НОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ТЕТРАЗОЛОНА

Настоящее изобретение относится к органическим соединениям, применимым для лечения и/или профилактики у млекопитающего, в частности к соединениям, которые предпочтительно являются агонистами каннабиноидных рецепторов 2 типа.

Изобретение относится, в частности, к соединению с формулой (I)

в которой

R¹ представляет собой н-пропил, изо-бутил, циклопропил, 3-фторфенил, 6-хлорпиридин-3-ил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 3-трифторметоксифенил, 2-(трифторметил)фенил, 3-(трифторметил)фенил, 4-(трифторметил)фенил, 2,6-дифторфенил, 2,5-дифторфенил, 3,4-дифторфенил, 3,5-дифторфенил, 3-метилфенил, 4-метилфенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 2,3-дихлорфенил, 1-метилиндолил или 3-бромфенил;

R² представляет собой -C(O)NR³N⁴ или R⁵;

один из радикалов R³ и R⁴ представляет собой водород, алкил, циклоалкил или алкоксиалкил, а другой представляет собой (CH_z)_n-R⁶;

или R³ и R⁴ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют остаток гетероцикла или замещенного гетероцикла, где остаток гетероцикла представляет собой пиперидинил, морфолинил, пирролидинил, 3,4-дигидро-1H-изохинолинил, азетидинил, пиперазинил, 1,1-диоксотиоморфолинил, или 2-окса-8-азаспиро[4.5]децил, причем остаток замещенного гетероцикла представляет собой остаток гетероцикла, замещенный одним заместителем, выбранным из галогена, алкила, цианогруппы, алкоксиалкила, аминокарбонила, диалкиламинокарбонила, диалкиламинокарбонилалкила, алкиламинокарбонилалкила, фенила, галогенфенила, фенилалкила, галогенфенилалкила, метилпиразолила, метилизоксазолила, алкоксиалкила, алкилкарбониламиногруппы, алкилкарбонила, алкоксикарбонила, алкил-[1,2,4]оксадиазолила, пирролидинилкарбонилалкила, пиразинила, (алкил)(алкилкарбонил)аминогруппы, алкилизоксазолила и морфолинкарбонилалкила; или двумя заместителями, независимо выбранными из алкила, галогена, алкоксикарбонила и алкоксикарбониламиногруппы;

R⁵ представляет собой галогеналкил, алкоксикарбонилпиперидинил, алкоксикарбонилалкил, (алкилсульфонил)(алкил)[1,2,4]триазолалкил или морфолинкарбонилалкил;

R⁶ представляет собой алкоксигруппу, диалкоксифенил, цианогруппу, фенил, пиридинил или алкоксикарбонилалкил; и

n представляет собой 0, 1, 2 или 3;

или к приемлемой с фармацевтической точки зрения соли или сложному эфиру соединения с формулой (I);

при условии, что

1-циклопропил-4-(пирролидин-1-карбонил)-1,4-дигидротетразол-5-он;

1-циклопропил-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)-1,4-дигидротетразол-5-он;

1-циклопропил-4-(2,5-диметилпирролидин-1-карбонил)-1,4-дигидротетразол-5-он;

1-циклопропил-4-(2,6-диметилпиперидин-1-карбонил)-1,4-дигидротетразол-5-он;

4-циклопропил-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты бензилизопропиламид;

[4-(4-хлорфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-ил]-уксусной кислоты этиловый эфир;

2-[4-(4-хлорфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-ил]-пропионовой кислоты этиловый эфир;

3-[4-(3-хлорфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-ил]-пропионовой кислоты метиловый эфир;

1-(2,3-дихлорфенил)-4-(2-метилпиперидин-1-карбонил)-1,4-дигидротетразол-5-он;

1-(2,6-дифторфенил)-4-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбонил)тетразол-5-он;

4-(2,6-дифторфенил)-5-оксо-N-фенил-N-пропилтетразол-1-карбоксамид;

4-(2,6-дифторфенил)-N-этил-5-оксо-N-фенилтетразол-1-карбоксамид;

4-(2,6-дифторфенил)-N-метил-5-оксо-N-фенилтетразол-1-карбоксамид;

4-(2,6-дифторфенил)-N-изопропил-5-оксо-N-фенилтетразол-1-карбоксамид;

N-циклогексил-4-(2,6-дифторфенил)-5-оксо-N-фенилтетразол-1-карбоксамид;

4-(2,6-дифторфенил)-N-метил-5-оксо-N-(2-пиридил)тетразол-1-карбоксамид;

N,4-дициклопропил-5-оксо-N-фенилтетразол-1-карбоксамид;

N-бутил-4-циклопропил-5-оксо-N-фенилтетразол-1-карбоксамид;

4-циклопропил-N-изобутил-5-оксо-N-фенилтетразол-1-карбоксамид;

4-циклопропил-N-изопропил-5-оксо-N-фенилтетразол-1-карбоксамид;

4-циклопропил-5-оксо-N-фенил-N-пропилтетразол-1-карбоксамид;

4-циклопропил-N-метил-5-оксо-N-фенилтетразол-1-карбоксамид;

4-циклoпpoпил-N-этил-5-oкco-N-фeнилтeтpaзoл-1-кapбoкcaмид;

4-циклопропил-5-оксо-N-фенил-N-втор-бутилтетразол-1-карбоксамид;

N-(1-бeнзил-2-мeтилпpoпил)-4-циклoпpoпил-5-oкco-N-фeнилтeтpaзoл-1-карбоксамид;

1-(2-метилпиперидин-1-карбонил)-4-(п-толил)тетразол-5-он;

1-(2-метилпиперидин-1-карбонил)-4-(м-толил)тетразол-5-он;

N-изопропил-5-оксо-N-фенил-4-пропилтетразол-1-карбоксамид;

1-(4-хлорфенил)-4-[(2-фторфенил)метил]тетразол-5-он;

1-(4-хлорфенил)-4-[(3-фторфенил)метил]тетразол-5-он;

1-(4-хлорфенил)-4-[(3-хлорфенил)метил]тетразол-5-он;

1-[(4-бромфенил)метил]-4-(4-хлорфенил)тетразол-5-он; и

метил-3-[5-оксо-4-(п-толил)тетразол-1-ил]-пропаноат;

исключены.

Соединение с формулой (I) особенно эффективно при лечении или профилактике, например, боли, атеросклероза, возрастной макулярной дегенерации, диабетической ретинопатии, глаукомы, окклюзии вен сетчатки, ретинопатии недоношенных, глазного ишемического синдрома, географической атрофии, сахарного диабета, воспаления, воспалительного заболевания кишечника, травмы ишемии-реперфузии, острой печеночной недостаточности, фиброза печени, фиброза легких, фиброза почек, системного фиброза, острого отторжения аллотрансплантата, хронической нефропатии аллотрансплантата, диабетической нефропатии, гломерулонефропатии, кардиомиопатии, сердечной недостаточности, ишемии миокарда, инфаркта миокарда, системного склероза, термического повреждения, синдрома жжения, гипертрофических рубцов, келоидных рубцов, воспаления десен, цирроза печени или опухолей, регуляции костной массы; бокового амиотрофического склероза, рассеянного склероза, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, инсульта, транзиторной ишемической атаки или увеита.

Соединение с формулой (I), в частности, эффективно при лечении или профилактике диабетической ретинопатии, окклюзии вен сетчатки или увейте.

Рецепторы каннабиноидов представляют собой класс рецепторов клеточных мембран, принадлежащих к надсемейству рецепторов, связанных с G-белком. В настоящее время известно два подтипа рецепторов, называемых каннабиноидный рецептор 1 типа (СВ1) и каннабиноидный рецептор 2 типа (СВ2). Рецептор СВ1 в основном экспрессируется в центральной нервной системе (т.е. в миндалине мозжечка, гиппокампе) и, в меньшей количестве, на периферии. Рецептор СВ2, который кодируется геном CNR2, в основном экспрессируется на периферии, в клетках иммунной системы, таких как макрофаги и Т-клетки (Ashton, J.C. et al. Curr Neuropharmacol 2007, 5 (2), 73-80; Miller, A.M. et al. Br J Pharmacol 2008, 153 (2), 299-308; Centonze, D., et al. Curr Pharm Des 2008, 14 (23), 2370-42), и в желудочно-кишечном тракте (Wright, K.L. et al. Br J Pharmacol 2008, 153 (2), 263-70). Рецептор СВ2 также широко распространен в головном мозге, где он обнаружен в основном в микроглии, а не в нейронах (Cabral, G.A. et al. Br J Pharmacol 2008, 153 (2): 240-51).

Интерес к агонистам рецепторов СВ2 неуклонно растет в течение последнего десятилетия (в настоящее время подается по 30-40 патентных заявок в год) в связи с тем, что некоторые из соединений-предшественников имели, как было показано, положительный эффект в доклинических моделях многих заболеваний человека, включая хроническую боль (Beltramo, M. Mini Rev Med Chern 2009, 9 (1), 11-25), атеросклероз (Mach, F. et al. J Neuroendocrinol 2008, 20 Suppl 1, 53-7), регуляцию костной массы (Bab, I. et al. Br J Pharmacol 2008, 153 (2), 182-8), нейровоспаление (Cabral, G.A. et al. J Leukoc Biol 2005, 78 (6), 1192-7), травму ишемии/реперфузии (Pacher, P. et al. Br J Pharmacol 2008, 153 (2), 252-62), системный фиброз (Akhmetshina, A. et al. Arthritis Rheum 2009, 60 (4), 1129-36; Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48 (9), 1050-6), фиброз печени (Julien, В. et al. Gastroenterology 2005, 128 (3), 742-55; Munoz-Luque, J. et al. J Pharmacal Exp Ther 2008, 324 (2), 475-83).

Травма ишемии/реперфузии (И/Р) является основной причиной повреждения тканей, происходящих при таких состояниях, как инсульт, инфаркт миокарда, экстрапульмональное кровообращение и другие операции на сосудах; и при трансплантации органов, а также основным механизмом повреждения органов-мишеней, осложняющим течение циркуляторного шока различной этиологии. Все эти состояния характеризуются нарушением нормального кровоснабжения, приводящим к недостаточной оксигенации тканей. Реоксигенация, например, реперфузия является решающей процедурой для восстановления нормальной оксигенации тканей. Однако отсутствие кислорода и питательных веществ в крови создает условия, при которых восстановление кровообращения приводит к дальнейшему повреждению тканей. Вред реперфузионного повреждения возникает отчасти из-за воспалительной реакции поврежденных тканей. Лейкоциты, перенесенные к такой области возобновленным током крови, высвобождают множество факторов воспаления, таких как интерлейкины, а также свободных радикалов в ответ на повреждение тканей. Восстановленный кровоток вновь вводит в клетки кислород, который повреждает клеточные белки, ДНК и плазматическую мембрану.

Дистанционное ишемическое прекондиционирование (ДИПК) представляет собой стратегию для использования эндогенных защитных возможностей организма против повреждения, нанесенного ишемией и реперфузией. Оно описывается как необычное явление, при котором временная нелетальная ишемия и реперфузия одного органа или ткани придает устойчивость отдаленному органу или ткани к последующему эпизоду «летальной» травмы ишемии/реперфузии. Реальный механизм, благодаря которому временная ишемия и реперфузия органа или ткани обеспечивает защиту, в настоящее время неизвестен, хотя предложено несколько гипотез.

Гуморальная гипотеза предполагает, что эндогенное вещество (например, аденозин, брадикинин, опиоиды, кальцитонин-ген-связанный пептид, каннабиноиды, ангиотензин I или некоторые другие, еще неустановленные гуморальные факторы), образующееся в отдаленном органе или ткани, поступает в кровоток и активирует соответствующий ему рецептор в целевой ткани и, тем самым, вовлекает различные внутриклеточные пути кардиопротекции, участвующие в ишемическом прекондиционировании.

Последние данные показывают, что эндоканнабиноиды и их рецепторы, в частности СВ2, могут быть вовлечены в прекондиционирование и способствуют предотвращению реперфузионного повреждения путем снижения воспалительной реакции (Pacher, P. et al. Br J Pharmacol 2008, 153 (2), 252-62). В частности, недавние исследования с использованием в качестве инструмента агонистов СВ2 показали эффективность этой концепции для снижения травм И/Р в сердце (Defer, N. et al. FASEB J 2009, 23 (7), 2120-30), мозге (Zhang, M. et al. J Cereb Blood Flow Metab 2007, 27 (7), 1387-96), печени (Batkai, S. et al. FASEB J 2007, 21 (8), 1788-800) и почках (Feizi, A. et al. Exp Toxicol Pathol 2008, 60 (4-5), 405-10).

Кроме того, в течение последних нескольких лет растущий объем литературы показывает, что СВ2 также может представлять интерес в субхронических и хронических условиях. Как было показано в моделях хронических заболеваний, сопровождающихся фиброзом, на животных, специфическая активация СВ1 и СВ2 связана с соответствующей экспрессией СВ2 в миофибробластах, клетках, ответственных за прогрессирование фиброза (Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48 (9), 1050-6; Yang, Y.Y. et al. Liver Int 2009, 29 (5), 678-85).

Активация рецептора СВ2 при помощи селективного агониста СВ2, как было фактически показано, вызывает антифиброзный эффект при диффузном системном склерозе (Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48 (9), 1050-6), а рецептор СВ2 выступал в качестве главной мишени при экспериментальном кожном фиброзе (Akhmetshina, A. et al. Arthritis Rheum 2009, 60 (4), 1129-36) и в патофизиологии печени, включая фиброгенез, ассоциированный с хронической патологией печени ((Lotersztajn, S. et al. Gastroenterol Clin Biol 2007, 31 (3), 255-8; Mallat, A. et al. Expert Opin Ther Targets 2007, 11 (3), 403-9; Lotersztajn, S. et al. Br J Pharmacol 2008, 153 (2), 286-9).

Соединения по изобретению связываются и модулируют рецептор СВ2 и имеют более низкую активность по отношению к рецептору СВ1.

В настоящем описании термин «алкил», используемый отдельно или в комбинации, означает алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 8 атомов углерода; в частности, алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 6 атомов углерода; более конкретно, алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 4 атомов углерода. Примерами алкильных групп C₁-C₈ с прямой и разветвленной цепью являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, изомерные пентилы, изомерные гексилы, изомерные гептилы и изомерные октилы; предпочтительно метил, этил, пропил, бутил и пентил. Конкретными примерами алкила являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил и пентил.

Термин «циклоалкил», используемый отдельно или в комбинации, обозначает циклоалкильное кольцо с числом атомов углерода от 3 до 8 и, предпочтительно, циклоалкильное кольцо, содержащее от 3 до 6 атомов углерода. Примерами циклоалкилов являются циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил, циклогептил и циклооктил. Конкретным примером «циклоалкила» является циклопропил.

Термин «алкоксигруппа», используемый отдельно или в комбинации, означает группу с формулой алкил-O-, в которой термин «алкил» имеет значение, данное выше, такую как метоксигруппа, этоксигруппа, н-пропоксигруппа, изопропоксигруппа, н-бутоксигруппа, изобутоксигруппа, втор-бутоксигруппа и трет-бутоксигруппа. Частные примеры «алкоксигруппы» включают метоксигруппу, этоксигруппу и трет-бутоксигруппу.

Термины «галоген» или «галогруппа», используемые отдельно или в комбинации, означает фтор, хлор, бром или йод и, конкретно, фтор, хлор или бром; более конкретно фтор и хлор. Термин «галоген», в сочетании с другой группой, обозначает замещение в упомянутой группе, по меньшей мере, на один атом галогена; в частности, замещение на число атомов галогена от одного до пяти, конкретно от одного до четырех атомов галогена, т.е. один, два, три или четыре атома галогена. Частными примерами «галогенов» являются фтор, хлор и бром.

Термин «галогеналкил», используемый отдельно или в комбинации, означает алкильную группу, замещенную, по меньшей мере, одним атомом галогена, в частности, замещенную атомами галогена от одного до пяти, конкретно атомами галогена от одного до трех. Частным примером «галогеналкила» является трифторметил.

Термины «гидроксил» и «гидроксигруппа», используемые отдельно или в комбинации, означают группу -ОН.

Термин «карбонил», используемый отдельно или в комбинации, означает группу -C(O)-. Термин «оксигруппа», используемый отдельно или в комбинации, означает группу -O-.

Термин «аминогруппа», используемый отдельно или в комбинации, означает первичную аминогруппу (-NH₂), вторичную аминогруппу (-NH-), или третичную аминогруппу (-N-). Конкретным примером аминогруппы является -NH-.

Термин «сульфонил», используемый отдельно или в комбинации, означает группу -S(O)₂.

Термин «фармацевтически приемлемые соли» относится к солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных оснований или свободных кислот, не являющихся биологически или иным образом неприемлемыми. Соли образуются с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, в частности, хлористоводородная кислота; и органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота, N-ацетилцистеин. Кроме того, эти соли могут быть получены путем добавления неорганического или органического основания к свободной кислоте. Соли, полученные из неорганических оснований, включают, без ограничений, соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния. Соли, полученные из органических оснований, включают, без ограничений, соли первичных, вторичных и третичных аминов; замещенных аминов, включая природные замещенные амины; циклических аминов и основных ионообменных смол, таких как смолы изопропиламина, триметиламина, диэтиламина, триэтиламина, трипропиламина, этаноламина, лизина, аргинина, N-этилпиперидина, пиперидина, полиаминовых смол. Соединение с формулой (I) может также присутствовать в форме цвиттер-ионов. Особенно предпочтительными приемлемыми с фармацевтической точки зрения солями соединений с формулой (I) являются соли хлористоводородной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты и метансульфоновой кислоты.

Термин «приемлемые с фармацевтической точки зрения сложные эфиры» означает, что соединение с общей формулой (I) может быть дериватизировано по функциональным группам с образованием производных, которые способны к обратному превращению в исходные соединения in vivo. Примеры таких соединений включают приемлемые в физиологическом отношении и метаболически нестабильные сложноэфирные производные, такие как метоксиметиловые сложные эфиры, метилтиометиловые сложные эфиры и пивалоилоксиметиловые сложные эфиры. Кроме того, в пределах объема настоящего изобретения находятся любые приемлемые в физиологическом отношении эквиваленты соединений с общей формулой (I), аналогичные метаболически нестабильным сложным эфирам, которые способны производить исходное соединение с общей формулой (I) in vivo.

Если один из исходных материалов или соединений с формулой (I) содержит одну или более функциональных групп, которые не являются стабильными или реагируют в условиях реакции одной или более реакционных стадий, то перед критическими стадиями могут быть введены соответствующие защитные группы (как описано, например, в руководстве Greene T.W. and Wuts P.G.M. «Protective Groups in Organic Chemistry», 3rd Ed., 1999, Wiley, New York) при помощи способов, хорошо известных в данной области техники. Такие защитные группы могут быть удалены на более поздней стадии синтеза с использованием стандартных методов, описанных в литературе. Примерами защитных групп являются трет-бутоксикарбонил (Boc), 9-флуоренилметилкарбамат (Fmoc), 2-триметилсилилэтилкарбамат (Теос), карбобензилоксигруппа (Cbz) и п-метоксибензилоксикарбонил (Moz).

Соединение с формулой (I) может содержать несколько асимметрических центров и может присутствовать в форме оптически чистых энантиомеров, смесей энантиомеров, таких, например, как рацематы, смеси диастереоизомеров, диастереоизомерные рацематы или смеси диастереоизомерных рацематов.

Термин «асимметричный атом углерода» означает атом углерода с четырьмя различными заместителями. Согласно правилу Кана-Ингольда-Прелога (Cahn-Ingold-Prelog) асимметричный атом углерода может быть в «R» или «S» конфигурации.

Изобретение относится, в частности, к:

Соединению с формулой (I), в котором, если R¹ представляет собой 2,6-дифторфенил, то R² представляет собой -C(O)NR³R⁴, a R³ и R⁴ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолинил;

Соединению с формулой (I), в котором, если R¹ представляет собой н-пропил или циклопропил, то R² представляет собой -C(O)NR³R⁴, R³ обозначает метил, а R⁴ обозначает пиридинил;

Соединению с формулой (I), в котором R¹ является 3-фторфенилом, 3-хлорфенилом или 4-хлорфенилом;

Соединению с формулой (I), в котором один из радикалов R³ и R⁴ представляет собой алкил, а другой обозначает -(CH₂)_n-R⁶;

Соединению с формулой (I), в котором один из радикалов R³ и R⁴ представляет собой метил или этил, а другой представляет собой -(CH₂)_n-R⁶;

Соединению с формулой (I), в котором R³ и R⁴ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют остаток гетероцикла или замещенный остаток гетероцикла, где этот остаток гетероцикла представляет собой пиперидинил, пирролидинил или морфолинил, и где замещенный остаток гетероцикла представляет собой остаток гетероцикла, замещенный одним заместителем, выбранным из алкила и алкилкарбониламиногруппы или двумя заместителями, независимо выбранными из алкилов;

Соединению с формулой (I), в котором R³ и R⁴ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолинил, диметилпиперидинил или метилкарбониламинопирролидинил;

Соединению с формулой (I), где R⁵ означает трет-бутилоксикарбонилпиперидинил, фторфенилметил, этоксикарбонилметил, этоксикарбонил(диметил)метил, (метилсульфонил)(метил)[1,2,4]триазолил или морфолинкарбонилметил;

Соединению с формулой (I), где R⁶ представляет собой алкоксигруппу, диалкоксифенил, фенил или пиридинил;

Соединению с формулой (I), где R⁶ означает метоксигруппу, диметоксифенил, фенил или пиридинил;

Соединению с формулой (I), где n равно 1, 2 или 3;

Кроме того, изобретение относится к соединению с формулой (I), выбранному из:

4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты [2-(3,4-диметоксифенил)этил]метиламида;

4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты (2-цианоэтил)метиламида;

1-[4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбонил]пиперидин-3-карбоновой кислоты амида;

1-(3-фторфенил)-4-(морфолин-4-карбонил)-1,4-дигидротетразол-5-она;

4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты метилфенетиламида,

4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты этилпиридин-4-ил-метиламида;

4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты этил(2-метоксиэтил)амида;

4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты метил(3-фенилпропил)амида;

1-(2-бензилпирролидин-1-карбонил)-4-(3-фторфенил)-1,4-дигидротетразол-5-она;

1-(3-фторфенил)-4-[2-(4-фторфенил)пирролидин-1-карбонил]-1,4-дигидротетразол-5-она;

1-(6-фтор-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбонил)-4-(3-фторфенил)-1,4-дигидротетразол-5-она;

4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты бензилэтиламида;

(2S,3S)-2-{[4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбонил]-метиламино}-3-метилпентановой кислоты метилового эфира;

1-(4-фторбензил)-4-(3-фторфенил)-1,4-дигидротетразол-5-она;

4-[4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира;

2-[4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-ил]-2-метилпропионовой кислоты этилового эфира;

1-(3-фторфенил)-4-(5-метансульфонил-4-метил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил-метил)-1,4-дигидротетразол-5-она;

1-(3-фторфенил)-4-[2-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)пирролидин-1-карбонил]-1,4-дигидротетразол-5-она;

1-(3-фторфенил)-4-[2-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)пирролидин-1-карбонил]-1,4-дигидротетразол-5-она;

1-(3-фторфенил)-4-[2-(3-метилизоксазол-5-ил)пирролидин-1-карбонил]-1,4-дигидротетразол-5-она;

1-(3-фторфенил)-4-((S)-2-метоксиметилпирролидин-1-карбонил)-1,4-дигидротетразол-5-она;

(S)-1-[4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты амида;

N-{1-[4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбонил]пирролидин-3-ил}ацетамида;

1-[4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбонил]азетидин-3-карбоновой кислоты метилового эфира;

1-(3-фторфенил)-4-[2-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пирролидин-1-карбонил]-1,4-дигидротетразол-5-она;

N-{1-[4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбонил]пиперидин-4-ил}ацетамида;

1-(3-фторфенил)-4-[4-(2-оксо-2-пирролидин-1-ил-этил)пиперазин-1-карбонил]-1,4-дигидротетразол-5-она;

1-(4,4-диметилпиперидин-1-карбонил)-4-(3-фторфенил)-1,4-дигидротетразол-5-она;

1-(1,1-диоксо-1λ6-тиоморфолин-4-карбонил)-4-(3-фторфенил)-1,4-дигидротетразол-5-она;

1-(3-фторфенил)-4-(2,3,5,6-тетрагидро[1,2']бипиперазил-4-карбонил)-1,4-дигидротетразол-5-она;

4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты (2-цианоэтил)циклопропиламида;

4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты метил-пиридин-2-ил-амида;

4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты метилпиридин-3-ил-амида;

1-(3-фторфенил)-4-(2-метоксиметилпиперидин-1-карбонил)-1,4-дигидротетразол-5-она;

4-циклопропил-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты метилпиридин-3-ил-амида;

5-оксо-4-пропил-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты метилпиридин-3-ил-амида;

4-изобутил-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты метилпиридин-3-ил-амида;

1-(4-ацетилпиперазин-1-карбонил)-4-(3-фторфенил)-1,4-дигидротетразол-5-она;

1-(3-фторфенил)-4-(4-пропионилпиперазин-1-карбонил)-1,4-дигидротетразол-5-она;

4-[4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбонил]пиперазин-1-карбоновой кислоты диэтиламида;

1-(3-фторфенил)-4-(3-фенилпирролидин-1-карбонил)-1,4-дигидротетразол-5-она;

N-{(S)-1-[4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбонил]пирролидин-3-ил}ацетамида;

N-{(R)-1-[4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбонил]пирролидин-3-ил}ацетамида;

N-этил-N-{1-[4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбонил]пирролидин-3-ил}ацетамида;

1-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)-4-(3-фторфенил)-1,4-дигидротетразол-5-она;

1-(2,2-диметил-пирролидин-1-карбонил)-4-(3-фторфенил)-1,4-дигидротетразол-6-она;

1-(3,3-диметилпирролидин-1-карбонил)-4-(3-фторфенил)-1,4-дигидротетразол-6-она;

1-(3-фторфенил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)-1,4-дигидротетразол-5-она;

N-{1-[4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбонил]пирролидин-3-ил}-N-метилацетамида;

4-[4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбонил]пиперазин-1-карбоновой кислоты этилового эфира;

(S)-1-[4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбонил]пирролидин-2-карбонитрила;

(R)-1-[4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбонил]пирролидин-2-карбонитрила;

4-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты бензилэтиламида;

4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты (2-метоксиэтил)метиламида;

4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты изопропил-(2-метоксиэтил)амида;

4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты (2-метоксиэтил)пропиламида,

4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты бис-(2-метоксиэтил)амида;

1-(2,6-диметилморфолин-4-карбонил)-4-(3-фторфенил)-1,4-дигидротетразол-5-она;

1-((2S,6R)-2,6-диметилморфолин-4-карбонил)-4-(3-фторфенил)-1,4-дигидротетразол-5-она;

1-(3-фторфенил)-4-(4-метоксиметилпиперидин-1-карбонил)-1,4-дигидротетразол-5-она;

1-[4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбонил]пиперидин-4-карбонитрила;

4-трет-бутоксикарбониламино-1-[4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбонил]пиперидин-4-карбоновой кислоты метилового эфира;

1-(3,3-диметилпиперидин-1-карбонил)-4-(3-фторфенил)-1,4-дигидротетразол-5-она;

1-(3-фторфенил)-4-(2-окса-8-азаспиро[4,5]декан-8-карбонил)-1,4-дигидротетразол-5-она;

N-{(R)-1-[4-(3-хлорфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбонил]пирролидин-3-ил}ацетамида;

N-{(R)-1-[5-оксо-4-(3-трифторметоксифенил)-4,5-дигидротетразол-1-карбонил]пирролидин-3-ил}-ацетамида;

N-{(R)-1-[4-(4-хлорфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбонил]пирролидин-3-ил}ацетамида;

N-{(S)-1-[4-(3-хлорфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбонил]пирролидин-3-ил}ацетамида;

N-{(S)-1-[5-оксо-4-(3-трифторметоксифенил)-4,5-дигидротетразол-1-карбонил]пирролидин-3-ил}-ацетамида;

N-{(S)-1-[4-(4-хлорфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбонил]пирролидин-3-ил}ацетамида;

N-{(S)-1-[4-(3-хлорфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбонил]пирролидин-3-ил}ацетамида;

N-этил-N-{1-[5-оксо-4-(3-трифторметоксифенил)-4,5-дигидротетразол-1-карбонил]пирролидин-3-ил}ацетамида;

N-{1-[4-(4-хлорфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбонил]пирролидин-3-ил}-N-этилацетамида;

1-(3-хлорфенил)-4-[2-(3-метилизоксазол-5-ил)пирролидин-1-карбонил]-1,4-дигидротетразол-5-она;

1-[2-(3-метилизоксазол-5-ил)пирролидин-1-карбонил]-4-(3-трифторметоксифенил)-1,4-дигидротетразол-5-она;

1-(4-хлорфенил)-4-[2-(3-метилизоксазол-5-ил)пирролидин-1-карбонил]-1,4-дигидротетразол-5-она;

1-(3-хлорфенил)-4-(4,4-диметилпиперидин-1-карбонил)-1,4-дигидротетразол-5-она;

1-(4,4-диметилпиперидин-1-карбонил)-4-(3-трифторметоксифенил)-1,4-дигидротетразол-5-она;

1-(4-хлорфенил)-4-(4,4-диметилпиперидин-1-карбонил)-1,4-дигидротетразол-5-она;

4-(3-хлорфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты этил-(2-метоксиэтил)амида;

5-оксо-4-(3-трифторметоксифенил)-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты этил-(2-метоксиэтил)амида;

4-(4-хлорфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты этил-(2-метоксиэтил)амида;

4-(3-хлорфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты изопропил-(2-метоксиэтил)амида;

5-оксо-4-(3-трифторметоксифенил)-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты изопропил-(2-метоксиэтил)амида;

4-(4-хлорфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты изопропил-(2-метоксиэтил)амида;

4-(3-хлорфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты (3-метоксипропил)метиламида;

5-оксо-4-(3-трифторметоксифенил)-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты (3-метоксипропил)метиламида;

4-(4-хлорфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты (3-метоксипропил)метиламида;

1-(3-хлорфенил)-4-[4-(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил)пиперазин-1-карбонил]-1,4-дигидротетразол-5-она;

1-[4-(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил)пиперазин-1-карбонил]-4-(3-трифторметоксифенил)-1,4-дигидротетразол-5-она;

1-(4-хлорфенил)-4-[4-(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил)пиперазин-1-карбонил]-1,4-дигидротетразол-5-она;

2-{4-[4-(3-хлорфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбонил]пиперазин-1-ил}-N,N-диметилацетамида;

N,N-диметил-2-{4-[5-оксо-4-(3-трифторметоксифенил)-4,5-дигидротетразол-1-кабонил]пиперазин-1-ил}ацетамида;

2-{4-[4-(4-хлорфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбонил]пиперазин-1-ил}-N,N-диметилацетамида;

1-(3-хлорфенил)-4-[4-(2-оксо-2-пирролидин-1-ил-этил)пиперазин-1-карбонил]-1,4-дигидротетразол-5-она;

1-[4-(2-оксо-2-пирролидин-1-ил-этил)пиперазин-1-карбонил]-4-(3-трифторметоксифенил)-1,4-дигидротетразол-5-она;

1-(4-хлорфенил)-4-[4-(2-оксо-2-пирролидин-1-ил-этил)пиперазин-1-карбонил]-1,4-дигидротетразол-5-она;

4-(3-хлорфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты (2-этоксиэтил)этиламида;

5-оксо-4-(3-трифторметоксифенил)-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты (2-этоксиэтил)этиламида;

4-(4-хлорфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты (2-этоксиэтил)этиламида;

1-(3-хлорфенил)-4-(морфолин-4-карбонил)-1,4-дигидротетразол-5-она;

1-(морфолин-4-карбонил)-4-(3-трифторметоксифенил)-1,4-дигидротетразол-5-она;

1-(4-хлорфенил)-4-(морфолин-4-карбонил)-1,4-дигидротетразол-5-она;

2-{4-[4-(3-хлорфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбонил]пиперазин-1-ил}-N-этилацетамида;

N-этил-2-{4-[5-оксо-4-(3-трифторметоксифенил)-4,5-дигидротетразол-1-карбонил]пиперазин-1-ил}ацетамида;

2-{4-[4-(4-хлорфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбонил]пиперазин-1-ил}-N-этилацетамида;

N-бутил-2-{4-[4-(3-хлорфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбонил]пиперазин-1-ил}ацетамида;

N-бутил-2-{4-[5-оксо-4-(3-трифторметоксифенил)-4,5-дигидротетразол-1-карбонил]пиперазин-1-ил}ацетамида;

N-бутил-2-{4-[4-(4-хлорфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбонил]пиперазин-1-ил}ацетамида;

4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты (2-метоксиэтил)амида;

4-(3-хлорфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты (2-этоксиэтил)метиламида;

5-оксо-4-(3-трифторметоксифенил)-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты (2-этоксиэтил)метиламида;

4-(4-хлорфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты (2-этоксиэтил)метиламида;

[4-(3-хлорфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-ил]-уксусной кислоты этилового эфира;

1-(3-хлорфенил)-4-(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил)-1,4-дигидротетразол-5-она;

1-(3-хлофенил)-4-[4-(1-метил-2-оксо-2-пирролидин-1-ил-этил)пиперазин-1-карбонил]-1,4-дигидротетразол-5-она;

1-[4-(1-метил-2-оксо-2-пирролидин-1-ил-этил)пиперазин-1-карбонил]-4-(3-трифторметоксифенил)-1,4-дигидротетразол-5-она;

1-(4-хлорфенил)-4-[4-(1-метил-2-оксо-2-пирролидин-1-ил-этил)пиперазин-1-карбонил]-1,4-дигидротетразол-5-она;

1-(морфолин-4-карбонил)-4-[2-(трифторметил)фенил]тетразол-5-она;

1-(морфолин-4-карбонил)-4-[3-(трифторметил)фенил]тетразол-5-она;

1-(морфолин-4-карбонил)-4-[4-(трифторметил)фенил]тетразол-5-она;

1-(2,6-дифторфенил)-4-(морфолин-4-карбонил)тетразол-5-она;

1-(2,4-дифторфенил)-4-(морфолин-4-карбонил)тетразол-5-она;

1-(2,5-дифторфенил)-4-(морфолин-4-карбонил)тетразол-5-она;

1-(3,4-дифторфенил)-4-(морфолин-4-карбонил)тетразол-5-она;

1-(3,5-дифторфенил)-4-(морфолин-4-карбонил)тетразол-5-она;

1-(3-метилфенил)-4-(морфолин-4-карбонил)тетразол-5-она;

1-(4-метилфенил)-4-(морфолин-4-карбонил)тетразол-5-она;

1-(3-метоксифенил)-4-(морфолин-4-карбонил)тетразол-5-она;

1-(4-метоксифенил)-4-(морфолин-4-карбонил)тетразол-5-она;

1-(2,3-дихлорфенил)-4-(морфолин-4-карбонил)тетразол-5-она;

1-(1-метилиндол-4-ил)-4-(морфолин-4-карбонил)тетразол-5-она;

1-(1-метилиндол-5-ил)-4-(морфолин-4-карбонил)тетразол-5-она;

1-(1-метилиндол-6-ил)-4-(морфолин-4-карбонил)тетразол-5-она;

1-(3-бромфенил)-4-(морфолин-4-карбонил)тетразол-5-она;

1-(3-хлорфенил)-4-[(2R,6S)-2,6-диметилморфолин-4-карбонил]тетразол-5-она;

1-(3-хлорфенил)-4-(2,6-диметилморфолин-4-карбонил)тетразол-5-она; и

1-(3-хлорфенил)-4-(3,3-диметилпирролидин-1-карбонил)тетразол-5-она.

Кроме того, изобретение относится к соединению с формулой (I), выбранному из:

4-(3-фторсренил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты [2-(3,4-диметоксифенил)этил]метилмида;

4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты метилфенетиламида,

4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты этилпиридин-4-ил-метиламида;

4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты бензилэтиламида;

1-(4,4-диметилпиперидин-1-карбонил)-4-(3-фторфенил)-1,4-дигидротетразол-5-она;

N-{(R)-1-[4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбонил]пирролидин-3-ил}ацетамида;

1-(3-хлорфенил)-4-(4,4-диметилпиперидин-1-карбонил)-1,4-дигидротетразол-5-она;

1-(4-хлорфенил)-4-(4,4-диметилпиперидин-1-карбонил)-1,4-дигидротетразол-6-она;

4-(3-хлорфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты (3-метоксипропил)метиламида; и

1-(3-хлорфенил)-4-(морфолин-4-карбонил)-1,4-дигидротетразол-5-она.

Получение соединений формулы (I) по настоящему изобретению может быть выполнено при помощи последовательных или конвергентных путей синтеза. Синтезы соединений по изобретению показаны на следующих ниже схемах. Навыки, необходимые для проведения реакций и операций очистки полученных продуктов известны специалистам в данной области техники.

Заместители и индексы, используемые в следующем ниже описании процессов, имеют значения, указанные в настоящем изобретении выше, если не указано иное. Более подробно, соединения с формулой (I) могут быть изготовлены с помощью способов, приведенных ниже, способами, приведенными в примерах, или аналогичными способами. Соответствующие реакционные условия для отдельных стадий реакции известны специалистам в данной области техники. Кроме того, для условий реакции, описанных в литературе, воздействие описанных реакций см., например, в руководстве Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999). Авторы обнаружили, что реакцию целесообразно проводить в присутствии или в отсутствие растворителя. Особые ограничения в отношении природы используемого растворителя отсутствуют, при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию или участвующие в ней реагенты, и что он может растворить реагенты, по меньшей мере, до некоторой степени. Описанные реакции могут протекать в широком диапазоне температур, и точная температура реакции для настоящего изобретения некритична. Описанные реакции допустимо проводить в диапазоне температур от -78°С до температуры дефлегмации. Время, необходимое для реакции, также может широко варьироваться в зависимости от многих факторов, особенно от температуры реакции и природы реагентов. Однако период от 0,5 ч до нескольких дней обычно является достаточным для получения описанных интермедиатов и соединений. Последовательность реакций не ограничивается последовательностью, показанной на схеме, но в зависимости от исходных материалов и их относительной реактивности последовательность стадий реакции может быть свободно изменена. Исходные материалы либо имеются в продаже, либо могут быть получены способами, аналогичными способам, приведенным ниже, при помощи способов, описанных в ссылках, приведенных в описании или в примерах, или с помощью способов, известных в данной области техники.

Схема 1

а) тетразолоны II либо имеются в продаже, либо могут быть синтезированы в соответствии с методами, известными в данной области техники. В целях удобства, изоцианатные производные подвергают взаимодействию с азидотриметилсиланом (по аналогии с: J. Org. Chem. 1980, 45, 5130-5136) или производные кислот в форме хлоридов вводят в реакцию с азидотриметилсиланом (по аналогии с J. Org. Chern. 1995, 60, 7641-7645), чтобы получить производные тетразолона II.

б) В том случае, когда R² представляет собой R⁵, тетразолоны II целесообразно подвергнуть взаимодействию с электрофилом в присутствии основания (например, Cs₂CO₃) с получением производных тетразолона I. Эти производные либо являются конечными соединениями, либо подвергаются дальнейшему взаимодействию при помощи подходящего способа для получения конечных тетразолонов I. В том случае, когда R² представляет собой -C(O)NR³R⁴, тетразолоны II целесообразно подвергнуть взаимодействию с С1-эквивалентом (например, фосгеном или дифосгеном) необязательно в присутствии основания, а затем с подходящим аминным производным или, что необязательно, с подходящим карбамоилхлоридом в присутствии основания для получения производных тетразолона I. Эти производные либо представляют собой конечные соединения, либо подвергаются дальнейшему взаимодействию при помощи подходящего способа для получения конечных тетразолонов I.

Изобретение также относится к способу получения соединения с формулой (I), включающему реакцию соединения с формулой (А)

(а) в присутствии R⁵-X и основания; или

(б) в присутствии фосгена, дифосгена или трифосгена с последующей реакцией в присутствии HNR³R⁴ и основания;

где Х представляет собой электроноакцепторную группу, a R¹, R³, R⁴ и R⁵ такие, как определено выше.

Х представляет собой, например, хлорид или бромид.

На стадии (а), основанием является, например, диметиламинопиридин (ДМАП) или K₂CO₃.

На стадии (б), основанием является, например, Cs₂CO₃ или K₂CO₃.

Настоящее изобретение также относится к соединению с формулой (I), когда оно производится в соответствии с вышеописанным процессом.

Настоящее изобретение также относится, в частности, к:

применению соединения с формулой (I) для лечения или профилактики боли, атеросклероза, возрастной макулярной дегенерации, диабетической ретинопатии, глаукомы, окклюзии вен сетчатки, ретинопатии недоношенных, глазного ишемического синдрома, географической атрофии, сахарного диабета, воспаления, воспалительного заболевания кишечника, травмы ишемии-реперфузии, острой печеночной недостаточности, фиброза печени, фиброза легких, фиброза почек, системного фиброза, острого отторжения аллотрансплантата, хронической нефропатии аллотрансплантата, диабетической нефропатии, гломерулонефропатии, кардиомиопатии, сердечной недостаточности, ишемии миокарда, инфаркта миокарда, системного склероза, термического повреждения, синдрома жжения, гипертрофических рубцов, келоидных рубцов, воспаления десен, цирроза печени или опухолей, регуляции костной массы; бокового амиотрофического склероза, рассеянного склероза, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, инсульта, транзиторной ишемической атаки или увеита;

применению соединения с формулой (I) для получения лекарственного средства с целью лечения или профилактики боли, атеросклероза, возрастной макулярной дегенерации, диабетической ретинопатии, глаукомы, окклюзии вен сетчатки, ретинопатии недоношенных, глазного ишемического синдрома, географической атрофии, сахарного диабета, воспаления, воспалительного заболевания кишечника, травмы ишемии-реперфузии, острой печеночной недостаточности, фиброза печени, фиброза легких, фиброза почек, системного фиброза, острого отторжения аллотрансплантата, хронической нефропатии аллотрансплантата, диабетической нефропатии, гломерулонефропатии, кардиомиопатии, сердечной недостаточности, ишемии миокарда, инфаркта миокарда, системного склероза, термического повреждения, синдрома жжения, гипертрофических рубцов, келоидных рубцов, воспаления десен, цирроза печени или опухолей, регуляции костной массы; бокового амиотрофического склероза, рассеянного склероза, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, инсульта, транзиторной ишемической атаки или увеита;

соединению с формулой (I) для лечения или профилактики боли, атеросклероза, возрастной макулярной дегенерации, диабетической ретинопатии, глаукомы, окклюзии вен сетчатки, ретинопатии недоношенных, глазного ишемического синдрома, географической атрофии, сахарного диабета, воспаления, воспалительного заболевания кишечника, травмы ишемии-реперфузии, острой печеночной недостаточности, фиброза печени, фиброза легких, фиброза почек, системного фиброза, острого отторжения аллотрансплантата, хронической нефропатии аллотрансплантата, диабетической нефропатии, гломерулонефропатии, кардиомиопатии, сердечной недостаточности, ишемии миокарда, инфаркта миокарда, системного склероза, термического повреждения, синдрома жжения, гипертрофических рубцов, келоидных рубцов, воспаления десен, цирроза печени или опухолей, регуляции костной массы; бокового амиотрофического склероза, рассеянного склероза, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, инсульта, транзиторной ишемической атаки или увеита; а также

способу лечения или профилактики боли, атеросклероза, возрастной макулярной дегенерации, диабетической ретинопатии, глаукомы, окклюзии вен сетчатки, ретинопатии недоношенных, глазного ишемического синдрома, географической атрофии, сахарного диабета, воспаления, воспалительного заболевания кишечника, травмы ишемии-реперфузии, острой печеночной недостаточности, фиброза печени, фиброза легких, фиброза почек, системного фиброза, острого отторжения аллотрансплантата, хронической нефропатии аллотрансплантата, диабетической нефропатии, гломерулонефропатии, кардиомиопатии, сердечной недостаточности, ишемии миокарда, инфаркта миокарда, системного склероза, термического повреждения, синдрома жжения, гипертрофических рубцов, келоидных рубцов, воспаления десен, цирроза печени или опухолей, регуляции костной массы; бокового амиотрофического склероза, рассеянного склероза, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, инсульта, транзиторной ишемической атаки или увеита, причем, этот способ включает введение эффективного количества соединения с формулой (I) нуждающемуся в этом пациенту.

Изобретение, в частности, относится к соединению с формулой (I) для лечения или профилактики ишемии, реперфузионного повреждения, фиброза печени или фиброза почек, в частности, ишемии или реперфузионного повреждения.

Кроме того, изобретение относится, в частности, к соединению с формулой (I) для лечения или профилактики возрастной макулярной дегенерации, диабетической ретинопатии, глаукомы, окклюзии вен сетчатки, ретинопатии недоношенных, глазного ишемического синдрома, географической атрофии или увеита.

Кроме того, изобретение относится, в частности, к соединению с формулой (I) для лечения или профилактики бокового амиотрофического склероза или рассеянного склероза.

Изобретение также относится к соединению с формулой (I) в том случае, когда оно производится в соответствии со способом по изобретению.

Другая форма осуществления изобретения относится к фармацевтической композиции или лекарственному средству, содержащим соединение по изобретению и терапевтически инертный носитель, разбавитель или эксципиент, а также к способу применения соединения по изобретению для получения такой композиции и лекарственного средства. В одном примере соединение с формулой (I) может быть приготовлено в виде лекарственной формы путем смешивания при температуре окружающей среды, соответствующем рН и желаемой степени чистоты с приемлемыми в физиологическом отношении носителями, т.е. такими носителями, которые нетоксичны для реципиентов в используемых дозах и концентрациях в галеновой лекарственной форме. Значение рН композиции зависит главным образом от конкретного применения и концентрации соединения, но предпочтительно может варьироваться от примерно 3 до примерно 8. В одном примере соединение с формулой (I) приготовлено в виде лекарственной формы в ацетатном буфере, рН 5. В другой форме осуществления изобретения соединение с формулой (I) является стерильным. Соединение может храниться, например, в виде твердого вещества или аморфной композиции, в виде лиофилизированного препарата или в форме водного раствора.

Композиции готовят в виде лекарственной формы, дозируют и вводят так, как принято в надлежащей медицинской практике. Факторы, рассматривающиеся в данном контексте, включают конкретное заболевание, подлежащее лечению; конкретное млекопитающее, подвергаемое лечению; клиническое состояние отдельного пациента, причину болезни, место доставки препарата, способ введения, схему введения и другие факторы, известные практикующим врачам.

Соединения по изобретению можно вводить любым подходящим путем, включая пероральный, местный (в том числе трансбуккальный и сублингвальный), ректальный, вагинальный, трансдермальный, парентеральный, подкожный, внутрибрюшинный, внутрилегочный, внутрикожный, интратекальный и эпидуральный, и интраназальный и, если это требуется для местного лечения, путем введения в очаг поражения. Парентеральные вливания включают внутримышечное, внутривенное, внутриартериальное, внутрибрюшинное или подкожное введение.

Соединения по настоящему изобретению могут быть введены в любой подходящей лекарственной форме, например, в форме таблеток, порошков, капсул, растворов, дисперсий, суспензий, сиропов, аэрозолей, суппозиториев, гелей, эмульсий, пластырей и т.д. Такие композиции могут содержать компоненты, обычно встречающиеся в фармацевтических препаратах, например, разбавители, носители, модификаторы рН, подсластители, объемообразующие агенты, а также другие активные вещества.

Типичную лекарственную форму готовят путем смешивания соединения по настоящему изобретению с носителем или эксципиентом. Подходящие носители и эксципиенты хорошо известны специалистам в данной области техники и описаны подробно, например, в руководствах Ansel, Howard С., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; и Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005. Лекарственные формы могут также включать в себя один или несколько буферов, стабилизирующих агентов, поверхностно-активных веществ, смачивающих агентов, смазывающих агентов, эмульгаторов, суспендирующих агентов, консервантов, антиоксидантов, замутнителей, глидантов, технологических добавок, красителей, подсластителей, отдушек, ароматизирующих агентов, разбавителей и других известных добавок для того, чтобы обеспечить наилучшую форму выпуска лекарственного вещества (то есть, соединения по настоящему изобретению или его фармацевтической композиции) или способствовать изготовлению фармацевтического продукта (т.е. лекарственного средства).

Изобретение будет проиллюстрировано с помощью следующих ниже примеров, которые не имеют ограничительного характера.

Примеры

Пример 1

4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты [2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-метиламид

а) 1-(3-фторфенил)-1,4-дигидротетразол-6-он

Смесь 1-фтор-3-изоцианатобезола (2 г, 14,6 ммоль) и триметилсилилазида (TMS-N₃) (2,52 г, 2,9 мл, 21,9 ммоль) нагревали до 100°С в течение 18 ч. Избыток TMS-N₃ удаляли в вакууме и остаток переносили в 1 мл влажного метанола МеОН. Осадок отфильтровывали, промывали водой и высушивали в высоком вакууме с получением 2,42 г (92%) указанного в заголовке соединения в виде белых кристаллов. Данные масс-спектрометрии (МС) (m/e): 222,1 (MH⁺ + CH₃CN).

б) 4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты [2-(3,4-диметоксифенил)-этил] метиламид.

Смесь 1-(3-фторфенил)-1Н-тетразол-5-(4Н)-она (30 мг, 167 мкмоль) и диметиламинопиридина (ДМАП) (50,9 мг, 416 мкмоль) в дихлорметане (ДХМ) (8 мл) обрабатывали при 0°С трихлорметилхлорформиатом (39,5 мг, 24,7 мкл, 200 мкмоль) и встряхивали в течение 30 мин. Добавляли 2-(3,4-диметоксифенил)-N-метилэтанамина (51,9 мг, 266 мкмоль) и встряхивали при комнатной температуре в течение ночи. Летучие вещества удаляли и добавляли диметилформамид (ДМФА) и муравьиную кислоту, и смесь подвергали очистке с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой, элюируя градиентом, образованным из ацетонитрила, воды и муравьиной кислоты. Фракции, содержащие продукт, выпаривали с получением 18 мг (27%) указанного в заголовке соединения. МС (m/e): 402,3 (MH⁺).

Пример 2

4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты (2-цианоэтил)-метиламид

По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты [2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-метиламида (Пример 1), указанное в заголовке соединение получали из 1-(3-фторфенил)-1,4-дигидротетразол-5-она и 3-(метиламино)-пропаннитрила. МС (m/e): 291,2 (МН⁺).

Пример 3

1-[4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбонил]-пиперидин-3-карбоновой кислоты амид

По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты [2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-метиламида (Пример 1), указанное в заголовке соединение получали из 1-(3-фторфенил)-1,4-дигидротетразол-5-она и пиперидин-3-карбоксамида. МС (m/e): 334,2 (MH⁺).

Пример 4

1-(3-фторфенил)-4-(морфолин-4-карбонил)-1,4-дигидротетразол-5-он

По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты [2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-метиламида (Пример 1), указанное в заголовке соединение получали из 1-(3-фторфенил)-1,4-дигидротетразол-5-она и морфолина. МС (m/e): 294,2 (МН⁺).

Пример 5

4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидро-тетразол-1-карбоновой кислоты метилфенетиламид

По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты [2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-метиламида (Пример 1), указанное в заголовке соединение получали из 1-(3-фторфенил)-1,4-дигидротетразол-5-она и N-метил-2-фенилэтанамина. МС (m/e): 342,2 (MH⁺).

Пример 6

4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты этилпиридин-4-ил-метиламид

По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты [2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-метиламида (Пример 1), указанное в заголовке соединение получали из 1-(3-фторфенил)-1,4-дигидротетразол-5-она и N-(пиридин-4-ил-метил)-этанамина. МС (m/e): 342,2 (МН⁺).

Пример 7

4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты этил-(2-метоксиэтил)амид

По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты [2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-метиламида (Пример 1), указанное в заголовке соединение получали из 1-(3-фторфенил)-1,4-дигидротетразол-5-она и N-этил-2-метоксиэтанамина. МС (m/e): 310,2 (МН⁺).

Пример 8

4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты метил-(3-фенилпропил)амид

По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты [2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-метиламида (Пример 1), указанное в заголовке соединение получали из 1-(3-фторфенил)-1,4-дигидротетразол-5-она и N-метил-3-фенилпропан-1-амина. МС (m/e): 356,3 (MH⁺).

Пример 9

1-(2-бензилпирролидин-1-карбонил)-4-(3-фторфенил)-1,4-дигидротетразол-5-он

По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты [2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-метиламида (Пример 1), указанное в заголовке соединение получали из 1-(3-фторфенил)-1,4-дигидротетразол-5-она и 2-бензилпирролидина. МС (m/e): 368,3 (MH⁺).

Пример 10

1-(3-фторфенил)-4-[2-(4-фторфенил)-пирролидин-1-карбонил]-1,4-дигидротетразол-5-он

По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты [2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-метиламида (Пример 1), указанное в заголовке соединение получали из 1-(3-фторфенил)-1,4-дигидротетразол-5-она и 2-(4-фторфенил)-пирролидина. МС (m/e): 372,2 (МН⁺).

Пример 11

1-(6-фтор-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбонил)-4-(3-фторфенил)-1,4-дигидротетразол-5-он

По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты [2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-метиламида (Пример 1), указанное в заголовке соединение получали из 1-(3-фторфенил)-1,4-дигидротетразол-5-она и 6-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина. МС (m/e): 358,2 (MH⁺).

Пример 12

4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты бензилэтиламид

По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты [2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-метиламида (Пример 1), указанное в заголовке соединение получали из 1-(3-фторфенил)-1,4-дигидротетразол-5-она и N-бензилэтанамина. МС (m/e): 342,2 (MH⁺).

Пример 13

(2S,3S)-2-{[4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбонил]-метиламино}-3-метилпентановой кислоты метиловый эфир

По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты [2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-метиламида (Пример 1), указанное в заголовке соединение получали из 1-(3-фторфенил)-1,4-дигидротетразол-6-она и (2S,3S)-метил-3-метил-2-(метиламино)-пентаноата гидрохлорида. МС (m/e): 366,3 (MH⁺).

Пример 14

1-(4-фторбензил)-4-(3-фторфенил)-1,4-дигидротетразол-5-он

Смесь 1-(3-фторфенил)-1Н-тетразол-5(4Н)-она (30 мг, 167 мкмоль) и Cs₂CO₃ (57,0 мг, 175 мкмоль) в ДМФА (2 мл) обрабатывали 1-(бромметил)-4-фторбензолом (32,4 мг, 21,1 мкл, 172 мкмоль) при комнатной температуре. Смесь разбавляли водой и суспензию фильтровали. Осадок промывали водой и высушивали в высоком вакууме, получая 38 мг (78%) указанного в заголовке соединения в виде белого порошка. МС (m/e): 288 (MH⁺).

Пример 15

4-[4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-ил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир

Смесь 1-(3-фторфенил)-1Н-тетразол-5(4Н)-она (55 мг, 305 мкмоль), ДМАП (39,2 мг, 321 мкмоль) и трет-бутил-4-бромпиперидин-1-карбоксилата (80,7 мг, 305 мкмоль) в ДМФ (1 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Добавляли Cs₂CO₃ (99,5 мг, 305 мкмоль) и смесь встряхивали при 85°С в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь подвергали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой, элюируя градиентом, образованным из ацетонитрила, воды и триэтиламина (NEt₃). Выпаривание фракций, содержащих продукт, привело к получению 13,9 мг (12%) указанного в заголовке соединения в виде аморфного твердого вещества. МС (m/e): 364 (MH⁺).

Пример 16

2-[4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-ил]-2-метилпропионовой кислоты этиловый эфир

Смесь 1-(3-фторфенил)-1Н-тетразол-5(4Н)-она (80 мг, 444 мкмоль) и Cs₂CO₃ (289 мг, 888 мкмоль) в ДМФА (2 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 15 мин и затем обрабатывали этил-2-бром-2-метилпропаноатом (95,3 мг, 72,5 мкМ, 489 мкмоль) и проводили реакцию при комнатной температуре. Осадок отфильтровывали и фильтрат подвергали очистке с помощью препаративной ВЭЖХ путем элюирования градиентом, образованным из ацетонитрила, воды и NEt₃. Фракции, содержащие продукт, выпаривали с получением 28 мг (21%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветной жидкости. МС (m/e): 295,2 (МН⁺).

Пример 17

1-(3-фторфенил)-4-(5-метансульфонил-4-метил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил-метил)-1,4-дигидротетразол-5-он

Смесь 1-(3-фторфенил)-1Н-тетразол-5(4Н)-она (15,2 мг, 84,4 мкмоль) и K₂CO₃ (23,3 мг, 169 мкмоль) в ДМФА (1000 мкМ) подвергали взаимодействию с 3-(йодметил)-4-метил-5-(метилсульфонил)-4Н-1,2,4-триазола (25,4 мг, 84,4 мкмоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь фильтровали и подвергали очистке с помощью препаративной ВЭЖХ путем элюирования градиентом, образованным из ацетонитрила, воды и NEt₃. Фракции, содержащие продукт, выпаривали с получением 18 мг (62%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветной жидкости. МС (m/e): 354,3 (МН⁺).

Пример 18

1-(3-фторфенил)-4-[2-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)пирролидин-1-карбонил]-1,4-ди гидротетразол-5-он

По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты [2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-метиламида (Пример 1), указанное в заголовке соединение получали из 1-(3-фторфенил)-1,4-дигидротетразол-5-она и 1-метил-5-(пирролидин-2-ил)-1Н-пиразола. МС (m/e): 358,3 (МН⁺).

Пример 19

1-(3-фторфенил)-4-[2-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)пирролидин-1-карбонил]-1,4-дигидротетразол-5-он

По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты [2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-метиламида (Пример 1), указанное в заголовке соединение получали из 1-(3-фторфенил)-1,4-дигидротетразол-5-она и 1-метил-3-(пирролидин-2-ил)-1Н-пиразола. МС (m/e): 358,2 (МН⁺).

Пример 20

1-(3-фторфенил)4-[2-(3-метилизоксазол-5-ил)пирролидин-1-карбонил]-1,4-дигидротетразол-5-он

По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты [2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-метиламида (Пример 1), указанное в заголовке соединение получали из 1-(3-фторфенил)-1,4-дигидротетразол-5-она и 3-метил-5-(пирролидин-2-ил)изоксазола, МС (m/e): 359,2 (MH⁺).

Пример 21

1-(3-фторфенил)-4-((S)-2-метоксиметилпирролидин-1-карбонил)-1,4-дигидротетразол-5-он

По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты [2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-метиламида (Пример 1), указанное в заголовке соединение получали из 1-(3-фторфенил)-1,4-дигидротетразол-5-она и (S)-2-(метоксиметил)пирролидина. МС (m/e): 322,1 (MH⁺).

Пример 22

(S)-1-[4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты амид

По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-(3-срторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты [2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-метиламида (Пример 1), указанное в заголовке соединение получали из 1-(3-фторфенил)-1,4-дигидротетразол-5-она и (S)-пирролидин-2-карбоксамида.

Пример 23

N-{1-14-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбонил]пирролидин-3-ил}ацетамид

По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты [2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-метиламида (Пример 1), указанное в заголовке соединение получали из 1-(3-фторфенил)-1,4-дигидротетразол-5-она и N-(пирролидин-3-ил)ацетамида. МС (m/e): 335,2 (МН⁺).

Пример 24

1-[4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбонил]азетидин-3-карбоновой кислоты метиловый эфир

По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты [2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-метиламида (Пример 1), указанное в заголовке соединение получали из 1-(3-фторфенил)-1,4-дигидротетразол-5-она и метилазетидин-3-карбоновой кислоты. МС (m/e): 322,1 (MH⁺).

Пример 25

1-(3-фторфенил)-4-[2-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пирролидин-1-карбонил]-1,4-дигидротетразол-5-он

По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты [2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-метиламида (Пример 1), указанное в заголовке соединение получали из 1-(3-фторфенил)-1,4-дигидротетразол-5-она и 3-метил-5-(пирролидин-2-ил)-1,2,4-оксадиазола. МС (m/e): 360,2 (МН⁺).

Пример 26

N-{1-[4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбонил]пиперидин-4-ил}ацетамид

По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты [2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-метиламида (Пример 1), указанное в заголовке соединение получали из 1-(3-фторфенил)-1,4-дигидротетразол-5-она и N-(пиперидин-4-ил)ацетамида. МС (m/е): 349,3 (MH⁺).

Пример 27

1-(3-фторфенил)-4-[4-(2-оксо-2-пирролидин-1-ил-этил)пиперазин-1-карбонил]-1,4-дигидротетразол-5-он

По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты [2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-метиламида (Пример 1), указанное в заголовке соединение получали из 1-(3-фторфенил)-1,4-дигидротетразол-5-она и 2-(пиперазин-1-ил)-1-(пирролидин-1-ил)этанона. МС (m/e): 404,3 (MH⁺).

Пример 28

1-(4,4-диметилпиперидин-1-карбонил)-4-(3-фторфенил)-1,4-дигидротетразол-5-он

По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты [2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-метиламида (Пример 1), указанное в заголовке соединение получали из 1-(3-фторфенил)-1,4-дигидротетразол-5-она и 4,4-диметилпиперидина. МС (m/e): 320,2 (MH⁺).

Пример 29

1-(1,1-диоксо-1λ6-тиоморфолин-4-карбонил)-4-(3-фторфенил)-1,4-дигидротетразол-5-он

По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты [2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-метиламида (Пример 1), указанное в заголовке соединение получали из 1-(3-фторфенил)-1,4-дигидротетразол-5-она и тиоморфолин-1,1-диоксида. МС (m/e): 359,0 (MH⁺ + NH₄).

Пример 30

1-(3-фторфенил)-4-(2,3,5,6-тетрагидро[1,2']бипиразинил-4-карбонил)-1,4-дигидротетразол-5-он

По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты [2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-метиламида (Пример 1), указанное в заголовке соединение получали из 1-(3-фторфенил)-1,4-дигидротетразол-5-она и 2-(пиперазин-1-ил)пиразина. МС (m/e): 371,2 (МН⁺).

Пример 31

4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты (2-цианоэтил)циклопропиламид

По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты [2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-метиламида (Пример 1), указанное в заголовке соединение получали из 1-(3-фторфенил)-1,4-дигидротетразол-5-она и 3-(циклопропиламино)пропаннитрила. МС (m/e): 317,1 (МН⁺).

Пример 32

4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты метилпиридин-2-ил-амид

По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты [2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-метиламида (Пример 1), указанное в заголовке соединение получали из 1-(3-фторфенил)-1,4-дигидротетразол-5-она и N-метилпиридин-2-амина. МС (m/e): 315,1 (MH⁺).

Пример 33

4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты метилпиридин-3-ил-амид

По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты [2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-метиламида (Пример 1), указанное в заголовке соединение получали из 1-(3-фторфенил)-1,4-дигидротетразол-5-она и N-метилпиридин-3-амина. МС (m/е): 315,1 (MH⁺).

Пример 34

1-(3-фторфенил)-4-(2-метоксиметилпиперидин-1-карбонил)-1,4-дигидротетразол-5-он

По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты [2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-метиламида (Пример 1), указанное в заголовке соединение получали из 1-(3-фторфенил)-1,4-дигидротетразол-5-она и 2-(метоксиметил)пиперидина. МС (m/e): 336,2 (МН⁺).

Пример 35

4-циклопропил-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты метилпиридин-3-ил-амид

а) 1-цикпопропил-1,4-дигидро-тетразол-5-он

Смесь циклопропанкарбонилхлорида (100 мг, 957 мкмоль) и азидотриметилсилана (661 мг, 760 мкМ, 5,74 ммоль) подвергали взаимодействию при 0°С в течение 1 ч. Затем смесь доводили до комнатной температуры и нагревали до 60°С в течение 1 ч и до 90°С в течение ночи. После удаления всех летучих веществ получали неочищенное указанное в заголовке соединение, которое использовали без дальнейшей очистки на следующей стадии.

б) 4-циклопропил-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты метилпиридин-3-ил-амид

Смесь 1-циклопропил-1Н-тетразол-5(4Н)-она (27,1 мг, 215 мкмоль), К₂СО₃ (35,6 мг, 258 мкмоль) и ДМАП (31,5 мг, 258 мкмоль) в ацетонитриле (1 мл) встряхивали в течение 15 мин при комнатной температуре. Смесь обрабатывали метил(пиридин-3-ил)-карбаминовой кислоты хлорангидридом (36,7 мг, 215 мкмоль) и встряхивали при 60°С в течение ночи. Смесь выпаривали и остаток растворяли в ДМФА и муравьиной кислоте, и подвергали очистке при помощи препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой, элюируя градиентом, образованным из воды, ацетонитрила и NEt₃. Фракции, содержащие продукт, выпаривали с получением 16 мг (29%) указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества. МС (m/e): 261,1 (MH⁺).

Пример 36

5-оксо-4-пропил-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты метилпиридин-3-ил-амид

а) 1-пропил-1,4-дигидротетразол-5-он

По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 1-циклопропил-1,4-дигидротетразол-5-она (Пример 35), указанное в заголовке соединение получали из бутирилхлорида и азидотриметилсилана виде светло-желтого масла и использовали без дальнейшей очистки на следующей стадии.

б) 5-оксо-4-пропил-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты метилпиридин-3-ил-амид

По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-циклопропил-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты метилпиридин-3-ил-амида (Пример 35), указанное в заголовке соединение получали из 1 пропил-1,4-дигидротетразол-5-ола и метил(пиридин-3-ил)-карбаминовой кислоты хлорангидрида в виде коричневого твердого вещества. МС (m/e): 263,2 (МН⁺).

Пример 37

4-изобутил-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты метилпиридин-3-ил-амид

а) 1-изобутил-1,4-дигидротетразол-5-он

По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 1-циклопропил-1,4-дигидротетразол-5-она (Пример 35), указанное в заголовке соединение получали из 3-метилбутаноилхлорида и азидотриметилсилана виде светло-желтого масла и использовали без дальнейшей очистки на следующей стадии.

б) 4-изобутил-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты метилпиридин-3-ил-амид

По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-циклопропил-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты метилпиридин-3-ил-амида (Пример 35), указанное в заголовке соединение получали из 1-изобутил-1,4-дигидротетразол-5-она и метил(пиридин-3-ил)-карбаминовой кислоты хлорангидрида в виде коричневого твердого вещества. МС (m/e): 277,2 (MH⁺).

Пример 38

1-(4-ацетилпиперазин-1-карбонил)-4-(3-фторфенил)-1,4-дигидротетразол-5-он

По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты [2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-метиламида (Пример 1), указанное в заголовке соединение получали из 1-(3-фторфенил)-1,4-дигидротетразол-5-она и 1-(пиперазин-1-ил)этанона. МС (m/e): 335,1 (MH⁺).

Пример 39

1-(3-фторфенил)-4-(4-пропионилпиперазин-1-карбонил)-1,4-дигидротетразол-5-он

По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты [2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-метиламида (Пример 1), указанное в заголовке соединение получали из 1-(3-фторфенил)-1,4-дигидротетразол-5-она и 1-(пиперазин-1-ил)пропан-1-она. МС (m/e): 349,2 (МН⁺).

Пример 40

4-[4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбонил]пиперазин-1-карбоновой кислоты диэтиламид

По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты [2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-метиламида (Пример 1), указанное в заголовке соединение получали из 1-(3-фторфенил)-1,4-дигидротетразол-5-она и N,N-диэтилпиперазин-1-карбоксамида. МС (m/е): 392,3 (MH⁺).

Пример 41

1-(3-фторфенил)-4-(3-фенилпирролидин-1-карбонил)-1,4-дигидротетразол-5-он

По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты [2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-метиламида (Пример 1), указанное в заголовке соединение получали из 1-(3-фторфенил)-1,4-дигидротетразол-5-она и 3-фенилпирролидина. МС (m/е): 354,2 (МН⁺).

Пример 42

N-{(S)-1-[4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбонил]пирролидин-3-ил}ацетамид

По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты [2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-метиламида (Пример 1), указанное в заголовке соединение получали из 1-(3-фторфенил)-1,4-дигидротетразол-5-она и (S)-N-(пирролидин-3-ил)ацетамида, МС (m/е): 335,2 (МН⁺).

Пример 43

N-{(R)-1-[4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбонил]пирролидин-3-ил}ацетамид

По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты [2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-метиламида (Пример 1), указанное в заголовке соединение получали из 1-(3-фторфенил)-1,4-дигидротетразол-5-она и (R)-N-(3-пирролидин-ил)ацетамида, МС (m/e): 335,2 (MH⁺).

Пример 44

N-этил-N-{1-[4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбонил]пирролидин-3-ил}ацетамид

По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты [2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-метиламида (Пример 1), указанное в заголовке соединение получали из 1-(3-фторфенил)-1,4-дигидротетразол-5-она и N-этил-N-(пирролидин-3-ил)ацетамида. МС (m/е): 363,2 (MH⁺).

Пример 45

1-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)-4-(3-фторфенил)-1,4-дигидротетразол-5-он

По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты [2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-метиламида (Пример 1), указанное в заголовке соединение получали из 1-(3-фторфенил)-1,4-дигидротетразол-5-она и 3,3-дисрторпирролидина. МС (m/е): 314 (MH⁺).

Пример 46

1-(2,2-диметилпирролидин-1-карбонил)-4-(3-фторфенил)-1,4-дигидротетразол-5-он

По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты [2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-метиламида (Пример 1), указанное в заголовке соединение получали из 1-(3-фторфенил)-1,4-дигидротетразол-5-она и 2,2-диметилпирролидина. МС (m/е): 306,2 (МН⁺).

Пример 47

1-(3,3-диметилпирролидин-1-карбонил)-4-(3-фторфенил)-1,4-дигидротетразол-5-он

По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты [2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-метиламида (Пример 1), указанное в заголовке соединение получали из 1-(3-фторфенил)-1,4-дигидротетразол-5-она и 3,3-диметилпирролидина. МС (m/е): 306,2 (MH⁺).

Пример 48

1-(3-фторфенил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)-1,4-дигидротетразол-5-он

По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты [2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-метиламида (Пример 1), указанное в заголовке соединение получали из 1-(3-фторфенил)-1,4-дигидротетразол-5-она и 2-метилпирролидина. МС (m/е): 292,2 (МH⁺).

Пример 49

N-{1-[4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбонил]-пирролидин-3-ил}-N-метилацетамид

По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты [2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-метиламида (Пример 1), указанное в заголовке соединение получали из 1-(3-фторфенил)-1,4-дигидротетразол-5-она и N-метил-N-(пирролидин-3-ил)ацетамида, МС (m/е): 349,2 (MH⁺).

Пример 50

4-[4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбонил]пиперазин-1-карбоновой кислоты этиловый эфир

По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты [2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-метиламида (Пример 1), указанное в заголовке соединение получали из 1-(3-фторфенил)-1,4-дигидротетразол-5-она и этилпиперазин-1-карбоксилата. МС (m/е): 365,1 (МH⁺).

Пример 51

(S)-1-[4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбонил]пирролидин-2-карбонитрил

По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты [2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-метиламида (Пример 1), указанное в заголовке соединение получали из 1-(3-фторфенил)-1,4-дигидротетразол-5-она и (R)-пирролидин-2-карбонитрила. МС (m/е): 303,2 (МН⁺).

Пример 52

(R)-1-[4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбонил]пирролидин-2-карбонитрил

По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты [2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-метиламида (Пример 1), указанное в заголовке соединение получали из 1-(3-фторфенил)-1,4-дигидротетразол-5-она и (S)-пирролидин-2-карбонитрила. МС (m/е): 303,2 (МH⁺).

Пример 53

4-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты бензилэтиламид

а) 1-(6-хлорпиридин-3-ил)-1,4-дигидротетразол-5-он

По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 1-циклопропил-1,4-дигидротетразол-5-она (Пример 35), указанное в заголовке соединение получали из 6-хлорникотиноилхлорида и азидотриметилсилана в виде белых с желтоватым оттенком кристаллов и использовали без дальнейшей очистки на следующей стадии.

б) 4-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты бензилэтиламид

По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-циклопропил-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты метилпиридин-3-ил-амида (Пример 35), указанное в заголовке соединение получали из 1-(6-хлорпиридин-3-ил)-1,4-дигидротетразол-5-она и бензил(этил)карбаминовой кислоты хлорангидрида в виде бесцветного вязкого масла. МС (m/е): 400,3 (MH⁺).

Пример 54

4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты (2-метоксиэтил)метиламид

По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты [2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-метиламида (Пример 1), указанное в заголовке соединение получали из 1-(3-фторфенил)-1,4-дигидротетразол-5-она и 2-метокси-N-метилэтанамина. МС (m/е): 296,2 (МН⁺).

Пример 55

4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты изопропил-(2-метоксиэтил)амид

По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты [2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-метиламида (Пример 1), указанное в заголовке соединение получали из 1-(3-фторфенил)-1,4-дигидротетразол-5-она и N-(2-метоксиэтил)пропан-2-амина. МС (m/е): 324,2 (МН⁺).

Пример 56

4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты (2-метоксиэтил)пропиламид

По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты [2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-метиламида (Пример 1), указанное в заголовке соединение получали из 1-(3-фторфенил)-1,4-дигидротетразол-5-она и N-(2-метоксиэтил)пропан-1-амина. МС (m/е): 324,2 (MH⁺).

Пример 57

4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты бис-(2-метоксиэтил)амид

По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты [2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-метиламида (Пример 1), указанное в заголовке соединение получали из 1-(3-фторфенил)-1,4-дигидротетразол-5-она и бис-(2-метоксиэтил)амина. МС (m/е): 340,2 (МН⁺).

Пример 58

1-(2,6-диметилморфолин-4-карбонил)-4-(3-фторфенил)-1,4-дигидротетразол-5-он

По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты [2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-метиламида (Пример 1), указанное в заголовке соединение получали из 1-(3-фторфенил)-1,4-дигидротетразол-5-она и 2,6-диметилморфолина. МС (m/е): 322,2 (MH⁺).

Пример 59

1-((2S,6R)-2,6-диметилморфолин-4-карбонил)-4-(3-фторфенил)-1,4-дигидротетразол-5-он

По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты [2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-метиламида (Пример 1), указанное в заголовке соединение получали из 1-(3-фторфенил)-1,4-дигидротетразол-5-она и (2R,6S)-2,6-диметилморфолина. МС (m/е): 322,3 (MH⁺).

Пример 60

1-(3-фторфенил)-4-(4-метоксиметилпиперидин-1-карбонил)-1,4-дигидротетразол-5-он

По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты [2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-метиламида (Пример 1), указанное в заголовке соединение получали из 1-(3-фторфенил)-1,4-дигидротетразол-5-она и 4-(метоксиметил)пиперидина. МС (m/e): 336,2 (MH⁺).

Пример 61

1-[4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбонил]пиперидин-4-карбонитрил

По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты [2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-метиламида (Пример 1), указанное в заголовке соединение получали из 1-(3-фторфенил)-1,4-дигидротетразол-5-она и пиперидин-4-карбонитрила. МС (m/е): 317,3 (MH⁺).

Пример 62

4-трет-бутоксикарбониламино-1-[4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбонил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты метиловый эфир

По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты [2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-метиламида (Пример 1), указанное в заголовке соединение получали из 1-(3-фторфенил)-1,4-дигидротетразол-5-она и метил-4-(трет-бутоксикарбониламино)-пиперидин-4-карбоксилата. МС (m/е): 465,4 (МН⁺).

Пример 63

1-(3,3-диметилпиперидин-1-карбонил)-4-(3-фторфенил)-1,4-дигидротетразол-5-он

По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты [2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-метиламида (Пример 1), указанное в заголовке соединение получали из 1-(3-фторфенил)-1,4-дигидротетразол-5-она и 3,3-диметилпиперидина. МС (m/е): 320,2 (MH⁺).

Пример 64

1-(3-фторфенил)-4-(2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-карбонил)-1,4-дигидротетразол-5-он

По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты [2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-метиламида (Пример 1), указанное в заголовке соединение получали из 1-(3-фторфенил)-1,4-дигидротетразол-5-она и 2-окса-8-азаспиро[4.5]декана. МС (m/е): 348,2 (MH⁺).

Пример 65

N-{(R)-1-[4-(3-хлорфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбонил]пирролидин-3-ил}ацетамид

а) 1-(3-хлорфенил)-1,4-дигидротетразол-5-он

По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 1-циклопропил-1,4-дигидротетразол-5-она (Пример 35), указанное в заголовке соединение получали из 3-хлорбензоилхлорида и азидотриметилсилана виде белого твердого вещества.

б) N-{(R)-1-[4-(3-хлорфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбонил]пирролидин-3-ил}ацетамид

По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-циклопропил-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты метилпиридин-3-ил-амида (Пример 35), указанное в заголовке соединение получали из 1-(3-хлорфенил)-1,4-дигидротетразол-5-она и (R)-N-(3-пирролидин-ил)ацетамида. МС (m/е): 351,4 (MH⁺).

Пример 66

N-{(R)-1-[5-оксо-4-(3-трифторметоксифенил)-4,5-дигидротетразол-1-карбонил]-пирролидин-3-ил}-ацетамид

а) 1-(3-трифторметоксифенил)-1,4-дигидротетразол-6-он

По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 1-циклопропил-1,4-дигидротетразол-5-она (Пример 35), указанное в заголовке соединение получали из 3-(трифторметокси)бензоилхлорида и азидотриметилсилана в виде белого твердого вещества.

б) N-{(R)-1-[5-оксо-4-(3-трифторметилфенил)-4,5-дигидротетразол-1-карбонил]-пирролидин-3-ил}-ацетамид

По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-циклопропил-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты метилпиридин-3-ил-амида (Пример 35), указанное в заголовке соединение получали из 1-(3-трифторметоксифенил)-1,4-дигидротетразол-5-она и (R)-N-(3-пирролидин-ил)ацетамида. МС (m/е): 401,4 (MH⁺).

Пример 67

N-{(R)-1-[4-(4-хлорфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбонил]пирролидин-3-ил}ацетамид

а) 1-(4-хлорфенил)-1,4-дигидротетразол-5-он

По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 1-циклопропил-1,4-дигидротетразол-5-она (Пример 35), указанное в заголовке соединение получали из 4-хлорбензоилхлорида и азидотриметилсилана в виде белого твердого вещества.

б) N-{(R)-1-[4-(4-хлорфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбонил]пирролидин-3-ил}ацетамид

По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-циклопропил-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты метилпиридин-3-ил-амида (Пример 35), указанное в заголовке соединение получали из 1-(4-хлорфенил)-1,4-дигидротетразол-5-она и (R)-N (пирролидин-3-ил)ацетамида. МС (m/е): 351,4 (MH⁺).

Пример 68

N-{(S)-1-[4-(3-хлорфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбонил]пирролидин-3-ил}ацетамид

По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты [2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-метиламида (Пример 1), указанное в заголовке соединение получали из 1-(3-хлорфенил)-1,4-дигидротетразол-5-она и (S)-N-(пирролидин-3-ил) ацетамида, МС (m/е): 351,4 (МН⁺).

Пример 69

N-{(S)-1-[5-оксо-4-(3-трифторметоксифенил)-4,5-дигидротетразол-1-карбонил]пирролидин-3-ил}ацетамид

По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты [2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-метиламида (Пример 1), указанное в заголовке соединение получали из 1-(3-(трифторметокси)фенил)-1Н-тетразол-5(4Н)-она и (S)-N-(пирролидин-3-ил)ацетамида, МС (m/е): 401,4 (MH⁺).

Пример 70

N-{(S)-1-[4-(4-хлорфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбонил]пирролидин-3-ил}ацетамид

По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты [2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-метиламида (Пример 1), указанное в заголовке соединение получали из 1-(4-хлорфенил)-1,4-дигидротетразол-5-она и (S)-N-(пирролидин-3-ил)ацетамида. МС (m/е): 351,4 (MH⁺).

Пример 71

N-{1-[4-(3-хлорфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбонил]-пирролидин-3-ил}-N-этилацетамид

По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты [2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-метиламида (Пример 1), указанное в заголовке соединение получали из 1-(3-хлорфенил)-1,4-дигидротетразол-6-она и N-этил-N-(пирролидин-3-ил)ацетамида. МС (m/е): 379,4 (МН⁺).

Пример 72

N-этил-N-{1-[5-оксо-4-(3-трифторметоксифенил)-4,5-дигидротетразол-1-карбонил]-пирролидин-3-ил}-ацетамид

По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты [2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-метиламида (Пример 1), указанное в заголовке соединение получали из 1-(3-(трифторметокси)фенил)-1Н-тетразол-5(4Н)-она и N-этил-N-(пирролидин-3-ил)ацетамида, МС (m/е): 429,4 (MH⁺).

Пример 73

N-{1-[4-(4-хлорфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбонил]-пирролдин-3-ил}-N-этилацетамид

По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты [2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-метиламида (Пример 1), указанное в заголовке соединение получали из 1-(4-хлорфенил)-1,4-дигидротетразол-5-она и N-этил-N-(пирролидин-3-ил)ацетамида. МС (m/е): 379,4 (МН⁺).

Пример 74

1-(3-хлорфенил)-4-[2-(3-метилизоксазол-5-ил)пирролидин-1-карбонил]-1,4-дигидротетразол-5-он

По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты [2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-метиламида (Пример 1), указанное в заголовке соединение получали из 1-(3-хлорфенил)-1,4-дигидротетразол-6-она и 3-метил-5-(пирролидин-2-ил)изоксазола. МС (m/е): 375,4 (MH⁺).

Пример 75

1-[2-(3-метилизоксазол-5-ил)пирролидин-1-карбонил]-4-(3-трифторметоксифенил)-1,4-дигидротетразол-5-он

По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты [2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-метиламида (Пример 1), указанное в заголовке соединение получали из 1-(3-(трифторметокси)фенил)-1Н-тетразол-5(4Н)-она и 3-метил-5-(пирролидин-2-ил)изоксазола, МС (m/e): 425,4 (MH⁺).

Пример 76

1-(4-хлорфенил)-4-[2-(3-метилизоксазол-5-ил)пирролидин-1-карбонил]-1,4-дигидротетразол-5-он

По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты [2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-метиламида (Пример 1), указанное в заголовке соединение получали из 1-(4-хлорфенил)-1,4-дигидротетразол-5-она и 3-метил-5-(пирролидин-2-ил)изоксазола. МС (m/е): 375,4 (MH⁺).

Пример 77

1-(3-хлорфенил)-4-(4,4-диметилпиперидин-1-карбонил)-1,4-дигидротетразол-5-он

По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты [2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-метиламида (Пример 1), указанное в заголовке соединение получали из 1-(3-хлорфенил)-1,4-дигидротетразол-5-она и 4,4-диметилпиперидина. МС (m/е): 336,4 (MH⁺).

Пример 78

1-(4,4-диметилпиперидин-1-карбонил)-4-(3-трифторметоксифенил)-1,4-дигидротетразол-5-он

По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты [2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-метиламида (Пример 1), указанное в заголовке соединение получали из 1-(3-(трифторметокси)фенил)-1Н-тетразол-5(4Н)-она и 4,4-диметилпиперидина. МС (m/е): 386 (MH⁺).

Пример 79

1-(4-хлорфенил)-4-(4,4-диметилпиперидин-1-карбонил)-1,4-дигидротетразол-5-он

По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты [2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-метиламида (Пример 1), указанное в заголовке соединение получали из 1-(4-хлорфенил)-1,4-дигидротетразол-5-она и 4,4-диметилпиперидина. МС (m/е): 336,4 (MH⁺).

Пример 80

4-(3-хлорфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты этил-(2-метоксиэтил)амид

По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты [2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-метиламида (Пример 1), указанное в заголовке соединение получали из 1-(3-хлорфенил)-1,4-дигидротетразол-5-она и N-этил-2-метоксиэтанамина. МС (m/е): 326,4 (МН⁺).

Пример 81

5-оксо-4-(3-трифторметоксифенил)этил-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты (2-метоксиэтил)амид

По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты [2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-метиламида (Пример 1), указанное в заголовке соединение получали из 1-(3-(трифторметокси)фенил)-1Н-тетразол-5(4Н)-она и N-этил-2-метоксиэтанамина. МС (m/е): 376,3 (МН⁺).

Пример 82

4-(4-хлорфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты этил(2-метоксиэтил)амид

По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты [2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-метиламида (Пример 1), указанное в заголовке соединение получали из 1-(4-хлорфенил)-1,4-дигидротетразол-5-она и N-этил-2-метоксиэтанамина. МС (m/е): 326,4 (MH⁺).

Пример 83

4-(3-хлорфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты изопропил-(2-метоксиэтил)амид

По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты [2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-метиламида (Пример 1), указанное в заголовке соединение получали из 1-(3-хлорфенил)-1,4-дигидротетразол-6-она и N-(2-метоксиэтил)пропан-2-амина. МС (m/е): 340,5 (MH⁺).

Пример 84

5-оксо-4-(3-трифторметоксифенил)-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты изопропил-(2-метоксиэтил)амид

По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты [2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-метиламида (Пример 1), указанное в заголовке соединение получали из 1-(3-(трифторметокси)фенил)-1Н-тетразол-5(4Н)-она и N-(2-метоксиэтил)пропан-2-амина. МС (m/е): 390,4 (MH⁺).

Пример 85

4-(4-хлорфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты изопропил-(2-метоксиэтил)амид

По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты [2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-метиламида (Пример 1), указанное в заголовке соединение получали из 1-(4-хлорфенил)-1,4-дигидротетразол-5-она и N-(2-метоксиэтил)пропан-2-амина. МС (m/е): 340,4 (MH⁺).

Пример 86

4-(3-хлорфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты (3-метоксипропил)метиламид

По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты [2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-метиламида (Пример 1), указанное в заголовке соединение получали из 1-(3-хлорфенил)-1,4-дигидротетразол-5-она и 3-метокси-N-метилпропан-1-амина. МС (m/е): 326,4 (MH⁺).

Пример 87

5-оксо-4-(3-трифторметоксифенил)-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты (3-метоксипропил)-метиламид

По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты [2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-метиламида (Пример 1), указанное в заголовке соединение получали из 1-(3-(трифторметокси)фенил)-1Н-тетразол-5(4Н)-она и 3-метокси-N-метилпропан-1-амина. МС (m/е): 376,5 (MH⁺).

Пример 88

4-(4-хлорфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты (3-метоксипропил)метиламид

По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты [2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-метиламида (Пример 1), указанное в заголовке соединение получали из 1-(4-хлорфенил)-1,4-дигидротетразол-5-она и 3-метокси-N-метилпропан-1-амина. МС (m/е): 326,4 (МН⁺).

Пример 89

1-(3-хлорфенил)-4-[4-(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил)пиперазин-1-карбонил]-1,4-дигидротетразол-5-он

По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты [2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-метиламида (Пример 1), указанное в заголовке соединение получали из 1-(3-хлорфенил)-1,4-дигидротетразол-6-она и 1-морфолин-2-(пиперазин-1-ил)этанона, МС (m/е): 436,4 (МН⁺).

Пример 90

1-[4-(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил)пиперазин-1-карбонил]-4-(3-трифторметоксифенил)-1,4-дигидротетразол-5-он

По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты [2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-метиламида (Пример 1), указанное в заголовке соединение получали из 1-(3-(трифторметокси)фенил)-1Н-тетразол-5(4Н)-она и 1-морфолин-2-(пиперазин-1-ил)этанона. МС (m/е): 486,4 (MH₊).

Пример 91

1-(4-хлорфенил)-4-[4-(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил)пиперазин-1-карбонил]-1,4-дигидротетразол-5-он

По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты [2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-метиламида (Пример 1), указанное в заголовке соединение получали из 1-(4-хлорфенил)-1,4-дигидротетразол-5-она и 1-морфолин-2-(пиперазин-1-ил)этанона. МС (m/е): 436,4 (МН⁺).

Пример 92

2-{4-[4-(3-хлорфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбонил]пиперазин-1-ил}-N,N-диметилацетамид

По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты [2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-метиламида (Пример 1), указанное в заголовке соединение получали из 1-(3-хлорфенил)-1,4-дигидротетразол-6-она и N,N-диметил-2-(пиперазин-1-ил)ацетамида. МС (m/е): 394,5 (MH⁺).

Пример 93

N,N-диметил-2-{4-[5-оксо-4-(3-трифторметоксифенил)-4,5-дигидротетразол-1-карбонил]пиперазин-1-ил}ацетамид

По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты [2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-метиламида (Пример 1), указанное в заголовке соединение получали из 1-(3-(трифторметокси)фенил)-1Н-тетразол-5(4Н)-она и N,N-диметил-2-(пиперазин-1-ил)ацетамида. МС (m/е): 444,4 (MH⁺).

Пример 94

2-{4-[4-(4-хлорфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбонил]пиперазин-1-ил}-N,N-диметилацетамид

По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты [2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-метиламида (Пример 1), указанное в заголовке соединение получали из 1-(4-хлорфенил)-1,4-дигидротетразол-5-она и N,N-диметил-2-(пиперазин-1-ил)ацетамида. МС (m/е): 394,5 (MH⁺).

Пример 95

1-(3-хлорфенил)-4-[4-(2-оксо-2-пирролидин-1-ил-этил)пиперазин-1-карбонил]-1,4-дигидротетразол-5-он

По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты [2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-метиламида (Пример 1), указанное в заголовке соединение получали из 1-(3-хлорфенил)-1,4-дигидротетразол-6-она и 2-(пиперазин-1-ил)-1-(пирролидин-1-ил)этанона. МС (m/е): 420,5 (МН⁺).

Пример 96

1-[4-(2-оксо-2-пирролидин-1-ил-этил)пиперазин-1-карбонил]-4-(3-триметоксифторфенил)-1,4-дигидротетразол-5-он

По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты [2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-метиламида (Пример 1), указанное в заголовке соединение получали из 1-(3-(трифторметокси)фенил)-1Н-тетразол-5(4Н)-она и 2-(пиперазин-1-ил)-1-(пирролидин-1-ил)этанона. МС (m/е): 470,4 (MH⁺).

Пример 97

1-(4-хлорфенил)-4-[4-(2-оксо-2-пирролидин-1-ил-этил)пиперазин-1-карбонил]-1,4-дигидротетразол-5-он

По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты [2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-метиламида (Пример 1), указанное в заголовке соединение получали из 1-(4-хлорфенил)-1,4-дигидротетразол-6-она и 2-(пиперазин-1-ил)-1-(пирролидин1-ил)этанона. МС (m/е): 420,5 (MH⁺).

Пример 98

4-(3-хлорфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты (2-этоксиэтил)этиламид

По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты [2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-метиламида (Пример 1), указанное в заголовке соединение получали из 1-(3-хлорфенил)-1,4-дигидротетразол-5-она и 2-этокси-N-этилэтанамина. МС (m/е): 340,4 (MH⁺).

Пример 99

5-оксо-4-(3-трифторметоксифенил)-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты (2-этоксиэтил)этиламид

По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты [2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-метиламида (Пример 1), указанное в заголовке соединение получали из 1-(3-(трифторметокси)фенил)-1Н-тетразол-5(4Н)-она и 2-этокси-N-этилэтанамина. МС (m/е): 390,2 (MH⁺).

Пример 100

4-(4-хлорфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты (2-этоксиэтил)этиламид

По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты [2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-метиламида (Пример 1), указанное в заголовке соединение получали из 1-(4-хлорфенил)-1,4-дигидротетразол-5-она и 2-этокси-N-этилэтанамина. МС (m/е): 340,2 (MH⁺).

Пример 101

1-(3-хлорфенил)-4-(морфолин-4-карбонил)-1,4-дигидротетразол-5-он

По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты [2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-метиламида (Пример 1), указанное в заголовке соединение получали из 1-(3-хлорфенил)-1,4-дигидротетразол-5-она и морфолина. МС (m/е): 309,9 (MH⁺).

Пример 102

1-(морфолин-4-карбонил)-4-(3-трифторметоксифенил)-1,4-дигидротетразол-5-он

По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты [2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-метиламида (Пример 1), указанное в заголовке соединение получали из 1-(3-(трифторметокси)фенил)-1Н-тетразол-5(4Н)-она и морфолина. МС (m/е): 360,3 (MH⁺).

Пример 103

1-(4-хлорфенил)-4-(морфолин-4-карбонил)-1,4-дигидротетразол-5-он

По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты [2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-метиламида (Пример 1), указанное в заголовке соединение получали из 1-(4-хлорфенил)-1,4-дигидротетразол-5-она и морфолина. МС (m/е): 310,1 (MH⁺).

Пример 104

2-{4-[4-(3-хлорфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбонил]пиперазин-1-ил}-N-этилацетамид

По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты [2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-метиламида (Пример 1), указанное в заголовке соединение получали из 1-(3-хлорфенил)-1,4-дигидротетразол-6-она и N-этил-2-(пиперазин-1-ил)ацетамида. МС (m/е): 394,2 (МН⁺).

Пример 105

N-этил-2-{4-[5-оксо-4-(3-трифторметоксифенил)-4,5-дигидротетразол-1-карбонил]пиперазин-1-ил}ацетамид

По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты [2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-метиламида (Пример 1), указанное в заголовке соединение получали из 1-(3-(трифторметокси)фенил)-1Н-тетразол-5(4Н)-она и N-этил-2-(пиперазин-1-ил)ацетамида. МС (m/е): 444,4 (МН⁺).

Пример 106

2-{4-[4-(4-хлорфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбонил]пиперазин-1-ил}-N-этилацетамид

По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты [2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-метиламида (Пример 1), указанное в заголовке соединение получали из 1-(4-хлорфенил)-1,4-дигидротетразол-6-она и N-этил-2-(пиперазин-1-ил)ацетамида. МС (m/е): 394,2 (MH⁺).

Пример 107

N-бутил-2-{4-[4-(3-хлорфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбонил]пиперазин-1-ил}ацетамид

По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты [2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-метиламида (Пример 1), указанное в заголовке соединение получали из 1-(3-хлорфенил)-1,4-дигидротетразол-5-она и N-бутил-2-(пиперазин-1-ил)ацетамида. МС (m/е): 422,3 (MH⁺).

Пример 108

N-бутил-2-{4-[5-оксо-4-(3-трифторметоксифенил)-4,5-дигидротетразол-1-карбонил]пиперазин-1-ил}ацетамид

По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты [2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-метиламида (Пример 1), указанное в заголовке соединение получали из 1-(3-(трифторметокси)фенил)-1Н-тетразол-5(4Н)-она и N-бутил-2-(пиперазин-1-ил)ацетамида. МС (m/е): 472,3 (MH⁺).

Пример 109

N-бутил-2-{4-[4-(4-хлорфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбонил]пиперазин-1-ил}ацетамид

По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты [2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-метиламида (Пример 1), указанное в заголовке соединение получали из 1-(4-хлорфенил)-1,4-дигидротетразол-5-она и N-бутил-2-(пиперазин-1-ил)ацетамида. МС (m/е): 422,3 (МH⁺).

Пример 110

4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты (2-метоксиэтил)амид

Смесь 1-(3-фторфенил)-1Н-тетразол-5(4Н)-она (222.2 мг, 1,23 ммоль) и ДМАП (301 мг, 2,47 ммоль) в ДХМ (12,3 мл) обрабатывали при 0°С с дифосгеном (254 мг, 155 мкп, 1,28 ммоль), а затем 2-метоксиэтанамином (139 мг, 159 мкл, 1,85 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и выпаривали. Остаток растворяли в ДМФА (5 мл) и 300 мкл НСООН и подвергали очистке с помощью препаративной ВЭЖХ, элюируя градиентом, образованным из ацетонитрила, воды и НСООН. Фракции, содержащие продукт, выпаривали с получением 145 мг (40%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. МС (m/е): 282,1 (MH⁺).

Пример 111

4-(3-хлорфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты (2-этоксиэтил)метиламид

По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты [2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-метиламида (Пример 1), указанное в заголовке соединение получали из 1-(3-хлорфенил)-1,4-дигидротетразол-5-она и 2-этокси-N-метилэтанамина гидрохлорида. МС (m/е): 326,1 (MH⁺).

Пример 112

5-оксо-4-(3-трифторметоксифенил)-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты (2-этоксиэтил)метиламид

По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты [2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-метиламида (Пример 1), указанное в заголовке соединение получали из 1-(3-(трифторметокси)фенил)-1Н-тетразол-5(4Н)-она и 2-этокси-N-метилэтанамина гидрохлорида. МС (m/е): 376,2 (МН⁺).

Пример 113

4-(4-хлорфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты (2-этоксиэтил)метиламид

По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты [2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-метиламида (Пример 1), указанное в заголовке соединение получали из 1-(4-хлорфенил)-1,4-дигидротетразол-5-она и 2-этокси-N-метилэтанамина гидрохлорида. МС (m/е): 326,1 (MH⁺).

Пример 114

[4-(3-хлорфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-ил]уксусной кислоты этиловый эфир

По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты [2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-метиламида (Пример 1), указанное в заголовке соединение получали из 1-(3-хлорфенил)-1,4-дигидротетразол-5-она и этил-2-бромацетата и выделяли в виде белого твердого вещества. МС (m/е): 283,1 (MH⁺).

Пример 115

1-(3-хлорфенил)-4-(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил)-1,4-дигидротетразол-5-он

Смесь этил-2-(4-(3-хлорфенил)-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-тетразол-1-ил)ацетата (57,4 мг, 203 мкмоль) и LiOH (моногидрата) (15 мг, 357 мкмоль) в воде (2 мл), МеОН (2 мл) и тетрагидрофурана (ТГФ) (0,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь выпаривали и добавляли воду и HCl (1 М водный раствор), получая 42 мг (81%) кислоты в виде белых кристаллов.

31,2 мг (123 мкмоль) этой кислоты и N,N,N',N'-тетраметил-O-(бензотриазол-1-ил)урония тетрафторбората (ТБТУ) (43,3 мг, 135 мкмоль) в ДМФА (1,5 мл) обрабатывали морфолином (21,3 мг, 21,3 мкл, 245 мкмоль) и встряхивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч, Добавляли НСООН и смесь подвергали очистке с помощью препаративной ВЭЖХ, путем элюирования градиентом, образованным из ацетонитрила, воды и НСООН. Фракции, содержащие продукт, выпаривали с получением 28 мг (72%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. МС (m/е): 324,1 (МН⁺).

Пример 116

1-(3-хлорфенил)-4-[4-(1-метил-2-оксо-2-пирролидин-1-ил-этил)пиперазин-1-карбонил]-1,4-дигидротетразол-5-он

По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты [2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-метиламида (Пример 1), указанное в заголовке соединение получали из 1-(3-хлорфенил)-1,4-дигидротетразол-5-она и 2-(пиперазин-1-ил)-1-(пирролидин-1-ил)пропан-1-она. МС (m/е): 434,4 (MH⁺).

Пример 117

1-[4-(1-метил-2-оксо-2-пирролидин-1-ил-этил)пиперазин-1-карбонил]-4-(3-трифторметоксифенил)-1,4-дигидротетразол-5-он

По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты [2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-метиламида (Пример 1), указанное в заголовке соединение получали из 1-(3-(трифторметокси)фенил)-1Н-тетразол-5(4Н)-она и 2-(пиперазин-1-ил)-1-(пирролидин-1-ил)пропан-1-она. МС (m/е): 484,4 (MH⁺).

Пример 118

1-(4-хлорфенил)-4-[4-(1-метил-2-оксо-2-пирролидин-1-ил-этил)пиперазин-1-карбонил]-1,4-дигидротетразол-5-он

По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты [2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-метиламида (Пример 1), указанное в заголовке соединение получали из 1-(4-хлорфенил)-1,4-дигидротетразол-5-она и 2-(пиперазин-1-ил)-1-(пирролидин-1-ил)пропан-1-она. МС (m/е): 434,4 (МН⁺).

Пример 119

1-(морфолин-4-карбонил)-4-[2-(трифторметил)фенил]тетразол-5-он

а) 1-(2-трифторметилфенил)-1,4-дигидротетразол-6-он

По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 1-циклопропил-1,4-дигидротетразол-5-она (Пример 35), указанное в заголовке соединение получали из 2-(трифторметил)бензоилхлорида и азидотриметилсилана виде белого твердого вещества и использовали на последующей стадии.

б) 1-(морфолин-4-карбонил)-4-[2-(трифторметил)фенил]тетразол-5-он

По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-циклопропил-5-оксо-4,5-дигидро-тетразол-1-карбоновой кислоты метилпиридин-3-ил-амида (Пример 35), указанное в заголовке соединение получали из 1-(2-трифторметилфенил)-1,4-дигидротетразол-5-она и морфолин-4-карбонилхлорида. МС (m/е): 344,2 (MH⁺).

Пример 120

1-(морфолин-4-карбонил)-4-[3-(трифторметил)фенил]тетразол-5-он

По аналогии с методикой, описанной для синтеза 1-(морфолин-4-карбонил)-4-[2-(трифторметил)фенил]тетразол-5-она (Пример 119), указанное в заголовке соединение получали из 3-(трифторметил)бензоилхлорида, азидотриметилсилана и морфолин-4-карбонилхлорида. МС (m/е): 344,3 (MH⁺).

Пример 121

1-(морфолин-4-карбонил)-4-[4-(трифторметил)фенил]тетразол-5-он

По аналогии с методикой, описанной для синтеза 1-(морфолин-4-карбонил)-4-[2-(трифторметил)фенил]тетразол-5-она (Пример 119), указанное в заголовке соединение получали из 4-(трифторметил)бензоилхлорида, азидотриметилсилана и морфолин-4-карбонилхлорида. МС (m/е): 344,2 (MH⁺).

Пример 122

1-(2,6-дифторфенил)-4-(морфолин-4-карбонил)тетразол-5-он

а) 1-(2,6-дифторфенил)-1,4-дигидротетразол-5-он

По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 1-(3-фторфенил)-1,4-дигидротетразол-5-она (Пример 1), указанное в заголовке соединение получали из 1,3-дифтор-2-изоцианатбензола и азидотриметилсилана, МС (m/е): 240,1 (MH⁺).

б) 1-(2,6-дифторфенил)-4-(морфолин-4-карбонил)тетразол-5-он

По аналогии с методикой, описанной для синтеза 1-(морфолин-4-карбонил)-4-[2-(трифторметил)фенил]тетразол-5-она (Пример 119), указанное в заголовке соединение получали из 1-(2,6-дифторфенил)-1,4-дигидротетразол-5-она и морфолин-4-карбонилхлорида. МС (m/е): 312,3 (МН⁺).

Пример 123

1-(2,4-дифторфенил)-4-(морфолин-4-карбонил)тетразол-5-он

а) 1-(2,4-дифторфенил)-1,4-дигидротетразол-5-он

По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 1-(3-фторфенил)-1,4-дигидротетразол-5-она (Пример 1), указанное в заголовке соединение получали из 2,4-дифтор-2-изоцианатбензола и азидотриметилсилана, МС (m/е): 240,1 (MH⁺).

б) 1-(2,4-дифторфенил)-4-(морфолин-4-карбонил)тетразол-5-он

По аналогии с методикой, описанной для синтеза 1-(морфолин-4-карбонил)-4-[2-(трифторметил)фенил]тетразол-5-она (Пример 119), указанное в заголовке соединение получали из 1-(2,4-дифторфенил)-1,4-дигидротетразол-5-она и морфолин-4-карбонилхлорида. МС (m/е): 312,3 (MH⁺).

Пример 124

1-(2,5-дифторфенил)-4-(морфолин-4-карбонил)тетразол-5-он

По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 1-(2,6-дифторфенил)-4-(морфолин-4-карбонил)тетразол-5-она (Пример 122), указанное в заголовке соединение получали из 1,4-дифтор-2-изоцианатбензола, азидотриметилсилана и морфолин-4-карбонилхлорида. МС (m/е): 312,2 (МН⁺).

Пример 125

1-(3,4-дифторфенил)-4-(морфолин-4-карбонил)тетразол-5-он

По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 1-(2,6-дифторфенил)-4-(морфолин-4-карбонил)тетразол-5-она (Пример 122), указанное в заголовке соединение получали из 1,2-дифтор-2-изоцианатбензола, азидотриметилсилана и морфолин-4-карбонилхлорида. МС (m/е): 312,2 (МH⁺).

Пример 126

1-(3,5-дифторфенил)-4-(морфолин-4-карбонил)тетразол-5-он

По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 1-(2,6-дифторфенил)-4-(морфолин-4-карбонил)тетразол-5-она (Пример 122), указанное в заголовке соединение получали из 1,3-дифтор-2-изоцианатбензола, азидотриметилсилана и морфолин-4-карбонилхлорида. МС (m/е): 312,1 (MH⁺).

Пример 127

1-(3-метилфенил)-4-(морфолин-4-карбонил)тетразол-5-он

По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 1-(2,6-дифторфенил)-4-(морфолин-4-карбонил)тетразол-5-она (Пример 122), указанное в заголовке соединение получали из 1-изоцианат-3-метилбензола, азидотриметилсилана и морфолин-4-карбонилхлорида. МС (m/е): 290,2 (МH⁺).

Пример 128

1-(4-метилфенил)-4-(морфолин-4-карбонил)тетразол-5-он

По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 1-(2,6-дифторфенил)-4-(морфолин-4-карбонил)тетразол-5-она (Пример 122), указанное в заголовке соединение получали из 1-изоцианат-4-метилбензола, азидотриметилсилана и морфолин-4-карбонилхлорида. МС (m/е): 290,1 (MH⁺).

Пример 129

1-(3-метоксифенил)-4-(морфолин-4-карбонил)тетразол-5-он

По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 1-(2,6-дифторфенил)-4-(морфолин-4-карбонил)тетразол-5-она (Пример 122), указанное в заголовке соединение получали из 1-изоцианат-3-метоксибензола, азидотриметилсилана и морфолин-4-карбонилхлорида. МС (m/е): 306,2 (МН⁺).

Пример 130

1-(4-метоксифенил)-4-(морфолин-4-карбонил)тетразол-5-он

По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 1-(2,6-дифторфенил)-4-(морфолин-4-карбонил)тетразол-5-она (Пример 122), указанное в заголовке соединение получали из 1-изоцианат-4-метоксибензола, азидотриметилсилана и морфолин-4-карбонилхлорида. МС (m/е): 306,2 (МН⁺).

Пример 131

1-(2,3-дихлорфенил)-4-(морфолин-4-карбонил)тетразол-5-он

По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 1-(2,6-дифторфенил)-4-(морфолин-4-карбонил)тетразол-5-она (Пример 122), указанное в заголовке соединение получали из 1,2-дихлор-3-изоцианатбензола, азидотриметилсилана и морфолин-4-карбонилхлорида. МС (m/е): 344,1 (MH⁺).

Пример 132

1-(1-метилиндол-4-ил)-4-(морфолин-4-карбонил)тетразол-5-он

По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 1-(2,6-дифторфенил)-4-(морфолин-4-карбонил)тетразол-5-она (Пример 122), указанное в заголовке соединение получали из 4-изоцианато-1-метил-1Н-индола, азидотриметилсилана и морфолин-4-карбонилхлорида. МС (m/е): 329,2 (МН⁺).

Пример 133

1-(1-метилиндол-5-ил)-4-(морфолин-4-карбонил)тетразол-5-он

По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 1-(2,6-дифторфенил)-4-(морфолин-4-карбонил)тетразол-5-она (Пример 122), указанное в заголовке соединение получали из 5-изоцианато-1-метил-1Н-индола, азидотриметилсилана и морфолин-4-карбонилхлорида. МС (m/е): 329,2 (MH⁺).

Пример 134

1-(1-метилиндол-6-ил)-4-(морфолин-4-карбонил)тетразол-5-он

По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 1-(2,6-дифторфенил)-4-(морфолин-4-карбонил)тетразол-5-она (Пример 122), указанное в заголовке соединение получали из 6-изоцианато-1-метил-1Н-индола, азидотриметилсилана и морфолин-4-карбонилхлорида. МС (m/е): 329,3 (MH⁺).

Пример 135

1-(3-бромфенил)-4-(морфолин-4-карбонил)тетразол-5-он

По аналогии с методикой, описанной для синтеза 1-(морфолин-4-карбонил)-4-[2-(трифторметил)фенил]тетразол-5-она (Пример 119), указанное в заголовке соединение получали из 3-бромбензоилхлорида, азидотриметилсилана и морфолин-4-карбонилхлорида. МС (m/е): 354,2 (МН+).

Пример 136

1-(3-хлорфенил)-4-[(2R,6S)-2,6-диметилморфолин-4-карбонил]тетразол-5-он

По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты (2-метоксиэтил)амида (Пример 110), указанное в заголовке соединение получали из 1-(3-хлорфенил)-1Н-тетразол-5(4Н)-она и (2R,6S)-2,6-диметилморфолина (цис-2,6-). МС (m/е): 338,3 (MH⁺).

Пример 137

1-(3-хлорфенил)-4-(2,6-диметилморфолин-4-карбонил)тетразол-5-он

По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты (2-метоксиэтил)амида (Пример 110), указанное в заголовке соединение получали из 1-(3-хлорфенил)-1Н-тетразол-5(4Н)-она и 2,6-диметилморфолина. МС (m/е): 338,3 (MH⁺).

Пример 138

1-(3-хлорфенил)-4-(3,3-диметилпирролидин-1-карбонил) тетразол-5-он

По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты (2-метоксиэтил)амида (Пример 110), указанное в заголовке соединение получали из 1-(3-хлорфенил)-1Н-тетразол-5(4Н)-она и 3,3-диметилпирролидина. МС (m/е): 322,2 (MH⁺).

Пример 139

Фармакологические испытания

Следующие ниже испытания были проведены с целью определения активности соединений с формулой (I):

Радиолигандный анализ

Аффинность соединений по изобретению к каннабиноидным рецепторам СВ1 определяли с использованием рекомендуемого количества мембранных препаратов (PerkinElmer) клеток почки эмбриона человека (ПЭЧ), экспрессирующих человеческие рецепторы CNR1 или CNR2, в сочетании с 1,5 нМ или 2,6 нМ [3Н]-СР-55,940 (Perkin Elmer) в качестве радиолиганда, соответственно. Связывание проводили в буфере для связывания (50 мМ Трис, 5 мМ MgCl₂, 2,5 мМ ЭДТА, и 0,5% (масс./об.) не содержащего жирных кислот бычьего сывороточного альбумина (БСА), рН 7,4 для СВ1 рецептора и 50 мМ Трис, 5 мМ MgCl₂, 2,5 мМ EGTA, и 0,1% (масс./об.) не содержащего жирных кислот БСА, рН 7,4 для СВ2 рецептора) в общем объеме 0,2 мл при 30°С в течении 1 часа при встряхивании. Реакцию останавливали путем быстрой фильтрации через пластины для микрофильтрации, покрытые 0,5% полиэтиленимина (фильтрационные пластины UniFilter GF/B; Packard). Связанную радиоактивность анализировали с получением константы ингибирования K_i с помощью нелинейного регрессионного анализа (программное обеспечение ActivityBase, ID Business Solution Limited), значения констант диссоциации K_d для [3Н]СР55,940 определяли из экспериментов с насыщением. Соединения с формулой (I) показывают очень высокую аффинность к рецептору СВ2 со значениями аффинности ниже 10 мкМ, более конкретно от 1 нМ до 3 мкМ и еще более конкретно от 1 до 100 нм.

Анализ цАМФ

Клетки СНО, экспрессирующие человеческие рецепторы СВ1 или СВ2 высевали за 17-24 часов до эксперимента по 50000 клеток на лунку в черный 96-луночный планшет с плоским прозрачным дном (Costar Corning # 3904) в среду Игла в модификации Дульбекко (DMEM, от англ. Dulbecco's modified Eagle medium) (Invitrogen No. 31331), с прибавлением однократного разведения добавки НТ, 10% фетальной телячьей сыворотки (ФТС) и инкубировали при 5% CO₂ и 37°С в увлажненном инкубаторе. Среду для выращивания заменяли на бикарбонатный буфер Кребса-Рингера с 1 мМ 3-изобутил-1-метилксантина (ИБМК) и инкубировали при 30°С в течение 30 мин. Соединения добавляли до получения конечного объема анализа 100 мкл и инкубировали в течение 30 мин при 30°С. Анализ, проводимый с использованием набора cAMP-Nano-TRF (Roche Diagnostics) для определения цАМФ, останавливали путем добавления 50 мкл лизирующего реагента (Трис, NaCl, 1,5% Тритон Х100, 2,5% NP40, 10% NaN₃) и 50 мкл раствора для обнаружения (20 мкМ антител mAb Alexa700-cAMP 1:1 и 48 мкМ Ruthenium-2-AHA-cAMP) и встряхивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Перенос энергии с разрешением по времени измеряли при помощи микропланшетного ридера для измерения флюоресценции с разрешением по времени (Evotec Technologies GmbH), оснащенного Nd : YAG лазером в качестве источника возбуждения. Планшет измеряли дважды с возбуждением при 355 нм и при эмиссии с задержкой 100 нс и затвором 100 нс, общее время экспозиции составляло 10 с при 730 нм (ширина полосы 30) или 645 нм (ширина полосы 75 нм), соответственно. Сигнал FRET (англ. fluorescence resonance energy transfer - флуоресцентный резонансный перенос энергии) рассчитывали следующим образом: FRET = Т730 - Alexa730 - Р(Т645 - В645) где Р = (Ru730 - B730)/(Ru645 - В645), Т730 данные измерения, полученные в лунках при 730 нМ, Т645 данные измерения, полученные в лунках при 645 нм, В730 и В645 данные измерения для контролей, полученные с буферами при 730 нм и 645 нм, соответственно. Содержание цАМФ определяли из функции, описывающей стандартную кривую, охватывающую от 10 мкМ до 0,13 нМ цАМФ.

Значения полумаксимальной эффективной концентрации ЭК50 определяли с помощью анализа при помощи ПО ActivityBase (ID Business Solution Limited). Значения ЭК50 для широкого круга каннабиноидных агонистов, полученные на основании этого анализа соответствовали значениям, опубликованным в научной литературе.

Соединения по настоящему изобретению являются агонистами рецептора СВ2 с ЭК50 менее 1 мкМ и селективностью к рецептору СВ2, по меньшей мере, в 10 раз выше по сравнению с селективностью к рецептору СВ1 на основании соответствующего анализа. Конкретное соединение по изобретению представляет собой агонисты рецептора СВ2 с ЭК50 менее 0,05 мкМ и селективностью к рецептору СВ2, по меньшей мере, в 500 раз выше по сравнению с селективностью к СВ1 на основании соответствующего анализа.

Например, упомянутые ниже соединения показали следующие значения полумаксимальной эффективной концентрации ЭК50 для человека (мкМ) в анализе функции цАМФ, описанном выше:

Пример А

Таблетки, покрытые оболочкой, содержащие нижеследующие ингредиенты, могут быть изготовлены обычным способом:

Активный ингредиент просеивали и смешивали с микрокристаллической целлюлозой и смесь гранулировали с раствором поливинилпирролидона в воде. Затем гранулят смешивали с натрия крахмал гликолятом и магния стеаратом, и подвергали прессованию, получая ядра массой 120 или 350 мг соответственно. Ядра глазировали водным раствором/суспензией вышеупомянутого пленочного покрытия.

Пример В

Капсулы, содержащие нижеследующие ингредиенты, могут быть изготовлены обычным способом:

Компоненты просеивали, смешивали и помещали в капсулы размера 2.

Пример С

Инъекционные растворы могут иметь следующий состав:

Активный ингредиент растворяли в смеси полиэтиленгликоля 400 и воды для инъекций (часть). Значение рН доводили до 5,0 добавлением уксусной кислоты. Объем доводили до 1,0 мл путем добавления оставшегося количества воды. Раствор фильтровали, заполняли им ампулы, с учетом соответствующего допустимого избытка и стерилизовали.