть Развернуть
Аннотация: Изобретение относится к фармацевтической промышленности и касается пероральной лекарственной формы 3,3'-дииндолилметана для использования в терапии опухолевых процессов органов репродуктивной системы. Лекарственный препарат включает 3,3'-дииндолилметан, Полисорбат 80 и диметилсульфоксид в указанных в формуле изобретения количествах. Полученный раствор капсулируют, используя твердые желатиновые капсулы. Диметилсульфоксид ускоряет процесс растворения 3,3'-дииндолилметана и обеспечивает получение более концентрированных растворов препарата. Технический результат, достигаемый при использовании изобретения, заключается в получении препарата, по качеству отвечающего требованиям Государственной Фармакопеи XIII издания, имеющего срок годности не менее 2-х лет и обеспечивающего высокий фармакотерапевтический эффект активного вещества. Технологические особенности производства данной формы препарата не создают сложностей при ее массовом производстве, а потребительская форма обеспечивает удобство при приеме и хранении. 1 з.п. ф-лы, 1 ил., 1 табл., 3 пр.
Реферат Свернуть Развернуть

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, в частности к технологии получения пероральной лекарственной формы биологически активного соединения 3,3'-дииндолилметана (фиг. 1), и касается способа ее получения для использования в качестве противоопухолевого средства.

Разработка новых лекарственных форм, повышающих биодоступность и эффективность действия уже имеющихся лекарств, - альтернатива внедрению новых препаратов, позволяющая существенно сократить сроки и расходы, связанные с фармразработкой, приобрела в последние десятилетия несомненную практическую и научную значимость. Так, препараты на основе производных индола (индол-3-карбинола, 3,3'-дииндолилметана) являются широко используемыми средствами, известными с 1960 года. Эти вещества содержатся во всех видах капусты - брокколи, цветной, белокочанной, кольраби. Применяются эти лекарственные средства для лечения гиперпластических и воспалительных заболеваний человека, таких как миома, аденомиоз, гиперплазия щитовидной железы, атопический дерматит, болезнь Крона и другие. Индольные производные доказали свою эффективность и в педиатрической практике, где они используются при лечении детского респираторного папилломатоза гортани.

3,3'-дииндолилметан (DIM) является одним из производных индол-3-карбинола, образующихся в кислой среде при его олигомеризации. Это соединение обладает практически всеми биологическими эффектами, присущими индол-3-карбинолу, при этом DIM не подвергается метаболическим превращениям в организме человека и является стабильным химическим соединением (Anderton М, Manson М et al. (2004) Physiological modeling of formulated and crystalline diindolylmetane pharmacokinetics following oral administration in mice. Drug metabolism and Disposition, 32, 6, 632-638).

3,3'-дииндолилметан - кристаллическое белое вещество с характерным запахом. Легко растворим в ацетоне, мало в спирте 95%, очень мало растворим в хлороформе, практически нерастворим в воде.

Нерастворимость 3,3'-дииндолилметана в воде является одной из причин низкой биодоступности препаратов на его основе.

При внутривенном введении биодоступность различных биологически активных веществ оказывается максимальной, т.е. равной 100%. При любых других путях введения она никогда не достигает максимума, поскольку полнота и скорость всасывания зависят от многих факторов биологического и фармацевтического характера. К биологическим факторам относят индивидуальные особенности организма больного. Из фармацевтических факторов основное значение имеют химические и физико-химические свойства лекарственного вещества, лекарственная форма, в которой оно назначается, природа используемых для изготовления лекарственной формы вспомогательных веществ, особенности технологии производства лекарственной формы и др. (Лакин К.М., Крылов Ю.Ф. Биотрансформация лекарственных веществ, М., 1981.

Пероральный способ применения препаратов на основе DIM является наиболее предпочтительным, поскольку он имеет целый ряд преимуществ перед другими способами дозирования, таких как наибольший комфорт для пациента, возможность применения гибких схем лечения, а также низкая стоимость лечения.

Одним из факторов существенно влияющим на биодоступность лекарств, предназначенных для перорального приема, является их растворимость в воде. Плохая биологическая доступность представляет значительную проблему, возникающую при разработке фармацевтических составов, особенно тех, которые содержат активный ингредиент плохо растворимый в воде, поэтому главное внимание при создании лекарственных форм 3,3'-дииндолилметана сосредоточено на создании условий, обеспечивающих увеличение растворимости, скорости растворения и соответственно биодоступности препарата. Из уровня техники известен ряд решений, касающихся лекарственных форм DIM.

Описаны препараты DIM с использованием витамина Е (US 6.416793). Однако, применение композиций такого состава позволило добиться только очень небольшого (не более чем в 1,5-2 раза) увеличения биологической доступности DIM, его аналогов и производных, что не позволяет в полной мере использовать терапевтический потенциал этих соединений.

Известен также способ получения различных лекарственных форм дииндолилметана с использованием крахмальной матрицы, на которую его наносят (US 6689387 В1, 10.02.2004). Такой прием позволяет несколько увеличить биодоступность и растворимость препарата, но значительно снижает его стабильность при хранении.

Известны твердые лекарственные формы дииндолилметана (WO 2005/107747, 2005 г) в которых для повышения растворимости и биодоступности дииндолилметана использовали цетостеариловый спирт, который нагревали с дииндолилметаном, добавляли церамиды или их производные, охлаждали и смешивали с триглицеридами. Однако в результате получали препарат, низкая биодоступность которого приводила к увеличению доз и сроков лечения, а длительное воздействие триглицеридной основы оказывало негативное действие на слизистую оболочку желудка.

Еще одно техническое решение по увеличению растворимости дииндолилметана связано с лекарственным средством на основе 3,3'-дииндолилметана в виде суппозиториев (патент RU 2318510 С1, 10.03.2008). Способ приготовления указанного средства заключается в том, что расплавляют компоненты липофильной основы, часть ее отдельно растирают с 3,3'-дииндолилметаном до получения гомогенной взвеси, к охлажденной оставшейся части основы добавляют поливинилпирролидон и антиоксидант, полученную взвесь перемешивают до однородного состояния и формуют свечи методом выливания в формы заданных размеров. Недостатком указанного средства является сложность состава, трудоемкость процесса, невысокая биодоступность (20-30%), а также ограниченная область применения средства - для лечения генитальных кондилом и неопластических заболеваний репродуктивных органов.

Описано также изобретение (WO 2009032699), касающееся фармацевтических композиций на основе 3,3'-дииндолилметана (DIM), полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) и фолиевой кислоты. Недостатком данных композиций является низкая биодоступность и недостаточная стабильность, так как при хранении наблюдается выпадение основного вещества в виде мелких кристаллов.

Все описанные методы получения лекарственных форм дииндолилметана не обеспечивают должного увеличения биодоступности препарата, которая остается очень низкой (на уровне 20-30%).

Наиболее близким аналогом (прототипом) данного изобретения является решение, описанное в патенте RU 2419426. Предлагаемая лекарственная форма представляет собой раствор, содержащий активное начало - 3,3'-дииндолилметан, носитель из рыбьего жира и, по меньшей мере, один полисорбат. Это решение позволяет достичь высокой биодоступности активного вещества, но имеет очень существенные недостатки касающиеся использования рыбьего жира. Дело в том, что для получения этого лекарственного препарата необходимо использовать только рыбий жир фармацевтического качества, что приводит к очень значительному повышению стоимости готового продукта и зависимости от единственного производителя (рыбий жир фармацевтического качества производится только фирмой BASF). Кроме этого, содержащиеся в рыбьем жире полиненасыщенные кислоты, обладают способностью ускоренного окисления при контакте с воздухом. В результате образуется огромное количество свободных радикалов, оказывающих негативное воздействие на организм человека. Окисление рыбьего жира начинается в ускоренном темпе сразу после экстракции в момент его получения, и активно продолжается на протяжении всего периода хранения. Было также установлено, что окисленные жирные кислоты обладают канцерогенным действием. Еще одним существенным недостатком прототипа является длительность процесса растворения действующего вещества в смеси рыбий жир/ полисорбат. Экспериментальная проверка описанного метода показала, что растворение достигается через 6,5-7 часов.

Целью изобретения является разработка стабильной при хранении пероральной лекарственные формы дииндолилметана, позволяющей в полной мере использовать терапевтический потенциал лекарственного вещества (DIM), т.е. достичь максимальной биодоступности, основанной на использовании доступного химически стойкого и дешевого сырья.

Поставленная задача была решена путем создания нового состава препарата, представляющего собой раствор, содержащий активное начало - 3,3'-дииндолилметан, полисорбат (солюбилизатор) и диметилсульфоксид при следующем содержании компонентов в мас. %:

3,3'-дииндолилметан 18-23
диметилсульфоксид 0.1-0.2
Полисорбат 80 остальное
(Твин 80)

Полученный раствор используют для наполнения твердых желатиновых капсул.

Кроме фармакологически активного вещества в состав массы для наполнения капсул с целью придания ей необходимых технологических характеристик были введены вспомогательные ингредиенты. С этой целью авторы использовали полисорбат (твин) и диметилсульфоксид.

Полисорбаты - это поверхносто-активные вещества (ПАВ), которые являются эмульгаторами и солюбилизаторами (растворителями). Номера полисорбатов (20, 40, 60, 80) связаны с типом жирных кислот, соединенных с частью молекул (кислот из кокосового масла - полисорбат 20, пальмового - полисорбаты 40 и 60, оливкового - полисорбат 80). Согласно изобретению для изготовления лекарственного вещества должен использоваться полисорбат 80.

Одной из трудно решаемых задач фармации и клинической фармакологии является создание оптимальных условий для растворения и абсорбции (всасывания) препарата, принимаемого внутрь. От этого зависит и скорость наступления эффекта, и установление максимальной концентрации (во временном и абсолютном значении), и ряд других факторов. Для ускорения процесса растворения (DIM) в твине 80 возможно применять нагревание технологической смеси, как это описано в патенте RU 245698. Но нагревание может приводить к протеканию нежелательных побочных процессов. Поэтому в данном изобретении авторы применили диметилсульфоксид, каталитических количеств которого оказалось достаточно для очень значительного ускорения процесса.

По химическому строению диметилсульфоксид, цвитерион. Диметилсульфоксид обладает уникальными химическими свойствами, прежде всего такими как стабильность, высокая полярность, исключительная растворяющая способность. Растворяя медикаменты, не снижает фармакологические эффекты лекарственных препаратов. Сольватация лекарственных препаратов достигается за счет межмолекулярных взаимодействий путем образования гидрофобных и водородных связей при этом усиливается фармакологическая активность лекарственных веществ. Использование диметилсульфоксида также позволило авторам получить более концентрированный раствор DIM по сравнению с прототипом (по прототипу - 18%, в данном изобретении - 18-23%).

Раствор DIM используется для заполнения желатиновых капсул с содержанием действующего вещества в капсуле от 0.10 до 0,15 г при следующем соотношении компонентов г/к:

3,3'-дииндолилметан 0.1-0.15
диметилсульфоксид 0.0005-0.001
Полисорбат 80 0.45-0.50
(твин 80)

Максимальная биодоступность и стабильность нового состава препарата при хранении достигается за счет подобранного состава веществ, взятых в определенных количествах.

Важными свойствами новой лекарственной формы DIM являются:

- высокая биодоступность действующего вещества

- стабильность при хранении,

- доступное дешевое сырье,

- экологическая безопасность,

- удобство в применении.

Технический результат, достигаемый при использовании изобретения, заключается в получении препарата, по качеству отвечающего требованиям Государственной Фармакопеи XIII издания, имеющего срок годности не менее 2-х лет и обеспечивающего высокий фармакотерапевтический эффект активного вещества. Технологические особенности производства данной формы препарата не создают сложностей при ее массовом производстве, а потребительская форма обеспечивает удобство при приеме и хранении.

Реализация заявляемого изобретения иллюстрируется конкретными примерами, но не ограничивается ими.

Пример 1

К 450 г твина 80 добавляют 0.5 г диметилсульфоксида и перемешивают в течение 5 минут. Затем к полученному раствору постепенно добавляют порциями при перемешивании 100 г DIM и продолжают перемешивание в течение 1.5-2 часов до получения раствора. Готовый продукт капсулируют, используя твердые желатиновые капсулы.

Таким образом получают желатиновые капсулы, содержащие, г/капс.:

3,3'-дииндолилметан 0,10
диметилсульфоксид 0,0005
твин-80 0,45

Пример 2

К 500 г твина 80 добавляют 1.0 г диметилсульфоксида и перемешивают в течение 5 минут. Затем к полученному раствору постепенно добавляют порциями при перемешивании 150 г (DIM) и продолжают перемешивание в течение 1.5-2 часов до получения раствора. Готовый продукт капсулируют, используя твердые желатиновые капсулы.

Таким образом получают желатиновые капсулы, содержащие, г/капс.:

3,31-дииндолилметан 0,15
Диметилсульфоксид 0,001
твин-80 0,50

Пример 3

Полученная лекарственная форма 3,3'-дииндолилметана содержащая:

0.1 г 3,3'-дииндолилметана в капсуле (условно состав 1)

0.15 г 3,3'-дииндолилметана в капсуле (условно состав 2)

хранилась при комнатной температуре при отсутствии света в течение 24 месяцев. Результаты представлены в таблице 1.

Как видно из таблицы 1, новая лекарственная форма 3,3'-дииндолилметана практически не претерпевает изменений при хранении в течение 2-х лет в указанных условиях.

Изобретение поясняется чертежом, где на фиг. 1 представлена структурная формула 3,3'- дииндолилметана.


Пероральная лекарственная форма 3,3'-дииндолилметана
Источник поступления информации: Роспатент

Показаны записи 1-5 из 5.
10.10.2013
№216.012.71a5

Способ получения стабилизированной формы антисептика-стимулятора дорогова - фракции 2 (асд-2)

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности. Способ заключается в том, что АСД-2 смешивают со спиртом, а затем полученную азеотропную смесь упаривают под вакуумом. АСД-2 смешивают со спиртом в соотношении 1:2-1:2,25. В качестве спирта используют изопропиловый или...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002494750
Дата охранного документа: 10.10.2013
20.12.2014
№216.013.12f4

Антигипоксическое и гиполидемическое фармацевтическое средство, улучшающее коронарный и мозговой кровоток

Изобретение относится к медицине, а именно к фармакологии, терапии и кардиологии, и может быть использовано для приготовления лекарственного средства, улучшающего коронарный и мозговой кровоток. Для этого терапевтически эффективное количество этилметилгидроксипиридина сукцината и аторвастатина...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002536275
Дата охранного документа: 20.12.2014
03.03.2019
№219.016.d24c

Твердая лекарственная форма индол-3-карбинола

Изобретение относится к фармацевтической промышленности в частности к фармацевтической композиции, обладающей противоопухолевой активностью. Предложена фармацевтическая композиция, в виде твердых капсул двух составов на основе микронизированного индол-3-карбинола и вспомогательных веществ в...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002680967
Дата охранного документа: 01.03.2019
09.06.2019
№219.017.7aa4

Способ получения 3,3'-дииндолилметана (dim)

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 3,3'-дииндолилметана конденсацией индола с формальдегидом в водной среде в присутствии персульфата аммония или однозамещенного фосфата калия, в качестве катализатора, взятых в количестве от 0,001 до 0,005 моля на моль индола. Способ...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002350601
Дата охранного документа: 27.03.2009
09.06.2019
№219.017.7c5b

Усовершенствованный способ выделения и очистки индол-3-карбинола (i3c)

Изобретение относится к усовершенствованному способу выделения и очистки индол-3-карбинола, полученного восстановлением индол-3-альдегида боргидридом натрия в спиртовой среде, с последующей экстракцией хлористым метиленом или этилацетатом, фильтрацией через слой окиси алюминия. Изобретение...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002363694
Дата охранного документа: 10.08.2009
+ добавить свой РИД