×
10.07.2018
218.016.6f14

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1,3-ДИМЕТИЛ-7-(ПИПЕРИДИН-1-ИЛМЕТИЛ)-6,7-ДИГИДРОТИАЗОЛО[3,2-F]ПУРИН-2,4(1Н,3Н)-ДИОНА

Вид РИД

Изобретение

Юридическая информация Свернуть Развернуть
Краткое описание РИД Свернуть Развернуть
Аннотация: Изобретение относится способу получения 1,3-диметил-7-(пиперидин-1-илметил)-6,7-дигидротиазоло[3,2-ƒ]пурин-2,4(1H,3H)-диона, который может быть использован для нормализации детоксицирующей функции печени при хронических гепатитах и циррозах лекарственного и алкогольного генеза. Способ осуществляют путем взаимодействия 8-хлор-1,3-диметилксантина с 1-(тииран-2-илметил)пиперидином в присутствии едкого кали в среде диметилформамида при температуре кипения реакционной смеси в течение 1 часа. Молярное соотношение реагентов вода : гидроокись калия : 8-хлор-1,3-диметилксантин : ДМФА : 1-(тииран-2-илметил)пиперидин составляет 6,05:0,3:0,3:14:0,3. Технический результат - увеличение выхода целевого продукта, использование воды в качестве со-растворителя и уменьшение объема органического растворителя. 1 з.п. ф-лы, 1 табл., 2 ил.
Реферат Свернуть Развернуть

Изобретение относится к области медицины и фармацевтической промышленности и касается усовершенствования способа получения 1,3-диметил-7-(пиперидин-1-илметил)-6,7-дигидротиазоло[3,2-ƒ]пурин-2,4(1H,3H)-диона, который может быть использован для нормализации детоксицирующей функции печени при хронических гепатитах и циррозах лекарственного и алкогольного генеза.

В начале 2000-х гг. были инициированы поисковые фармакологические исследования индукторов цитохрома Р450 среди соединений класса азолов. В скрининговых исследованиях было установлено, что наиболее перспективным является производное пиперидинометилтиазолоксантина - 1,3-диметил-7-(пиперидин-1-илметил)-6,7-дигидротиазоло[3,2-ƒ]пурин-2,4(1H,3H)-дион (Фиг. 1), которое показало более выраженную МОС-индуцирующую активность, чем препарат сравнения бензонал, при этом, в отличие от производных барбитуровой кислоты, соединение не влияло на функции ЦНС [Никитина И.Л. Поиск и фармакология новых индукторов монооксигеназной системы - производных азолов: диссертация … доктора медицинских наук: Волгоградский государственный медицинский университет, Волгоград, 2004. - 281 с.].

Известен способ получения 1,3-диметил-7-(пиперидин-1-илметил)-6,7-дигидротиазоло[3,2-ƒ]пурин-2,4(1H,3H)-диона: на первой стадии обработкой 8-бромтеофиллина едким кали получают калиевую соль 8-бромтеофиллина с выходом 92% [Кочергин П.М., Линенко В.И., Ткаченко А.А. и др. Исследования в ряду имидазола. L III. Синтез и фармакологическое действие производных имидазо[1,2-f]ксантина / Хим.-фарм. журн. - 1971.- N2. - С. 22-26]. На второй стадии, взаимодействием калиевой соли 8-бромтеофиллина с эпитиохлоргидрином в течение 10 часов получают 8-бром-1,3-диметил-7-(2,3-эпитиопропил)ксантин с выходом 10% [Халиуллин Ф.А., Катаев В.А., Строкин Ю.В. Взаимодействие галогенопроизводных ксантина и бензимидазола с эпитиохлоргидрином / Деп. В ВИНИТИ 22.1 1.88, n 8223. - В. 88. - 5 с.]. На третьей стадии, реакцией 8-бром-1,3-диметил-7-(2,3-эпитиопропил)ксантина с пиперидином в течение 3 часов получают 1,3-диметил-7-(пиперидин-1-илметил)-6,7-дигидротиазоло[3,2-ƒ]пурин-2,4(1H,3H)-дион с выходом 93% [Халиуллин Ф.А., Мироненкова Ж.В., Гильманов А.Ж. и др. Синтез и изучение гипогликемической активности производных 2,3-дигидротиазоло[2,3-f]ксантина / Хим.-фарм. журн.- 1994. - N 9. - С. 33-34]. Суммарный выход целевого соединения составляет 8,6%. Недостатками способа являются: низкий выход 1,3-диметил-7-(пиперидин-1-илметил)-6,7-дигидротиазоло[3,2-ƒ]пурин-2,4(1H,3H)-диона, сложность и большая общая длительность процесса.

Наиболее близким по технической сущности к заявленному является способ синтеза 1,3-диметил-7-(пиперидин-1-илметил)-6,7-дигидротиазоло[3,2-ƒ]пурин-2,4(1H,3H)-диона [RU 2161160 С2, опубликовано 27.12.2000] из 8-бром-1,3-диметилксантина (8-бромтеофиллина) (1,30 г (5 ммоль)) и 2-(N-пиперидинометил)тиирана (0,79 г (5 ммоль)) в среде диметилформамида (30 мл) в присутствии (0,28 г (5 ммоль)) едкого кали при температуре кипения реакционной смеси в течение 1 часа с выходом 65%. Недостатками способа являются средний выход 6,8-диметил-2-пиперидинометил-2,3-дигидротиазоло[2,3-ƒ]ксантина - 65%, использование коммерчески малодоступного 8-бромтеофиллина, небольшие загрузки компонентов и большой расход органических растворителей (ДМФА), что создает сложности при масштабировании данного метода для наработки большого количества соединения для доклинических и клинических испытаний.

Цель изобретения - увеличение выхода, удешевление и масштабирование процесса получения 1,3-диметил-7-(пиперидин-1-илметил)-6,7-дигидротиазоло[3,2-f]пурин-2,4(1H,3H)-диона, уменьшение отходов органических растворителей.

Новым техническим решением в предлагаемом изобретении является применение более доступного и менее дорогостоящего 8-хлор-1,3-диметилксантина вместо 8-бромтеофиллина, использование воды в качестве со-растворителя, уменьшение объема органического растворителя в 1,7 раз при масштабировании загрузок компонентов. Для достижения технического результата предложено молярное соотношение реагентов вода : гидроокись калия : 8-хлор-1,3-диметилксантин : ДМФА : 1-(тииран-2-илметил)пиперидин-6,05:0,3:0,3:14:0,3.

Технический результат предложенного изобретения заключается в увеличении выхода целевого продукта до 78%, разработке метода получения целевого продукта в больших количествах (до 80 г), снижении себестоимости благодаря использованию более доступного субстрата, использовании воды в качестве со-растворителя и уменьшении объема органического растворителя, а также расширении арсенала способов получения лекарственных средств - индукторов МОС, которые могут быть использованы для нормализации детоксицирующей функции печени при хронических гепатитах и циррозах лекарственного и алкогольного генеза.

Предлагаемый способ апробирован в лабораторных условиях (табл. 1). Из табл. 1 видно, что замена на 8-хлорпроизводное при проведении процесса получения 1,3-диметил-7-(пиперидин-1-илметил)-6,7-дигидротиазоло[3,2-ƒ]пурин-2,4(1H,3H)-диона снижает массу загрузки исходных реагентов. Добавление в качестве со-растворителя воды, снижение температуры процесса выделения продукта до 4°С, а также способа его промывки при фильтрации этанолом и водой способствует увеличению выхода на 13% и получению продукта с 99% чистотой.

Таким образом, предлагаемое техническое решение соответствует критериям «новизна» и «изобретательский уровень».

Приведенный ниже пример иллюстрирует описываемый способ получения.

Пример. В фарфоровую ступку помещают 16,80 г (0,3 моль) гидроксида калия, 109 мл воды и 64,38 г (0,3 моль) 8-хлор-1,3-диметилксантина и перемешивают пестиком до образования кашицеобразной массы. Полученную массу переносят в реактор, добавляют 983 мл ДМФА и нагревают до 80°С при постоянном перемешивании до полного растворения. Прибавляют 47,18 г (0,3 моль) 1-(тииран-2-илметил)пиперидина в 103 мл ДМФА и нагревают при температуре кипения реакционной смеси в течение 1 часа. Принудительно охлаждают до 4°С и выдерживают при ней в течение 12 часов для выпадения осадка. Реакционную массу фильтруют на нутч-фильтре через плотную бумагу, осадок промывают на фильтре 180 мл этанола, затем 300 мл воды и сушат при температуре 80°С 7-8 часов. Получают 79,0 г (78%) 1,3-диметил-7-(пиперидин-1-илметил)-6,7-дигидротиазоло[3,2-f]пурин-2,4(1Н,3Н)-диона. Tпл=214-215°С. Rf=0,21 (хлороформ-ацетон (9:1), Сорбфил, I2).

Для подтверждения подлинности полученного вещества был использован спектроскопия ЯМР 1Н (300 МГц) и 13C (75 МГц) и ИК-спектроскопии.

Спектр ЯМР 1Н (300 МГц CDCI3, ТМС): 3.31 и 3.49 (по 3Н, с, NCH3); 2.65 (J=8.0 Гц) и 2.70 (J=7.5 Гц) (2Н, 2J=12.7 Гц, 2-CH2N); 4.21 (J=7.1 Гц) и 4.44 (J=7.6 Гц) (2Н, 2J=11.3 Гц, NCH2); 4.57-4.67 (1H, м, SCH); 1.35-1.43 (2Н, м, ССН2), 1.47-1.61 (4Н, м, С(СН2)2); 2.37-2.45 (4Н, м, N(CH2)2).

Спектр ЯМР 13С (75 МГц CDCI3): 27.97 и 29.96 (6- и 8-СН3); 49.78 (C3), 52.03 (С2), 62.17 (2-СН2); углероды пиперидина: 24.16 (СН2); 25.90 (2СН2); 54.86 (N(CH2)2); углероды ксантина 107.11; 151.40; 152.46; 153.72 и 156.91. Найдено, %: С 53,90, Н 6,40, N 20,76. Вычислено, %: С 53,71, Н 6,31, N 20,88.

В ИК-спектре, снятом в таблетке с KBr, регистрируются полосы поглощения валентных колебаний С=O связей ксантинового бицикла при 1667,3 и 1710, 2 см-1.

Количественное содержание, определенное методом ВЭЖХ, составляет не менее 99,0%. Хроматографическая система Dionex Ultimate 3000 («Thermo», Германия). Хроматографическая колонка для обращенно-фазной хроматографии Hypersyl ODS С18, 5 мкм 120 4,6×250 mm. Скорость потока элюента 1 мл/мин; объем вводимой пробы 20 мкл; температура термостата колонки 30°С; длина волны детектирования 225 нм. Подвижная фаза (элюент). В мерную колбу вместимостью 1000 мл помещают 500 мл воды для буферного раствора А и 200 мл ацетонитрила. Буферный раствор А. В мерную колбу вместимостью 1000 мл помещают 1 мл уксусной кислоты и доводят объем раствора до метки водой для хроматографии.

Чертежи

Фигура 1 - Химическая структура 1,3-Диметил-7-(пиперидин-1-илметил)-6,7-дигидротиазоло[3,2-ƒ]пурин-2,4(1H,3H)-диона.

Фигура 2 - Схема реакции синтеза 1,3-Диметил-7-(пиперидин-1-илметил)-6,7-дигидротиазоло[3,2-ƒ]пурин-2,4(1H,3H)-диона

Таблица 1 - Сравнительная оценка замены субстрата 8-галоген-1,3-диметилксантина.


СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1,3-ДИМЕТИЛ-7-(ПИПЕРИДИН-1-ИЛМЕТИЛ)-6,7-ДИГИДРОТИАЗОЛО[3,2-F]ПУРИН-2,4(1Н,3Н)-ДИОНА
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1,3-ДИМЕТИЛ-7-(ПИПЕРИДИН-1-ИЛМЕТИЛ)-6,7-ДИГИДРОТИАЗОЛО[3,2-F]ПУРИН-2,4(1Н,3Н)-ДИОНА
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1,3-ДИМЕТИЛ-7-(ПИПЕРИДИН-1-ИЛМЕТИЛ)-6,7-ДИГИДРОТИАЗОЛО[3,2-F]ПУРИН-2,4(1Н,3Н)-ДИОНА
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1,3-ДИМЕТИЛ-7-(ПИПЕРИДИН-1-ИЛМЕТИЛ)-6,7-ДИГИДРОТИАЗОЛО[3,2-F]ПУРИН-2,4(1Н,3Н)-ДИОНА
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1,3-ДИМЕТИЛ-7-(ПИПЕРИДИН-1-ИЛМЕТИЛ)-6,7-ДИГИДРОТИАЗОЛО[3,2-F]ПУРИН-2,4(1Н,3Н)-ДИОНА
Источник поступления информации: Роспатент

Показаны записи 1-10 из 32.
25.08.2017
№217.015.bcba

Способ комплексного лечения метаболического синдрома

Изобретение относится к медицине, а именно к терапии, эндокринологии и кардиологии, и может быть использовано для комплексного лечения метаболического синдрома. Для этого проводят диетотерапию пониженной калорийности 1200 ккал для женщин и 1500 ккал для мужчин с ограничением углеводсодержащих...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002616125
Дата охранного документа: 12.04.2017
26.08.2017
№217.015.e46f

Способ моделирования асептического некроза головки бедренной кости

Изобретение относится к экспериментальной медицине, в частности к модели асептического некроза головки бедренной кости (АНГБК), которая может быть использована для испытания различных способов лечения и средств профилактики остеонекроза. Способ моделирования включает введение в периартикулярные...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002626567
Дата охранного документа: 28.07.2017
29.12.2017
№217.015.f1da

Способ реконструкции пищеварительного тракта после панкреатодуоденальной резекции и экстирпации желудка с восстановлением физиологической и анатомической целостности

Изобретение относится к медицине, хирургии. После панкреатодуоденальной резекции с экстирпацией желудка накладывают погружной свисающий пищеводно-тощекишечный анастомоз. Анастомозируют культю поджелудочной железы с тощей кишкой с муфтообразной перитонезацией анастомоза. Между приводящей петлей...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002636881
Дата охранного документа: 28.11.2017
29.12.2017
№217.015.f1fa

Способ комбинированного лечения немелкоклеточного рака легких ii-iii стадии

Изобретение относится к медицине, онкологии, предназначено для комбинированного лечения немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) II-III стадии. Проводят 2 курса химиотерапии по схеме паклитаксел 175 мг/м и карбоплатин AUC 6 в 1-й и 20-й дни. При этом лучевую терапию начинают с 4 дня по 2 Гр × 1...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002636869
Дата охранного документа: 28.11.2017
20.01.2018
№218.016.13d8

Средство для коррекции нарушений в эритроидном ростке кроветворения, вызванных цитостатическим воздействием

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, к области медицины, конкретно к гематологии, а именно к средству для фармакологической коррекции нарушений эритропоэза, развивающихся при цитостатических воздействиях. Применение жидкого спиртового экстракта плодов рябины обыкновенной...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002634572
Дата охранного документа: 31.10.2017
13.02.2018
№218.016.1f24

Способ реконструкции панкреатоеюнального соустья в условиях экстирпации желудка

Изобретение относится к медицине, хирургии. Формируют панкреаторезервуарное соустье в условиях экстирпации желудка и панкреатодуоденальной резекции. Резервуар, выполняющий функцию желудка, подводят к культе пищевода и накладывают анастомоз. В левой половине резервуара препарируют...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002641167
Дата охранного документа: 16.01.2018
13.02.2018
№218.016.21c6

Способ скрининга дисплазии соединительной ткани у подростков

Изобретение относится к медицине, а именно к педиатрии, и может быть использовано для скрининга дисплазии соединительной ткани (ДСТ) у подростков. Проводят тестирование подростка и выявление признаков, отражающих наличие или отсутствие ДСТ. Определяют гипермобильность суставов, изменения кожи,...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002641839
Дата охранного документа: 22.01.2018
04.04.2018
№218.016.2f74

Способ лечения больных с клиническими проявлениями синдрома раздраженного кишечника

Изобретение относится к медицине и предназначено для лечения синдрома раздраженного кишечника. На фоне щадяще-тренирующего режима и лечебного питания по диете №3, 4 по Певзнеру принимают минеральную хлоридно-гидрокарбонатную натриевую воду общей минерализацией до 3 г/дм «Карачинская»,...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002644634
Дата охранного документа: 13.02.2018
04.04.2018
№218.016.345e

Резекционно-дренирующий способ хирургического лечения хронического кальцифицирующего панкреатита при нерасширенном главном панкреатическом протоке

Изобретение относится к медицине, хирургии. Осуществляют хирургическое лечение хронического кальцифицирующего панкреатита при нерасширенном панкреатическом протоке. После мобилизации поджелудочной железы вскрывают главный панкреатический проток, выполняют его ревизию, удаляют конкременты....
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002646129
Дата охранного документа: 01.03.2018
10.05.2018
№218.016.4b17

Способ определения окислительной модификации тиоредоксина

Изобретение относится к области медицины, к биохимической лабораторной диагностике, а именно к способу определения карбонилированного тиоредоксина. Способ включает инкубацию 0,25 мл лизированных 1% раствором тритона Х-100 клеток с 0,5 мл 10 мМ раствора 2,4-динитрофенилгидразина в 2 М НСl,...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002651765
Дата охранного документа: 23.04.2018
Показаны записи 1-10 из 44.
10.01.2013
№216.012.1774

Средства, повышающие противоопухолевую и антиметастатическую активность цитостатических препаратов

Изобретение относится к области медицины, конкретно к онкологии, и может быть использовано для повышения эффективности цитостатического лечения больных со злокачественными опухолями. Предложено применение галактозосодержащих пектинов, полученных из корневищ аира болотного, в комплексной терапии...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002471496
Дата охранного документа: 10.01.2013
27.06.2013
№216.012.4f9f

Контрастное средство для ультразвуковой визуализации

Изобретение относится к контрастному средству для ультразвуковой визуализации в виде дозированной препаративной формы. Заявленное средство содержит микрочастицы, твердая оболочка которых выполнена из стабилизирующего состава, включающего мелкодисперсный лецитин и полиэтиленгликоль с...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002485976
Дата охранного документа: 27.06.2013
27.09.2013
№216.012.6ee1

Способ получения полимерных нанокомпозитов с использованием углеродных нанотрубок методом полива из растворов

Изобретение относится к способу получения полимерных нанокомпозитов, которые могут быть использованы в разработке и создании новых видов полимерных материалов и покрытий. Способ заключается в том, что на подложку методом полива наносят однородные, седиментационно устойчивые коллоидные растворы,...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002494036
Дата охранного документа: 27.09.2013
27.09.2013
№216.012.6f14

Способ получения омега-иодалифатических карбоновых кислот и их эфиров

Изобретение относится к способу получения ω-иодалифатических карбоновых кислот и их эфиров. Способ включает расщепление алифатических циклических кетонов, таких как циклогексанон, циклогептанон или 4-метилциклогексанон, под действием пероксида водорода в присутствии катализатора и соединений...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002494087
Дата охранного документа: 27.09.2013
20.01.2014
№216.012.97bf

Циклогексиламмониевая соль 2-[3-метил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)-1-этилксантинил-8-тио]уксусной кислоты, проявляющая антитромбоэмболическое действие

Изобретение относится к циклогексиламмониевой соли 2-[3-метил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)-1-этилксантинил-8-тио]уксусной кислоты формулы Технический результат: получено новое соединение, которое проявляет антитромбоэмболическое действие и может быть использовано в медицине. 1 з.п. ф-лы, 2 табл.,...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002504546
Дата охранного документа: 20.01.2014
20.07.2014
№216.012.ddc3

Способ получения п-иодфенилжирных кислот

Изобретение относится к способу получения п-иодфенилжирных кислот на основе иодониевых солей, соответствующему принципам «зеленой» химии, которые могут применяться в различных областях техники, в том числе в органической и фармацевтической химии, биохимии и в медицине, в частности в качестве...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002522557
Дата охранного документа: 20.07.2014
27.07.2014
№216.012.e49e

Водорастворимый реагент для органического синтеза и способ его получения

Изобретение относится к водорастворимому реагенту для органического синтеза 4-иодилбензолсульфонату калия формулы
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002524316
Дата охранного документа: 27.07.2014
20.04.2015
№216.013.4376

Способ получения α(1,2)-l-рамно-α(1,4)-d-галактопиранозилуронана из корневищ acorus calamus l.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к способу получения α(1,2)-L-рамно-α(1,4)-D-галактопиранозилуронана. Способ получения α(1,2)-L-рамно-α(1,4)-D-галактопиранозилуронана из корневищ Acorus calamus L. осуществляют в два этапа: на первом этапе измельченное сырье...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002548768
Дата охранного документа: 20.04.2015
20.11.2015
№216.013.906b

Способ профилактики канцерогенного действия диэтилнитрозамина у экспериментальных животных

Изобретение относится к области медицины и предназначено для химиопрофилактики канцерогенеза печени и пищевода у экспериментальных животных. Способ включает введение диэтилнитрозамина с питьем в дозе 100 мг/л в течение 4 месяцев. В качестве химиопрофилактического средства применяют полисахариды...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002568587
Дата охранного документа: 20.11.2015
13.01.2017
№217.015.8163

Средство, обладающее антидепрессивной активностью

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для применения гидразида 2-[3-метил-7-(тиетанил-3)-1-этилксантинил-8-тио]уксусной кислоты формулы: в качестве средства, обладающего антидепрессивной активностью. Изобретение позволяет использовать указанное соединение при депрессивных...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002601914
Дата охранного документа: 10.11.2016
+ добавить свой РИД