Твердая лекарственная форма антидиабетического препарата на основе N-замещенного производного амринона - ингибитора киназы гликогенсинтазы

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к медицине, конкретно к средствам для лечения диабета II типа. Сущность изобретения заключается в создании твердой лекарственной формы антидиабетического препарата на основе N-замещенного производного амринона-ингибитора киназы гликогенсинтазы 4-метокси-N-(6-оксо-1,6-дигидро-3,4'-бипиридин-5-ил)бензамида 1, содержащей активное вещество 1 и наполнители в соотношении, указанном в формуле изобретения.

Уровень техники

Сахарный диабет II типа представляет собой социально значимое многофакторное метаболическое заболевание, которое характеризуется повышенным уровнем глюкозы в крови (гипергликемия). Нарушение метаболизма при сахарном диабете II типа включает две существенные особенности. Низкая чувствительность потребляющих глюкозу тканей (скелетная мускулатура, печень, жировая ткань) к инсулину со временем усугубляется недостаточностью выработки инсулина в поджелудочной железе, что приводит к непереносимости глюкозы во всем организме. Стимулируемое инсулином усвоение глюкозы происходит в значительной степени в скелетных мышцах, где глюкоза может удаляться из кровотока или превращаться в гликоген. При диабете II типа существенно нарушается отложение гликогена в мышцах, что значительно влияет на гомеостаз глюкозы. Такой прогрессирующий фенотип, включающий инсулинорезистентность и непереносимость глюкозы, отличает диабет II типа от сахарного диабета I типа, который вызывается аутоиммунным разрушением вырабатывающих инсулин β-клеток поджелудочной железы, обычно характеризуется простой недостаточностью инсулина и допускает специфическое лечение инъекциями экзогенного инсулина. Сахарный диабет II типа составляет около 90-95% всех диагностируемых случаев диабета у взрослых и чаще всего развивается в среднем или пожилом возрасте. Лечение диабета II типа представляет собой важную проблему современного здравоохранения.

В основе патогенеза сахарного диабета II типа лежит низкая чувствительность или резистентность периферических тканей (мышечной, жировой и ткани печени) к действию инсулина [Zaccardi F., Webb D.R., Yates Т., Davies M.J. Pathophysiology of type 1 and type 2 diabetes mellitus: a 90-year perspective, Postgrad. Med. J., 2016, 92(1084), 63-69; Pajvani U.B., Accili D. The new biology of diabetes, Diabetologia, 2015, 58(11), 2459-2468; Sharabi K., Tavares CD., Rines A.K., Puigserver P. Molecular pathophysiology of hepatic glucose production, Mol. Aspects. Med., 2015, 46, 21-33]. Такая резистентность проявляется на ранних стадиях заболевания и значительно опережает его клинические проявления. Важнейшую роль в усвоении глюкозы играет синтез гликогена в мышцах. Уменьшение концентрации инсулина приводит к снижению его ингибирующего влияния на процессы глюконеогенеза, снижению синтеза гликогена и активации процессов гликогенолиза, что вызывает увеличение синтеза глюкозы в печени. Существенную роль в развитии гипергликемии играет также резистентность жировой ткани к антилиполитическому действию инсулина. Повышение уровня свободных жирных кислот в результате неконтролируемого окисления липидов вызывает ингибирование транспорта и фосфорилирования глюкозы, что приводит к снижению окисления глюкозы и синтеза гликогена в мышцах. Наряду с этим избыток жирных кислот усиливает процессы глюконеогенеза и увеличивает синтез липопротеинов низкой плотности при снижении уровня липопротеинов высокой плотности. Сохранение высокого уровня жирных кислот в течение продолжительного времени вызывает снижение секреторной способности β-клеток панкреатических островков. Повышенный риск инсулинорезистентности и развития сахарного диабета II типа характерен для пациентов с висцеральным, а не с периферическим характером распределения жировой клетчатки. Пока β-клетки в состоянии обеспечивать повышенный уровень продукции инсулина для компенсации инсулинорезистентности, содержание глюкозы в крови остается нормальным. В то же время истощение резервов β-клеток (через 5-7 лет от начала заболевания) приводит к недостаточности выработки инсулина при сохранении пониженной чувствительность тканей к инсулину, что проявляется повышением уровня глюкозы в крови и появлением клинических признаков диабета. Кроме того, гиперинсулинемия и гипергликемия значительно увеличивают риска развития ишемической болезни сердца, кардиомиопатии и других нарушений функции сердечно-сосудистой системы [Riehle С, Abel E.D. Insulin signaling and heart failure, Circ. Res., 2016, 118(7), 1151-1169; Westermeier F., Riquelme J.A., Pavez M., Garrido V., A., Verdejo H.E., Castro P.F., L., Lavandero S. New molecular insights of insulin in diabetic cardiomyopathy, Front. Physiol., 2016, 7,125].

Лечение сахарного диабета II типа направлено на коррекцию связанных с ним патофизиологических процессов, т.е. на снижение инсулинорезистентности и улучшение функции β-клеток поджелудочной железы [Ghosh D., Parida P. Drug discovery and development of type 2 diabetes mellitus: Modern-integrative medicinal approach, Curr. Drug Discov. Technol., 2016, 13(2), 60-67; J.J., I., Sevillano-Collantes C, Del F.J. Update on the treatment of type 2 diabetes mellitus, World J. Diabetes, 2016, 7(17), 354-395]. На начальных стадиях заболевания, до формирования стойкого снижения секреторной функции β-клеток, препаратами выбора являются средства, снижающие инсулинорезистентность периферических тканей. К этой группе препаратов относятся бигуаниды, среди которых в клинической практике применяется метформин (сиофор, глюкофаж, глиформин). Основной механизм его действия связан с подавлением глюконеогенеза, а не снижением инсулинорезистентности мышечной и жировой ткани [An Н., Не L. Current understanding of metformin effect on the control of hyperglycemia in diabetes, J. Endocrinol., 2016, 228(3), R97-R106; Tan M.H., Alquraini H., Mizokami-Stout K., MacEachern M. Metformin: From research to clinical practice, Endocrinol. Metab. Clin. North Am., 2016, 45(4), 819-843]. В то же время снижение глюконеогенеза под действием метформина и других бигуанидов ведет к накоплению предшественников глюкозы (лактата, пирувата и аланина), что может вызывать появление лактацидоза [DeFronzo R., Fleming G.A., Chen K., Bicsak Т.А. Metformin-associated lactic acidosis: Current perspectives on causes and risk, Metabolism, 2016, 65(2), 20-29]. Применение метформина противопоказано при беременности, лактации, нарушении функции почек, злоупотреблении алкоголем или гипоксических состояниях любой природы.

Решаемая проблема:

Поиск антидиабетических средств нового поколения с новыми механизмами действия в дополнение к существующим является важнейшей задачей. В этой связи несомненный интерес представляются ингибиторы киназы гликогенсинтазы GSK3β, в связи с тем, что при диабете II типа активность киназы гликогенсинтазы GSK3β повышена, что приводит к торможению синтеза и депонирования гликогена и повышению уровня глюкозы в крови. Серин-треониновая протеинкиназа гликогенсинтазы 3β (GSK3β) обеспечивает фосфорилирование и инактивацию фермента гликогенсинтазы, что делает ее одной из ключевых терапевтических мишеней, ингибирующих синтез гликогена [ K. Metabolism and insulin signaling in common metabolic disorders and inherited insulin resistance, Dan. Med. J., 2014, 61(7), B4890; Gao C, C, Liu Y., Li L. GSK3: a key target for the development of novel treatments for type 2 diabetes mellitus and Alzheimer disease, Rev. Neurosci., 2011, 23(1), 1-11; Wada A. GSK-3 inhibitors and insulin receptor signaling in health, disease, and therapeutics, Front Biosci. (Landmark Ed), 2009, 14, 1558-1570; Khan I., Tantray M.A., Alam M.S., Hamid H. Natural and synthetic bioactive inhibitors of glycogen synthase kinase, Eur. J. Med. Chem., 2016, 125, 464-477]. При диабете II типа в клетках мышц наблюдается увеличение экспрессии киназы GSK3β, причем имеет место обратная зависимость между активностью GSK3 в скелетных мышцах и действием инсулина. Ингибирование GSK3β представляет собой новый перспективный подход к терапии, основанный на подавлении инсулинорезистентности при инсулин-независимом сахарном диабете и ожирении. Таким образом, GSK3β является потенциальной терапевтической мишенью, а ингибиторы GSK3β могут обеспечить новый способ терапевтического воздействия на диабет II типа. Поиск таких ингибиторов в настоящее время является предметом активных исследований, однако ни одно из предложенных соединений пока не вошло в клиническую практику.

В настоящее время отсутствуют лекарственные средства, активным веществом в которых были бы ингибиторы GSK3β. Данное изобретение связано с созданием твердой лекарственной формы ингибитора GSK3β - 4-метокси-N-(6-оксо-1,6-дигидро-3,4'-бипиридин-5-ил)бензамида структурной формулы 1.

Раскрытие изобретения

В данном изобретении описана твердая лекарственная форма 4-метокси-N-(6-оксо-1,6-дигидро-3,4'-бипиридин-5-ил)бензамида структурной формулы 1, обладающего альтернативным механизмом действия по сравнению с применяемыми для лечения диабета II типа препаратами и описанного ранее в патенте RU 2570907, 2015 г.

4-Метокси-N-(6-оксо-1,6-дигидро-3,4'-бипиридин-5-ил)бензамид 1 общей формулы C₁₈H₁₅N₃O₃ м.м. 331,11 относится к производным 3-ациламинопиридин-2(1H)-она и является ингибитором киназы гликогенсинтазы GSK3β. Концентрация киназы гликогенсинтазы GSK3β при диабете II типа повышена, что является одним из факторов, приводящих к дефициту гликогена и повышению уровня глюкозы в крови. Поэтому снижение активности киназы гликогенсинтазы GSK3β может использоваться для коррекции состояния больных диабетом II типа, а ингибиторы формулы 1 служить в качестве препаратов для этой цели в виде различных лекарственных форм, составляющих предмет данного изобретения.

Лекарственная форма приготавливается согласно изобретению с помощью общепринятых в данной области техники и приемов и включает фармакологически эффективное количество активного агента, представляющего собой соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль (называемые далее «активное соединение»), в сочетании с одной или более фармацевтически приемлемыми вспомогательными добавками, такими как разбавители, связующие, разрыхляющие агенты, адсорбенты, ароматизирующие вещества, вкусовые агенты. В соответствии с известными методами лекарственные формы могут быть представлены различными жидкими или твердыми формами. Данное изобретение относится к твердой лекарственной форме.

Лекарственные формы обычно получают с помощью стандартных процедур, предусматривающих смешение активного соединения с жидким или тонкоизмельченным твердым носителем.

Лекарственные формы, согласно изобретению, предназначены для перорального применения. Поэтому они могут быть в форме простых или покрытых оболочкой таблеток, пластинчатых капсул, пилюль и др.

В составе лекарственной формы для перорального применения, такой, например, как таблетки, в качестве фармацевтически приемлемых составляющих - наполнителей могут быть использованы такие наполнители, как: целлюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, модифицированный крахмал, лактоза, маннит, сорбит, неорганические соли, такие как карбонат кальция, кислый фосфат кальция, в количестве примерно 0-85 мас. % и предпочтительно 5-80 мас. %. В дополнение к наполнителям или вместо них может быть использовано одно или более связующих в количестве примерно 0-37 мас. % и предпочтительно примерно 0,3-25 мас. %. Примеры таких связующих, которые пригодны для применения по данному изобретению, включают поливинилпирролидон (коллидон 30), лактозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, этилцеллюлозу, альгинат натрия, полиметакрилат, мальтодекстрин, алюмосиликат магния, гидроксиэтилцеллюлозу и т.п., а также связующее на основе воска в виде тонкого порошка, такого как пальмовый воск, парафин, спермацет или микрокристаллический воск.

Лекарственная форма в виде таблетки включает одну или более смазок для таблетирования, таких как стеарат магния, стеариновая кислота, пальмитиновая кислота, стеарат кальция, тальк и т.п. и предпочтительно около 0,4-2,5 мас. %.

В качестве разрыхлителей могут быть использованы альгиновая кислота, натрий-карбоксиметилцеллюлоза, коллоидная двуокись кремния, кроскармеллоза натрия, алюмосиликат магния, альгинат натрия и т.п., и предпочтительно около 0,4-3,2 мас. %.

Таблетки по изобретению также могут включать слой покрытия, который может составлять от 0 до 12 мас. %. Покрытие (оболочка) может иметь любую обычную рецептуру для покрытия и может включать один или более пленкообразующих или связующих агентов, таких как гидрофильный полимер, подобный гидроксипропилметилцеллюлозе, и/или гидрофобный полимер, такой как нейтральный полимер эфиров метакриловой кислоты, этилцеллюлозу, ацетат целлюлозы, сополимеры поливинилового спирта и малеинового ангидрида и т.п., и один или более пластификаторов, таких как триэтилцитрат, диэтилфталат, касторовое масло и т.п. Пленкообразователи получают из системы растворителей, состоящей из одного и более растворителей, включая воду, спирты, такие как метиловый спирт, этиловый спирт или изопропиловый спирт, кетоны, такие как ацетон или этилметилкетон, хлорированные углеводороды, такие как метиленхлорид и 1,1,1-трихлорэтан. Примерами корригентов являются порошок какао, мята, борнеол и порошок корицы.

Примеры конкретного выполнения

Пример 1.

В гомогенизаторе перемешивают смесь 1 кг (31,25 мас. %) 4-метокси-N-(6-оксо-1,6-дигидро-3,4'-бипиридин-5-ил)бензамида, 2 кг (62,5 мас. %) силиконизированной микрокристаллической целлюлозы, 0,1 кг (3,125 мас. %) низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы и 0,1 кг (3,125 мас. %) касторового масла гидрогенизированного. Смесь гомогенизируют в течение 25 мин и прессуют двояковыпуклые таблетки массой 0,32 г, содержащие 100 мг (31,25 мас. %) активного вещества. На таблетки наносят покрывающий слой 10 мг (3,125 мас. % относительно массы ядра) на таблетку с помощью распыления суспензии гидроксипропилметилцеллюлозы в виде агента для покрытия Opadry с концентрацией 10 мас. % в воде при температуре слоя 42±2°С.

Пример 2.

Гомогенизируют 0,1 кг (2 мас. %) коллоидного диоксида кремния и 1 кг (20 мас. %) микрокристаллической целлюлозы. Смесь просеивают и переносят в гомогенизатор, куда добавляют 2 кг (40 мас. %) 4-метокси-N-(6-оксо-1,6-дигидро-3,4'-бипиридин-5-ил)бензамида, 1,4 кг (28 мас. %) микрокристаллической целлюлозы, 0,25 кг (5 мас. %) низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы и 0,25 кг (5 мас. %) касторового масла гидрогенизированного. Смесь гомогенизируют в течение 25 мин и прессуют двояковыпуклые таблетки массой 0,25 г, содержащие 100 мг (40 мас. %) активного вещества. На таблетки наносят покрывающий слой 10 мг (4 мас. % относительно массы ядра) на таблетку с помощью распыления суспензии гидроксипропилметилцеллюлозы в виде агента для покрытия Opadry с концентрацией 10 мас. % в воде при температуре слоя 42±2°С.

Пример 3.

Состав таблетки, содержащей 100 мг активного вещества:

Состав ядра - 4-метокси-N-(6-оксо-1,6-дигидро-3,4'-бипиридин-5-ил)бензамид - 100 мг (40 мас. %), микрокристаллическая целлюлоза рН 102-140 мг (56 мас. %), поливинилпирролидон (коллидон 30) - 7,5 мг (3 мас. %), стеарат магния - 2,5 мг (1 мас. %), масса ядра - 250 мг.

Оболочка - гидроксипропилметилцеллюлоза (Opadry) - 10 мг (4 мас. % относительно массы ядра). Распадаемость 6-8 мин.

Пример 4.

Состав таблетки, содержащей 100 мг активного вещества:

Состав ядра - 4-метокси-N-(6-оксо-1,6-дигидро-3,4'-бипиридин-5-ил)бензамид - 100 мг (40 мас. %), Лудипресс LCE (содержащий моногидрат лактозы и коллидон 30) - 147,5 мг (59 мас. %, что соответствует 56,94 мас. % моногидрата лактозы и 2,06 мас. % коллидона 30), стеарат магния - 2,5 мг (1 мас. %), масса ядра - 250 мг. Оболочка - гидроксипропилметилцеллюлоза (Opadry) - 10 мг (4 мас. % относительно массы ядра). Распадаемость - 9-11 мин.