СПОСОБ СКРИНИНГА ДИСПЛАЗИИ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ У ПОДРОСТКОВ

Изобретение относится к области медицины, а именно к педиатрии, позволяет установить наличие диспластического фенотипа и может быть рекомендовано как для популяционных исследований, так и для скрининга дисплазии соединительной ткани у подростков на первичном амбулаторном приеме педиатра.

Дисплазии соединительной ткани (ДСТ) посвящено множество научных работ, что связано, прежде всего, как с ее высокой распространенностью, так и со значительным риском развития полиорганной патологии. Считается, что нарастание признаков ДСТ приходится на 11-14 лет, этот период некоторые авторы называют «критическим» для проявления ДСТ. Однако до сих пор не существует единых стандартов выявления ДСТ, что определяет значительную вариабельность имеющихся в литературе сведений по распространенности ДСТ у детей и подростков и обусловливает невозможность их сопоставления. Так, по данным разных авторов, отдельные признаки ДСТ у лиц молодого возраста могут встречаться с частотой от 14% до 85%.

Сложность диагностики ДСТ обусловлена не только отсутствием общепринятых диагностических критериев, но и точного определения характера, количества и специфичности признаков, в основе верификации ДСТ лежат клинические данные. Вместе с тем на практике существует некоторая неопределенность в оценке отдельных признаков ДСТ, а часть из них оспариваются как маркеры ДСТ (в частности, гипермобильность суставов, плоскостопие, сколиоз). Все вышеизложенное придает актуальность проблеме поиска способов доступной донозологической диагностики ДСТ для оценки ее распространенности в популяции.

Известен способ скрининга с помощью использования анкеты для выявления дисплазии соединительной ткани (Чемоданов В.В, Сесорова И.С., Шниткова Е.В, Краснова Е.Е., Лазоренко Т.В., Лигова И.Н. Анкетирование индивидов в выявлении дисплазии соединительной ткани // Современные проблемы науки и образования. - 2015. - №2 (часть 1), поддержано грантом ГРНФ №15-16-37001). Способ заключается в том, что проводят максимально полную оценку состояния соединительной ткани респондента. Кроме того, учитывают выраженность каждого признака, что дает возможность оценить тяжесть ДСТ. Вопросы основной части анкеты разделены на отдельные блоки. Первый из них посвящен состоянию кожи, ногтей, ушных раковин и мышц, второй - челюстно-лицевой области, третий - состоянию опорно-двигательного аппарата, четвертый и пятый - состоянию половой системы и органа зрения. Формат вопросов - в большинстве вопросов предполагается 2 варианта ответа («да» и «нет» или «нет, не знаю»). Оценку степени тяжести ДСТ проводили по сумме баллов анкеты: до 12 баллов - вариант нормы; 13-23 - легкая форма ДСТ; 24-34 - среднетяжелая; от 35 и более - тяжелая.

Указанная анкета информативная, позволяет получить предварительную оценку состояния соединительной ткани человека и ее отклонений, адаптирована для широкого круга лиц, не имеющих специального медицинского образования. Недостатком способа является то, что он трудоемок как для респондента, так и для исследователя.

Наиболее близким к предлагаемому является способ определения степени выраженности ДСТ у детей и подростков (Кадурина Т.И., Горбунова В.Н. Дисплазия соединительной ткани. Руководство для врачей. - СПб., 2009. - 50 с.).

Способ включает опрос и объективный осмотр ребенка на наличие 50 наиболее часто встречающихся клинических маркеров соединительнотканной дисплазии. К ним относят: 1) различные аномалии костно-суставной системы - долихостеномелия, деформация грудной клетки (воронкообразная или килевидная), позвоночника (сколиоз, кифоз, лордоз, плоская спина), конечностей (арахнодактилия, гипермобильность суставов, искривление конечностей, плоскостопие) (42,2% признаков, дающих максимально 69 баллов); 2) изменения кожи, ее придатков (волосы, ногти, зубы, ушные раковины, патология органа зрения), мышечной системы (осанка, диастаз мышц, мышечная сила) (33,2%, 53 балла); 3) патология челюстно-лицевой области (аномалия прорезывания зубов, готическое небо, нарушение прикуса, кариес) (20%, 24 балла); 4) нарушения полового развития (задержка формирования вторичных половых признаков, варикоцеле, ювенильные маточные кровотечения, паховые грыжи) (11%, 12 баллов) и физического развития (4,5%, 6 баллов). Для подтверждения долихостеномелии используют расчетные индексы: соотношение длины кисти к росту × 100>11%; соотношение длины стопы к росту × 100>15%; разность между величинами размаха рук и ростом >7 см; соотношение верхнего сегмента к нижнему - 0,85 и менее. Арахнодактилия диагностируется с помощью клинических тестов: тест «большого пальца», «тест запястья», длина среднего пальца кисти более 10 см и расчет метакарпального индекса. Гипермобильность суставов оценивается по критериям R. Wynne-Davis, 1970 и P. Beighton, 1983. При оценке состояния кожи обращают внимание на: тонкую кожу, вялую, повышенную растяжимость, геморрагические проявления, симптом «папиросной бумаги», варикозное расширение вен. Ушные раковины мягкие, легко сворачиваются в «трубочку». Значимость клинических маркеров считается в баллах, которые определены с помощью Байесовского классификатора. Определение степени выраженности дисплазии соединительной ткани проводят по сумме баллов. При первой степени тяжести ДСТ сумма баллов не должна превышать 12, при умеренной - 23, а при выраженной сумма баллов составляет 24 и более.

Недостаток способа заключается в том, что он трудоемок, предполагает наличие специальных знаний для оценки отдельных признаков ДСТ и, соответственно, мало пригоден для популяционных исследований.

Новая техническая задача - упрощение способа при сохранении высокой информативности.

Для решения поставленной задачи в способе скрининга дисплазии соединительной ткани (ДСТ) у подростков, включающем тестирование подростка и выявление признаков, отражающих наличие или отсутствие ДСТ: гипермобильности суставов, изменения кожи, малых аномалий развития, арахнодактилии с последующей оценкой в баллах, причем тестирование включает объективное обследование путем выполнения 12 тестов, при этом выраженность кожных проявлений определяют с помощью теста на «тонкую» кожу по наличию видимой сосудистой сетки на груди, спине и оценивают положительный в 4 балла, отрицательный - 0 баллов, гиперэластичность кожи определяют путем ее оттягивания кожи на 2-3 см в области тыла кисти, оценивают положительный в 5 баллов, отрицательный 0 баллов; проводят тест на наличие грубых выступающих рубцов после перенесенных операций или травм, положительный оценивают в 3 балла, отрицательный - 0 баллов; далее, наличие малых аномалий развития оценивают по тесту: ушные раковины сворачиваются в «трубочку» - 3 балла; нет - 0 баллов; склеры голубые - 4 балла, склеры белые или желтоватые - 0 баллов; для выявления наличия арахнодактилии выполняют «тест большого пальца», положительный тест оценивают в 2 балла, отрицательный - 0 баллов, а также по «тесту запястья», положительный оценивают в 5 баллов, отрицательный - 0 баллов; для выявления гипермобильности суставов проводят тест, при котором пытаются разогнуть 5 палец руки более, чем на 90° справа и слева, при этом выполнение теста справа оценивают в 1 балл, слева в 1 балл, не удается выполнить справа - 0 баллов, слева - 0 баллов; также проводят тест на возможность противопоставления большого пальца руки предплечью справа, причем положительный оценивают в 1 балл, положительный слева - 1 балл, отрицательный - 0 баллов, слева - 0 баллов, также проводят тест на выполнение наклона туловища при прямых ногах, если ладони касаются пола, оценивают в 1 балл, нет - 0 баллов, после проведения тестов рассчитывают общую сумму баллов всех оцениваемых параметров и при значении 13 и более определяют наличие, а при значении менее 13 отсутствие дисплазии соединительной ткани.

Способ осуществляют следующим образом.

Проводят тестирование с помощью рисунков или расспрос и объективное обследование подростка, выделяют и анализируют параметры, отражающие наличие или отсутствие дисплазии соединительной ткани, при этом к ним относят следующие: выраженность кожного синдрома, наличие малых аномалий развития, наличие арахнодактилии и наличие гипермобильности суставов. Каждый параметр оценивают в баллах, причем для кожных проявлений выделяют следующие градации и соответствующие им балльные значения: имеется видимая сосудистая сеть на груди, спине, конечностях (тонкая кожа) - 4 балла, нет сосудистой сети на груди, спине, конечностях - 0 баллов; проводят тест на выявление гиперэластичности кожи путем оттягивания на 2-3 см в области тыла кисти, при безболезненном оттягивании кожи оценивают в 5 баллов, отсутствие гиперэластичности - 0 баллов; наличие грубых выступающих рубцов после перенесенных операций или травм - 3 балла, нет грубых выступающих рубцов - 0 баллов; выявляют малые аномалии развития путем следующего теста, если ушные раковины возможно сворачивать в «трубочку», - 3 балла; невозможно свернуть ушные раковины в «трубочку» - 0 баллов; склеры голубые оценивают 4 балла, склеры желтоватые или белые - 0 баллов; арахнодактилию выявляют с помощью «теста большого пальца», при котором большой палец кисти укладывается поперек ладони так, чтобы он выступал за край ладони - 2 балла, не удается выполнить - 0 баллов, также проводят «тест запястья», при котором запястье одной руки обхватывают кистью другой руки так, чтобы при этом мизинец и большой палец соприкасались, и выполнение оценивают - 5 баллов, не удается выполнить - 0 баллов; для выявления гипермобильности суставов выполняют тест на разгибание 5 пальца руки более 90° справа, выполнение оценивают - 1 балл, слева - 1 балл, не удается выполнить справа - 0 баллов, слева - 0 баллов; также проводят тест, заключающийся в противопоставлении большого пальца руки предплечью справа - 1 балл, слева - 1 балл, не удается выполнить справа - 0 баллов, слева - 0 баллов, далее проводят тест на выполнение наклона туловища при прямых ногах, ладони касаются пола - 1 балл, не удается выполнить - 0 баллов; после проведения тестов рассчитывают сумму балльных значений всех оцениваемых параметров и при значении суммы баллов 13 и более определяют наличие у подростка ДСТ, при значении менее 13 определяют отсутствие ДСТ.

Предлагаемый способ основан на анализе данных клинических наблюдений.

В амбулаторных условиях был проведен осмотр 110 подростков в возрасте от 10 до 14 лет (средний возраст 11,9±1,40).

На первом этапе для выявления признаков ДСТ проводили объективное и лабораторно-инструментальное обследование. На втором этапе по результатам обследования все подростки были разделены на 2 группы: подростки с наличием ДСТ (81 человек) и подростки без ДСТ (29 человек). По соотношению мальчиков и девочек, возрасту, росту и массе тела группы статистически не отличались. У подростков с ДСТ наиболее часто встречались гипермобильность суставов (100%), мягкие ушные раковины (75,3%), долихостеномелия (60,5%), тонкая кожа (51,8%), голубые склеры (54,3%), арахнодактилия (37%). У подростков без ДСТ встречались долихостеномелия (37,9%) и сколиоз (37,9%).

На третьем этапе после статистической обработки полученных результатов собственного исследования и анализа данных литературы был составлен вопросник для скрининга ДСТ у подростков. При выборе совокупности тестов для их выявления ДСТ была поставлена задача создания простого, доступного, оперативного и в то же время объективного и воспроизводимого способа. С помощью разработанного вопросника было проведено тестирование подростков, участвующих в первом этапе исследования, с последующим их повторным распределением по группам. По результатам тестирования у 73 подростков сумма баллов составила 13 и более, они были включены в основную группу. У 37 подростков сумма баллов не превысила 12, они составили контрольную группу. По соотношению мальчиков и девочек группы не отличались друг от друга, причем это соотношение практически соответствовало таковому в группах I этапа (табл. 1). По частоте встречаемости отдельных маркеров ДСТ у подростков изучаемых групп существенной разницы не установлено.

Диагностическую эффективность разработанного вопросника оценивали путем анализа характеристической кривой (ROC-анализ) (Фиг. 1). Площадь под кривой составила 0,877 (ДИ: 0,810-0,945; р<0,001), что свидетельствует о достаточно высокой диагностической точности, что делает возможным сделать вывод о том, что, сумма баллов, равная 13 и более, позволяет установить наличие ДСТ и является основанием для дальнейшего обследования. Диагностическая чувствительность - 81,5%, диагностическая специфичность - 79,3%.

Статистическая обработка полученных результатов проведена путем создания единой электронной базы данных с использованием пакета Microsoft Office Access 2007 с последующей обработкой на компьютере с применением пакета программ Statistica 6,0 и IBM SPSS Statistics 20,0. Проверку нормальности распределения количественных показателей выполняли с помощью критерия Колмогорова-Смирнова. Количественные данные представлены в виде Me (LQ-UQ), где Me - медиана, (LQ-UQ) - интерквартильный разброс (LQ - 25%, UQ - 75% квартили). Категориальные данные приведены в виде групповых долей с вычислением процентов. Для выявления различий между группами по количественным показателям использовали непараметрический критерий Манна-Уитни. Межгрупповое сравнение категориальных данных осуществляли с учетом объема выборки с помощью критерия долей % или точного критерия Фишера (при количестве наблюдений менее 5). Различия считали статистически значимыми при р<0,05. Оценка статистической связи (корреляция) между исследуемыми параметрами осуществлялась с помощью коэффициента корреляции рангов Спирмена (р). Пороговое значение и диагностическую эффективность разработанного диагностического вопросника оценивали с помощью рабочей характеристической кривой (ROC-анализ).

Площадь под кривой составила 0,877 (ДИ: 0,810-0,945; р<0,001). Сумма баллов, равная 13 и более, позволяет установить наличие ДСТ. Диагностическая чувствительность - 81,5%, диагностическая специфичность - 79,3%. Коэффициент ранговой корреляции Спирмена между суммами баллов, полученных при тестировании по вопроснику и с помощью способа определения степени выраженности дисплазии соединительной ткани у детей и подростков (Кадурина, Т.И., Горбунова В.Н. Дисплазия соединительной ткани. Руководство для врачей. - СПб., 2009. - 50 с), составил р=0,74 (р<0,001).

Таким образом, на основании статистического анализа можно заключить, что предлагаемый способ при высокой чувствительности и информативности дает основание считать его перспективным для скрининга ДСТ у подростков.

Пример 1. Подросток Ф. 13 лет. Пол женский. Рост 177 см, вес 51,5 кг. Индекс Кетле - 17,8, индекс Варги - 1,5. Физическое развитие выше среднего, дисгармоничное за счет дефицита массы тела. Предъявляет жалобы на быструю утомляемость, частые головные боли, головокружения, плохую переносимость физических нагрузок.

При осмотре: кожа тонкая, гиперэластичная, гиперпигментация над остистыми отростками позвонков. Волосы тонкие, ломкие; ногти мягкие, тонкие, расслаивающиеся. Ушные раковины мягкие, сворачиваются в трубочку. Склеры голубые; высокое (готическое) небо. Асимметрия стояния лопаток. Долихостеномелия: соотношение длины кисти к росту × 100 = 12%, соотношение длины стопы к росту × 100 = 15%, разность между величинами размаха рук и ростом = 8 см, соотношение верхнего сегмента тела к нижнему = 0,85. Арахнодактилия: тест «большого пальца» и тест «запястья» положительные с обеих сторон, длина среднего пальца кисти = 11 см. Гипермобильность суставов по Бейтону - 9 баллов, что свидетельствует о выраженной гипермобильности суставов. При оценке степени выраженности дисплазии соединительной ткани по Т.И. Кадуриной, В.Н. Горбуновой (2009 г.) сумма баллов равна 32, что свидетельствует о наличии выраженной дисплазии соединительной ткани.

С помощью дополнительных методов исследования установлено: Синдром дисплазии соединительной ткани: плоскостопие обеих стоп 1 степени, идиопатический сколиоз 1 степени, вегето-сосудистая дистония с выраженным астеническим синдромом, миопия слабой степени, пролапс митрального клапана 1 степени без регургитации, дискинезия желчевыводящих путей по гипотоническому типу.

Проведено тестирование согласно предлагаемому способу.

1) кожные проявления: имеется видимая сосудистая сеть (на груди, спине, конечностях) (тонкая кожа) - 4 балла, кожа гиперэластичная - 5 баллов, нет грубых выступающих рубцов - 0 баллов;

2) наличие малых аномалий развития: ушные раковины сворачиваются в «трубочку» - 3 балла; склеры голубые - 4 балла;

3) наличие арахнодактилии: удается выполнить «тест большого пальца» - 2 балла, удается выполнить «тест запястья» - 5 баллов;

4) наличие гипермобильности суставов: удается разгибание 5 пальца руки более 90° справа - 1 балл, слева - 1 балл; удается противопоставление большого пальца руки предплечью справа - 1 балл, слева - 1 балл; не удается выполнить наклон туловища при прямых ногах, ладони касаются пола - 0 баллов.

Сумма баллов составляет 28. Заключение: наличие у подростка ДСТ.

Пример 2

Подросток К., 13 лет. Пол мужской. Рост 165 см, вес 60 кг. Индекс Кетле - 22,0 индекс Варги - 2,0. Физическое развитие среднее гармоничное. Жалоб ребенок не предъявляет.

При осмотре: кожа бархатная, нежная, нормальной эластичности, гиперпигментации над остистыми отростками позвонков нет, видимого сосудистого рисунка на груди, спине нет. Волосы и ногти без патологических изменений. Ушные раковины не сворачиваются в трубочку. Склеры белые; невысокое небо. Тесты, оценивающие долихостеномелию и арахнодактилию, отрицательные: соотношение длины кисти к росту × 100 = 9%, соотношение длины стопы к росту × 100 = 10%, разность между величинами размаха рук и ростом = 3 см, соотношение верхнего сегмента тела к нижнему = 0,86, невозможность выполнения теста «большого пальца» и теста «запястья», длина среднего пальца кисти 8 см. Гипермобильность суставов по Бейтону - 2 балла (физиологический вариант нормы). С помощью дополнительных методов исследования и анализа амбулаторной карты патологических состояний выявлено не было. При оценке степени выраженности дисплазии соединительной ткани по Т.И. Кадуриной, В.Н. Горбуновой (2009 г.) сумма баллов равна 5, что свидетельствует об отсутствии ДСТ.

Проведено тестирование согласно предлагаемому способу. Получены следующие данные:

1) нет видимой сосудистой сети на груди, спине, конечностях - 0 баллов; нет гиперэластичности - 0 баллов; нет грубых выступающих рубцов - 0 баллов;

2) невозможно свернуть ушные раковины в «трубочку» - 0 баллов; склеры белые - 0 баллов;

3) удается выполнить «тест большого пальца» - 2 балла, не удается выполнить «тест запястья» - 0 баллов;

4) не удается разгибание 5 пальца руки более 90° справа - 0 баллов, слева - 0 баллов; не удается противопоставление большого пальца руки предплечью справа - 0 баллов, слева - 0 баллов; не удается выполнить наклон туловища при прямых ногах так, чтобы ладони касались пола - 0 баллов.

Сумма баллов составляет 2. Заключение: дисплазии соединительной ткани у подростка нет.

Таким образом, предлагаемый способ скрининга ДСТ у подростков информативен, статистически значим, доступен, не является трудоемким в практическом исполнении. Способ является простым, оперативным и в то же время объективным и легко воспроизводимым. Диагностическая чувствительность способа 81,5%, чувствительность 79,3%.

Таблица 1 - Сравнительная характеристика подростков по результатам I и III этапов исследования.

Примечание:

* - статистически значимые различия между группами на I этапе;

# - статистически значимые различия между группами на Ш этапе.

Фиг 1 - Характеристическая кривая (ROC кривая) зависимости чувствительности и специфичности тестирования при различных пороговых значениях суммы баллов.

Фиг. 2 - Вопросник для тестирования, разработанный авторами.