6-(3,5-Дифенил-1,3,4-тиадиазол-2(3Н)-илиден)-2,4-дифенил-4Н-1,3,4-тиадиазин-5-он и способ его получения

Группа изобретений относится к области органической и медицинской химии, а именно: к новому индивидуальному соединению класса гетероциклических систем - 6-(3,5-Дифенил-1,3,4-тиадиазол-2(3Н)-илиден)-2,4-дифенил-4Н-1,3,4-тиадиазин-5-он формулы I и способу его получения, которые могут быть использованы для синтеза новых гетероциклических соединений и в медицине в качестве потенциального антимикробного средства.

Описан метод синтеза (Z)-2-ацетил-6-(бензо-[1,3]-диаксоль-5-илметилиден)-4-фенил-4Н-1,3,4-тиадиазин-5-(6Н)-она (IV). Проводили одноступенчатую реакцию 3-арил-2-сульфанилпропионовых кислот (II) с гидрозоноилхлоридами (III) в абсолютном этаноле [N.Н. Metwallyl, F.М. Abdelrazek, A. Jaeger // Chemistry of Heterocyclic Compounds. Vol. 48. No. 11, February, 2013].

Путем взаимодействия этилбромацетата и 2,4-диметокситиобензгидразида в водном растворе гидроксида натрия с последующей очисткой на силикагелевой колонке был получен 2-(2,4-диметоксифенил)-4Н,6Н-1,3,4-тиадиазин-5-он (V) [US 4,489,074. 1,3,4-tiadiazin-2-ones].

Из патентной и научно-технической литературы не выявлены ни способ получения нового, заявляемого авторами соединения, ни сама структура.

Задачей предполагаемой группы изобретений является создание нового неописанного в литературе соединения - 6-(3,5-дифенил-1,3,4-тиадиазол-2(3Н)-илиден)-2,4-дифенил-4Н-1,3,4-тиадиазин-5-она (I), что позволит расширить ассортимент потенциальных антимикробных средств.

Техническими результатами, на решение которых направлена группа изобретений, являются получение нового гетероциклического соединения формулы I, которое потенциально может быть использовано в медицине в качестве антимикробного средства; разработка простого способа его синтеза.

Поставленная задача осуществляется путем взаимодействия тиадиазола с гидроксидом натрия с последующей окислительной циклизацией кислородом воздуха по схеме:

Способ получения 6-(3,5-Дифенил-1,3,4-тиадиазол-2(3Н)-илиден)-2,4-дифенил-4Н-1,3,4-тиадиазин-5-она изучен и проведен в лабораторных условиях на стандартном товарном сырье.

Величины длин связей, валентных и торсионных углов молекулы приведены в таблицах 1, 2, 3 и 4.

Предлагаемая группа изобретений проиллюстрирована чертежом и примерами практического осуществления.

На чертеже представлен общий вид молекулы 6-(3,5-Дифенил-1,3,4-тиадиазол-2(3Н)-илиден)-2,4-дифенил-4Н-1,3,4-тиадиазин-5-она (I).

Пример 1. Получение 6-(3,5-Дифенил-1,3,4-тиадиазол-2(3Н)-илиден)-2,4-дифенил-4Н-1,3,4-тиадиазин-5-она (I).

В коническую колбу емкостью 100 мл загружают 3 г (5,3 мМоль) тиадиазола и 50 мл этанола, добавляют 0,5 г (12,5 мМоль) NaOH, растворенного в 5 мл воды, перемешивают. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником два часа. Затем реакционной массе дают выдержку 24 часа на воздухе при комнатной температуре. Полученный продукт отфильтровывают и перекристаллизовывают из этанола.

Перекристаллизованный продукт ярко-желтого цвета, выход составляет 2,49 г, 83% от теоретического из расчета на тиадиазол. Температура плавления 229-230°С. Хроматографическая однородность целевого продукта подтверждалась хроматографированием раствора его в ацетоне в системе дихлорметан-тетрахлорметан 1:1. R_f=0,31. Состав синтезированного соединения подтвержден элементным анализом. Брутто-Формула: C₂₉H₂₀N₄OS₂. Найдено %: С - 69.02, Н - 3.99, N - 11.10. Вычислено %: С - 69.06, Н - 3.93, N - 11.07.

Строение синтезированного вещества было доказано физико-химическими методами идентификации органических соединений: ЯМР ¹Н и ¹³С, масс-спектрометрией, а также рентгеноструктурным анализом.

В спектре ЯМР ¹Н полученного соединения в ДМСО-d₆ + CDCl₃ 1:3 присутствуют сигналы протонов бензольных колец (δ 7.31 (t, 1Н, J 7.3 Гц); 7.44 (m, 7Н); 7.53 (m, 5Н); 7,71 (m, 5Н); 7,79 (dd, 2Н, J 2.0, 7.8 Гц)) и отсутствуют сигналы протоны СН и NH, присутствующие в соответствующем спектре интермедиата.

Спектр ЯМР ¹³С этого соединения характеризуется сигналами ядер углерода бензольных колец (5 125.09-134.03 м.д.), и гетероциклических атомов углерода (8_С 71.22; 140.19; 152.99; 153.79; 163.10 м.д.).

Масс-спектометрия высокого разрешения (HRMS) выполнена с ионизацией электроспреем (ESI). Вычислено для C₂₉H₂₀N₄NaOS₂

[M+Na]⁺ 527,0971, найдено 527,0976.

Структура соединения I однозначно установлена на основании данных рентгеноструктурного анализа. Монокристалл соединения I был изучен на дифрактометре Xcalibur, Eos. Обработка данных была проведена с помощью программы ShelXS прямым методом и уточнена ShelXL с использованием метода наименьших квадратов.

Пример 2. Соединение I обладает антимикробной активностью.

Определение минимально ингибирующих концентраций (МИК) проводили методом серийных разведений в мясопептонном бульоне в отношении тест-культур микроорганизмов Staphylococcus aureus (штамм 209-Р), Escherichia coli (штамм 1257), Candida albicans (штамм АТСС 885-635), рекомендованных Государственной Фармакопеей [Государственная Фармакопея Росийской Федерации. XIII издание. Том 2: Метод предельных разведений с последующим высевом на жидкие или полужидкие питательные среды. - Москва, 2015. - С. 650-651]. Исследуемые соединения ограниченно растворяются в воде, поэтому в качестве растворителя использовали 20% раствор ДМСО, не подавляющий роста ни одной из использованных тест-культур в условиях эксперимента. Минимальная ингибирующая концентрация соединения I на E. coli и C. albicans составляет 125 и 16 мкг/мл соответственно, а на St. aureus составляет 8 мкг/мл, что находится на уровне широко используемых на практике антибиотиков (эдицин - 10-20 мкг/мл, ванкомицин и тейкопланин - 0,3-12,5 мкг/мл).

Получено новое соединение - 6-(3,5-Дифенил-1,3,4-тиадиазол-2(3Н)-илиден)-2,4-дифенил-4Н-1,3,4-тиадиазин-5-он (I), которое может быть использовано для синтеза новых гетероциклических соединений и в медицине в качестве потенциального антимикробного средства; разработан простой способ его синтеза.