10.05.2018
218.016.4152

Способ получения ацилоксизамещенных барбитуровых кислот

Вид РИД

Изобретение

Юридическая информация Свернуть Развернуть
Краткое описание РИД Свернуть Развернуть
Аннотация: Изобретение относится к новому способу получения новых производных барбитуровой кислоты - ацилоксизамещенных 1,3-диметил-2,4,6-тригидроксипиримидинов общей формулы (I) Соединения могут найти применение в в медицине для получения лекарственных препаратов, так как содержат фармакофорный фрагмент барбитуровой кислоты - 2,4,6-тригидроксипиримидин (2,4,6-пиримидинтрион). В общей формуле (I) R=фенил, замещенный или незамещенный бензил; R и R=Et либо R+R=(CH), (СН) или (СН). Cпособ согласно изобретению заключается в том, что соответствующий 1,3-диметил-2,4,6-тригидроксипиримидин общей формулы (II) (II) (III) подвергают взаимодействию с соответствующими малонил пероксидом общей формулы (III) где R, R и R имеют вышеуказанные значения, в присутствии трифторэтанола или гексафторизопропанола. Процесс предпочтительно проводят при мольном соотношении 1,3-диметил-2,4,6-тригидроксипиримидин : малонил пероксид: трифторэтанол или гексафторизопропанол 1 : 1,1 : 19-28. Техническим результатом предлагаемого способа является получение новых производных барбитуровой кислоты в одну стадию с высоким выходом от 81 до 90%. Введение функциональных заместителей в 5 положение открывает возможность для дальнейшей их модификации, а также позволяет увеличить растворимость их в воде, а, следовательно, повысить их биодоступность, и которые могут найти применение. 16 пр.
Реферат Свернуть Развернуть

Настоящее изобретение относится к области химии гетероциклических соединений, производных барбитуровой кислоты, а именно, к способу получения ацилоксизамещенных в пятое положение 1,3-диметил-2,4,6-тригидроксипиримидинов, которые могут найти применение в медицинской химии и фармакологии.

Химия гетероциклических соединений одна из самых востребованных областей органической химии, поскольку является источником соединений, обладающих широким спектром биологической активности. Одними из азотсодержащих гетероциклов, получивших широкое применение в медицине, являются барбитураты. Представители этого класса присутствуют на фармакологическом рынке, как быстродействующие средства для срочной анестезии, а также для снятия судорог и предотвращения эпилептических приступов [Р.Я. Левина, Ф.К. Величко, Успехи химии барбитуровых кислот, Успехи химии, 1960, Том 29, 8, С.929-971.]. Наличие высокой биологической активности способствует поддержанию интереса к этому классу соединений и стимулирует поиск эффективных и одновременно безопасных производных барбитуровой кислоты.

В барбитуратах, представленных на фармацевтическом рынке, фармакофорным фрагментом является 2,4,6-тригидроксипиримидин (2,4,6-пиримидинтрион) [ Sans R, Chozas М. Historical aspects and applications of barbituric acid derivatives. A review. Pharmazie. 1988, 43(12), 827-829. PMID: 3073393.] формулы:

Заместители в 1, 3 и 5 положениях могут варьироваться в широких пределах без потери активности, что подтверждается разнообразием действующих веществ, коммерчески доступных барбитуратов.

Распространенной модификацией барбитуровой кислоты является введение различного рода заместителей в 5 положение. Известно большое количество представителей класса барбитуровых кислот, коммерчески доступных, где в 5 положение присутствует один, или чаще два заместителя, которые вводятся в целевую молекулу до стадии сборки гетероциклического фрагмента - фенобарбитал [Michelucci, R., Pasini, Е. and Tassinari, С.А. (2009) Phenobarbital, Primidone and Other Barbiturates, in The Treatment of Epilepsy, Third Edition (eds S. Shorvon, E. Perucca and J. Engel), Wiley-Blackwell, Oxford, UK. doi: 10.1002/9781444316667.ch46], пентобарбитал, амобарбитал, буталбитал, секобарбитал и другие. [Barceloux, D. G. (2012) Barbiturates: (Amobarbital, Butalbital, Pentobarbital, Secobarbital), in Medical Toxicology of Drug Abuse: Synthesized Chemicals and Psychoactive Plants, John Wiley & Sons, Inc., Hoboken, NJ, USA. doi: 10.1002/9781118105955.ch23; Shorvon, S. (2010) The Antiepileptic Drugs, in Handbook of Epilepsy Treatment, Third Edition, Wiley-Blackwell, Oxford, UK. doi: 10.1002/9781444325201.ch8].

Некоторые коммерчески доступные барбитураты:

Непосредственное же введение в 5 положение различных О-заместителей представляется трудной задачей ввиду отсутствия химических способов, позволяющих проводить подобное превращение. Более того, анализ научно-технической и патентной литературы за последние сто лет демонстрирует, что среди свыше двух тысяч различных соединений класса барбитуратов, известны лишь единичные примеры с О-заместителями в 5 положении. Известен способ получения 5-гидроксизамещенных барбитуровых кислот 2, где R=фенил, замещенный или незамещенный бензил [Julius A. Vida, Carlos М. Samour, Mary Н. O'Dea, Theodore S. Т. Wang, William R. Wilber, John F. Reinhard, Analgesics. 1. Selected 5-substituted 5-propionoxybarbituric acids, J. Med. Chem., 1974, 17(7), 732-736]. Согласно этому способу исходную монозамещенную в 5-ом положении барбитуровую кислоту 1 с различными заместителями R, такими как фенил, замещенный или незамещенный бензил (1 ммоль) добавляют к смеси 30% водного раствора пероксида водорода (3.7 ммоль) и уксусной кислоты (0.4 мл), по завершении реакции выделяют 5-гидроксибарбитуровую кислоту 2 с различными заместителями R в 5-ом положении, такими как фенил, замещенный или незамещенный бензил с выходом от 66 до 83%. Известный способ позволяет получать только гидроксипродукт с умеренным выходом. Процесс протекает по следующей схеме:

Известен трехстадийный способ получения 5-н-гексаноилокси-5-(1-фенилэтил)барбитуровой кислоты, путем взаимодействия на первой стадии 5-(1-фенилэтил)барбитуровой кислоты с трет-бутилгидропероксидом с образованием 5-трет-бутилперокси-5-(1-фенилэтил)барбитуровой кислоты, которая в дальнейшем переводится в 5-н-гексаноилокси-5-(1-фенилэтил)барбитуровую кислоту. [Julius A. Vida, Carlos М. Samour, Mary Н. O'Dea, Theodore S. Т. Wang, John F. Reinhard, Analgesics. 2. Selected 5-substituted 5-(1-phenylethyl)barbituric acids. J. Med. Chem., 1974, 17 (11), 1194-1197] Согласно этому способу исходную 5-(1-фенилэтил)барбитуровую кислоту (1 ммоль) добавляют к смеси трет-бутилгидропероксида (10 ммоль) и ацетата меди (0.012 ммоль), по завершении реакции выделяют 5-трет-бутилперокси-5-(1-фенилэтил)барбитуровую кислоту с выходом 55%. Далее 5-трет-бутилперокси-5-(1-фенилэтил)барбитуровую кислоту (1 ммоль) обрабатывают боргидридом натрия (16.8 ммоль) с образованием 5-гидрокси-5-(1-фенилэтил)барбитуровой кислоты с выходом 45.6%. Полученную 5-гидрокси-5-(1-фенилэтил)барбитуровую кислоту обрабатывают хлорангидридом гексановой кислоты в присутствии пиридина с образованием 5-н-гексаноилокси-5-(1-фенилэтил)барбитуровой кислоты с выходом 23%.

Недостатком способа является проведение процесса в три последовательные стадии с умеренным выходом на каждой стадии, что увеличивает стоимость и значительно снижает выход целевого продукта. Также, известный способ пригоден только для получения гексаноилокси-производных барбитуровой кислоты.

Известен двухстадийный способ получения 5-ацилоксизамещенных барбитуровых кислот, принятый за прототип, путем взаимодействия на первой стадии монозамещенной в 5-ом положении барбитуровой кислоты с различными заместителями R, такими как фенил, замещенный или незамещенный бензил с пероксидом водорода с образованием 5-гидроксибарбитуровой кислоты с различными заместителями в 5-ом положении, которая на второй стадии обрабатывается карбоновой кислотой. [Julius A. Vida, Carlos М. Samour, Mary Н. O'Dea, Theodore S. Т. Wang, William R. Wilber, John F. Reinhard, Analgesics. 1. Selected 5-substituted 5-propionoxybarbituric acids, J. Med. Chem., 1974, 17(7), 732-736] Согласно этому способу исходную монозамещенную в 5-ом положении барбитуровую кислоту с различными заместителями R, такими как фенил, замещенный или незамещенный бензил (1 ммоль) добавляют к смеси 30% водного раствора пероксида водорода (3.7 ммоль) и уксусной кислоты (0.4 мл), по завершении реакции выделяют 5-гидроксибарбитуровую кислоту с различными заместителями в 5-ом положении, такими как фенил, замещенный или незамещенный бензил с выходом от 66 до 83%. Далее 5-гидроксибарбитуровую кислоту (1 ммоль) обрабатывают серной кислотой (0.380 мл) и карбоновой кислотой, где R1=Et (2 мл) с образованием 5-ацилокси производных барбитуровой кислоты 3 с выходом от 43 до 69%. Процесс протекает по следующей схеме:

Недостатком способа является проведение процесса в две последовательные стадии, что увеличивает стоимость и значительно снижает выход целевого продукта. Кроме этого, и это основное, известным способом невозможно получить соединения, содержащие дополнительные функциональные группы в ацилоксизаместителе.

Введение фрагментов свободных карбоновых кислот является распространенным способом повышения растворимости действующего лекарственного вещества в воде, что, в свою очередь, повышает биодоступность препарата.

Технической задачей настоящего изобретения создание способа, позволяющего получать в одну стадию с высоким выходом новые неописанные в литературе производные барбитуровой кислоты, способные к дальнейшей модификации и обладающие при этом достаточно высокой водорастворимостью.

Поставленная техническая задача достигается предлагаемым способом получения новых ацилоксизамещенных барбитуровых кислот в пятом положении, а именно, к ацилоксизамещенным 1,3-диметил-2,4,6-тригидроксипиримидинам общей формулы:

,

где R=фенил, замещенный или незамещенный бензил; R1 и R2=Et либо R1+R2=(СН2)2, (СН2)3 или (СН2)4, путем взаимодействия соответствующих 1,3-диметил-2,4,6-тригидроксипиримидинов общей формулы:

,

где R имеет вышеуказанные значения, с соответствующими малонил пероксидами общей формулы:

,

где R1 и R2 имеют вышеуказанные значения, в присутствии трифторэтанола или гексафторизопропанола, и процесс проводят при мольном соотношении 1,3-диметил-2,4,6-тригидроксипиримидин : малонил пероксид : трифторэтанол или гексафторизопропанол 1 : 1,1 : 19-28.

Процесс проводят при комнатной температуре (20-25°C) в течение 6-24 часов по следующей схеме:

Проведение процесса в присутствии трифторэтанола или гексафторизопропанола и указанные соотношения реагентов позволяют получать целевые продукты с выходом до 90%. Трифторэтанол или гексафторизопропанол играют одновременно роль как катализатора, так и растворителя.

Использование малонил пероксида одновременно в качестве окислителя и реагента позволяет обеспечить селективность окислительного процесса и избежать образование отходов в реакции (абсолютную атом-экономичность). Предлагаемые новые соединения имеют достаточно высокую водорастворимость для применения в фармацевтике [a) Serajuddin, А.Т. М., Solid dispersion of poorly water-soluble drugs: Early promises, subsequent problems, and recent breakthroughs. J. Pharm. Sci, 1999, 88: 1058-1066. doi: 10.1021/js9804031. b) Colin W. Pouton, Formulation of poorly water-soluble drugs for oral administration: Physicochemical and physiological issues and the lipid formulation classification system, European Journal of Pharmaceutical Sciences, 2006, 29, 3, 278-287. c) Chau Le-Ngoc Vo, Chulhun Park, Beom-Jin Lee, Current trends and future perspectives of solid dispersions containing poorly water-soluble drugs, European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 2013, 85, 3, 799-813.]

Техническим результатом предлагаемого способа является получение новых, неописанных в литературе, ацилоксипроизводных барбитуровой кислоты, а именно, ацилоксизамещенных в пятом положении 1,3-диметил-2,4,6-тригидроксипиримидинов, в одну стадию с высоким выходом от 81 до 90%. При этом введение функциональных заместителей в 5 положение открывает возможность для дальнейшей их модификации, а также позволяет достигнуть высокой растворимости их в воде, а, следовательно, достаточной биодоступности, так как введение фрагментов свободных карбоновых кислот является распространенным способом повышения растворимости действующего лекарственного вещества в воде.

Изобретение соответствует критерию «новизна», так как в известной научно-технической и патентной литературе отсутствует полная совокупность признаков, характеризующих предлагаемое изобретение. Предлагаемое изобретение соответствует критерию «изобретательский уровень», так как до настоящего времени система малонил пероксид - фторированный спирт не использовалась в реакциях ацилоксилирования 1,3-диметил-2,4,6-тригидроксипиримидинов. Кроме того, до настоящего времени не проводилась одностадийное введение ацилокси-фрагментов в пятое положение 1,3-диметил-2,4,6-тригидроксипиримидинов. Именно предложенный растворитель-катализатор (трифторэтанол или гексафторизопропанол) и малонил пероксид, как окислитель и реагент одновременно, позволяют получать ацилоксизамещенные в пятом положении 1,3-диметил-2,4,6-тригидроксипиримидины.

Изначально неочевидной была возможность проведения одностадийного окислительного введения ацилокси-фрагмента в пятое положение 1,3-диметил-2,4,6-тригидроксипиримидинов, так как из литературы известно, что органические пероксиды в реакциях окисления традиционно переносят только активный кислород, а не выступают в роли второго реагента [а) Nicholas A. Milas, Douglas М. Surgenor, Studies in Organic Peroxides. VIII. t-Butyl Hydroperoxide and Di-t-butyl Peroxide. J. Am. Chem. Soc, 1946, 68 (2), 205-208. b) Mimoun, H., Oxygen Transfer from Inorganic and Organic Peroxides to Organic Substrates: A Common Mechanism?. Angew. Chem. Int. Ed. 1982, 21, 734-750. c) Yaremenko, I. A.; Vil', V.A.; Demchuk, D. V.; Terent'ev, A. O. Rearrangements of organic peroxides and related processes. Beilstein J. Org. Chem. 2016, 12, 1647-1748.] В условиях данного изобретения О-функционализированные в пятое положение 1,3-диметил-2,4,6-тригидроксипиримидины получены с выходом до 90% при использовании малонил пероксидов одновременно в роли окислителя и реагента.

Неочевидной являлась возможность использования трифторэтанола или гексафторизопропанола одновременно в качестве растворителя и катализатора, поскольку номенклатура растворителей очень широка и каждый, тем более фторированный растворитель имеет свою специфику и реакционную способность.

Изобретение соответствует условию «промышленная применимость», так как ацилоксизамещенные в пятом положении 1,3-диметил-2,4,6-тригидроксипиримидины, содержащие свободную карбоксильную группу, могут найти применение в медицинской химии и фармакологии для получения лекарственных препаратов, так как в своей молекуле предлагаемые соединения одновременно содержат фармакофорный фрагмент барбитуровой кислоты - 2,4,6-тригидроксипиримидин (2,4,6-пиримидинтрион), а также свободную карбоксильную группу, отвечающую как за возможность дальнейшей модификации, так и достаточно высокую водорастворимость, и, следовательно, хорошую биодоступность.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами, не ограничивающими его объем.

Пример 1

Циклопропил малонил пероксид (140.9 мг, 1.10 ммоль) добавляли при перемешивании к раствору 1,3-диметил-5-фенилбарбитуровой кислоты (232.2 мг, 1.00 ммоль) в CF3CH2OH (2 мл). Смесь перемешивали при 20-25°С в течение 24 часов. Растворитель упаривали в вакууме водоструйного насоса. Продукт выделяли хроматографией на SiO2 с использованием элюента CH2Cl2-EtOAc с увеличением доли EtOAc от 5 до 50 объемных процентов. Получали 1-(((1,3-диметил-2,4,6-триоксо-5-фенилгексагидропиримидин-5-ил)окси)карбонил)циклопропан-1-карбоновую кислоту, выход: 85% (306.3 мг, 0.85 ммоль), белый порошок, т.пл. 133-135°С. Rf=0.70 (РЕ:EtOAc=2:1+2% АсОН).

1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9.55 (br.s, 1Н), 7.47-7.37 (m, 3Н), 7.33 (d, J=6.9 Гц, 2H), 3.36 (s, 6H), 2.01 (dd, J=7.8, 4.1 Гц, 2H), 1.92 (dd, J=7.8, 4.1 Гц, 2H).

13C ЯМР (75 МГц, CDCl3) δ 173.4, 170.8, 165.8, 150.2, 131.4, 131.0, 129.6, 126.2, 80.3, 29.5, 26.0, 22.4.

Масс-спектр высокого разрешения (ESI) m/z [M+Na]+. Рассчитано для [C17H16N2NaO7]+: 383.0850. Найдено: 383.0849.

Вычислено для C17H16N2O7C: 56.67%, Н: 4.48%, N: 7.77%. Найдено С: 56.59%, Н: 4.53%, N: 7.63%.

ИК (KBr): 3271, 2917, 2599, 1750, 1705, 1693, 1678, 1447, 1376, 1290, 1175, 1140, 1121, 1049, 752,714, 690,511 cm-1.

Пример 2

Циклобутил малонил пероксид (156.3 мг, 1.10 ммоль) добавляли при перемешивании к раствору 1,3-диметил-5-фенилбарбитуровой кислоты (232.2 мг, 1.00 ммоль) в CF3CH2OH (2 мл). Смесь перемешивали при 20-25°C в течение 24 часов. Растворитель упаривали в вакууме водоструйного насоса. Продукт выделяли хроматографией на SiO2 с использованием элюента CH2Cl2-EtOAc с увеличением доли EtOAc от 5 до 50 объемных процентов. Получали 1-(((1,3-диметил-2,4,6-триоксо-5-фенилгексагидропиримидин-5-ил)окси)карбонил)циклобутан-1-карбоновую кислоту, выход: 90% (336.9 мг, 0.90 ммоль), белый порошок, т. пл. 135-137°C. Rf=0.33 (РЕ:EtOAc=2:1+2% АсОН).

1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9.35 (br.s, 1Н), 7.41-7.29 (m, 5Н), 3.37 (s, 6Н), 2.83-2.60 (m, 4Н), 2.13-2.01 (m, 2Н).

13С ЯМР (75 МГц, CDCl3) δ 171.31, 171.30, 166.2, 150.5, 132.0, 130.6, 129.5, 126.1,79.8, 29.5,28.9, 16.4.

Масс-спектр высокого разрешения (ESI) m/z [M+Na]+. Рассчитано для [C18H18N2NaO7]+: 397.1006. Найдено: 397.1005.

Вычислено для C18H18N2O7C: 57.75%, Н: 4.85%, N: 7.48%. Найдено С: 57.67%, Н: 4.76%, N: 7.25%.

ИК (KBr): 3172, 2959, 1733, 1708, 1687, 1662, 1447, 1373, 1289, 1133, 1047, 759, 687 cm-1.

Пример 3

Циклопентил малонил пероксид (171.6 мг, 1.10 ммоль) добавляли при перемешивании к раствору 1,3-диметил-5-фенилбарбитуровой кислоты (232.2 мг, 1.00 ммоль) в (CF3)2СНОН (2 мл). Смесь перемешивали при 20-25°C в течение 24 часов. Растворитель упаривали в вакууме водоструйного насоса. Продукт выделяли хроматографией на SiO2 с использованием элюента CH2Cl2-EtOAc с увеличением доли EtOAc от 5 до 50 объемных процентов. Получали 1-(((1,3-диметил-2,4,6-триоксо-5-фенилгексагидропиримидин-5-ил)окси)карбонил) циклопентан-1-карбоновую кислоту, выход: 82% (318.5 мг, 0.82 ммоль), белый порошок, т. пл. 129-130°C. Rf=0.48 (РЕ:EtOAc=2:1+2% АсОН).

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7.42-7.34 (m, 5Н), 3.36 (s, 6Н), 2.47-2.24 (m, 4Н), 1.81-1.70 (m, 4Н).

13С ЯМР (75 МГц, CDCl3) δ 175.3, 172.4, 166.2, 150.6, 132.3, 130.6, 129.5, 126.1, 79.9, 59.8, 34.9, 29.4, 25.7.

Масс-спектр высокого разрешения (ESI) m/z [M+Na]+. Рассчитано для [C19H20N2NaO7]+: 411.1163. Найдено: 411.1152.

Вычислено для C19H20N2O7 С: 58.76%, Н: 5.19%, N: 7.21%. Найдено С: 58.63%, Н: 5.08%, N: 7.14%.

Пример 4

Диэтил малонил пероксид (173.8 мг, 1.10 ммоль) добавляли при перемешивании к раствору 1,3-диметил-5-фенилбарбитуровой кислоты (232.2 мг, 1.00 ммоль) в (CF3)2CHOH (2 мл). Смесь перемешивали при 20-25°C в течение 24 часов. Растворитель упаривали в вакууме водоструйного насоса. Продукт выделяли хроматографией на SiO2 с использованием элюента CH2Cl2-EtOAc с увеличением доли EtOAc от 5 до 50 объемных процентов. Получали 2-(((1,3-диметил-2,4,6-триоксо-5-фенилгексагидропиримидин-5-ил)окси)карбонил)-2-этилбутановую кислоту, выход: 77% (300.6 мг, 0.77 ммоль), белый порошок, т. пл. 109-110°C. Rf=0.66 (РЕ:EtOAc=2:1+2% АсОН).

1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9.91 (br.s, 1Н), 7.44-7.34 (m, 5Н), 3.35 (s, 6Н), 2.08 (q, J=7.4 Гц, 4Н), 0.96 (t, J=7.5 Гц, 6Н).

13С ЯМР (75 МГц, CDCl3) δ 174.6, 172.5, 166.1, 150.5, 132.2, 130.6, 129.5, 126.1, 79.8, 58.5, 29.5, 26.4, 8.5.

Масс-спектр высокого разрешения (ESI) m/z [M+Na]+. Рассчитано для [C19H22N2NaO7]+: 413.1319. Найдено: 413.1317.

Вычислено для C19H22N2O7C: 58.46%, Н: 5.68%, N: 7.18%. Найдено С: 58.84%, Н:5.75%, N: 7.08%.

Пример 5

Циклопропил малонил пероксид (140.9 мг, 1.10 ммоль) добавляли при перемешивании к раствору 1,3-диметил-5-бензилбарбитуровой кислоты (246.2 мг, 1.00 ммоль) в CF3CH2OH (2 мл). Смесь перемешивали при 20-25°C в течение 24 часов. Растворитель упаривали в вакууме водоструйного насоса. Продукт выделяли хроматографией на SiO2 с использованием элюента CH2Cl2-EtOAc c с увеличением доли EtOAc от 5 до 50 объемных процентов. Получали 1-(((5-бензил-1,3-диметил-2,4,6-триоксогексагидропиримидин-5-ил)окси)карбонил)циклопропан-1-карбоновую кислоту, выход: 78% (292.0 мг, 0.78 ммоль), белый порошок, т.пл. 136-138°C. Rf=0.29 (РЕ:EtOAc=2:1+2% АсОН).

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10.20 (br.s, 1Н), 7.34-7.22 (m, 3Н), 6.96-6.90 (m, 2Н), 3.34 (s, 2Н), 3.07 (s, 6Н), 2.01 (dd, J=7.7, 4.1 Гц, 2Н), 1.92 (dd, J=7.7, 3.8 Гц, 2Н).

13С ЯМР (75 МГц, CDCl3) δ 173.1, 170.6, 166.5, 149.4, 129.8, 129.4, 129.1, 128.9, 79.3, 43.9, 28.7, 25.8, 22.5.

Масс-спектр высокого разрешения (ESI) m/z [M+Na]+. Рассчитано для [C18H18N2NaO7]+: 397.1006. Найдено: 397.0999.

Вычислено для C18H18N2O7C: 57.75%, Н: 4.85%, N: 7.48%. Найдено С: 57.74%, Н: 4.51%, N: 7.36%.

ИК (KBr): 3195, 2582, 1741, 1726, 1702, 1666, 1445, 1398, 1311, 1271, 1193, 1181, 1170, 1112, 1047, 976, 836, 778, 753, 742, 704, 504 cm-1.

Пример 6

Циклобутил малонил пероксид (156.3 мг, 1.10 ммоль) добавляли при перемешивании к раствору 1,3-диметил-5-бензилбарбитуровой кислоты (246.2 мг, 1.00 ммоль) в CF3CH2OH (2 мл). Смесь перемешивали при 20-25°C в течение 24 часов. Растворитель упаривали в вакууме водоструйного насоса. Продукт выделяли хроматографией на SiO2 с использованием элюента CH2Cl2-EtOAc с увеличением доли EtAOc от 5 до 50 объемных процентов. Получали 1-(((5-бензил-1,3-диметил-2,4,6-триоксогексагидропиримидин-5-ил)окси)карбонил)циклобутан-1-карбоновую кислоту, выход: 69% (268.0 мг, 0.69 ммоль), белый порошок, т. пл. 134-135°C. Rf=0.56 (РЕ:EtOAc=2:1+2% АсОН).

1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10.80 (br.s, 1Н), 7.31-7.23 (m, 3Н), 7.02-6.95 (m, 2Н), 3.45 (s, 2Н), 3.09 (s, 6Н), 2.69 (t, J=1.1 Гц, 4Н), 2.14-2.00 (m, 2Н).

13С ЯМР (75 МГц, CDCl3) δ 175.0, 170.9, 167.1, 149.6, 130.3, 129.5, 128.9, 128.8, 79.1, 43.8, 28.8, 28.6, 16.3.

Масс-спектр высокого разрешения (ESI) m/z [M+Na]+. Рассчитано для [C19H20N2NaO7]+: 411.1163. Найдено: 411.1156.

Вычислено для C19H20N2O7C: 58.76%, Н: 5.19%, N: 7.21%. Найдено С: 58.80%, Н:5.15%, N: 7.13%.

ИК (KBr): 3002, 2954, 2668, 2557, 1750, 1693, 1495, 1445, 1389, 1301, 1282, 1194, 1146, 1103, 1037, 935, 748, 707, 507 cm-1.

Пример 7

Циклопентил малонил пероксид (171.6 мг, 1.10 ммоль) добавляли при перемешивании к раствору 1,3-диметил-5-бензилбарбитуровой кислоты (246.2 мг, 1.00 ммоль) в CF3CH2OH (2 мл). Смесь перемешивали при 20-25°C в течение 24 часов. Растворитель упаривали в вакууме водоструйного насоса. Продукт выделяли хроматографией на SiO2 с использованием элюента CH2Cl2-EtOAc с увеличением доли EtOAc от 5 до 50 объемных процентов. Получали 1-(((5-бензил-1,3-диметил-2,4,6-триоксогексагидропиримидин-5-ил)окси)карбонил)циклопентан-1-карбоновую кислоту, выход: 70% (281.7 мг, 0.70 ммоль), белый порошок, т. пл. 135-136°C. Rf=0.64 (РЕ: EtOAc=2:1+2% АсОН).

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9.83 (br.s, 1Н), 7.34-7.21 (m, 3Н), 7.00-6.95 (m, 2Н), 3.43 (s, 2Н), 3.07 (s, 6Н), 2.44-2.20 (m, 4Н), 1.85-1.68 (m, 4Н).

13С ЯМР (75 МГц, CDCl3) δ 175.8, 171.9, 167.1, 149.6, 130.3, 129.5, 128.9, 128.8, 79.1, 59.5, 43.8, 34.8, 28.6, 25.7.

Масс-спектр высокого разрешения (ESI) m/z [M+Na]+. Рассчитано для [C20H22N2NaO7]+: 425.1319. Найдено: 425.1311.

Вычислено для C20H22N2O7C: 59.70%, Н: 5.51%, N: 6.96%. Найдено С: 59.69%, Н: 5.54%, N: 7.08%.

ИК (KBr): 2959, 2660, 1752, 1693, 1494, 1447, 1432, 1388, 1294, 1169, 1103, 1045, 922, 749, 705, 476 cm-1.

Пример 8

Диэтил малонил пероксид (173.8 мг, 1.10 ммоль) добавляли при перемешивании к раствору 1,3-диметил-5-бензилбарбитуровой кислоты (246.2 мг, 1.00 ммоль) в CF3CH2OH (2 мл). Смесь перемешивали при 20-25°С в течение 24 часов. Растворитель упаривали в вакууме водоструйного насоса. Продукт выделяли хроматографией на SiO2 с использованием элюента CH2Cl2-EtOAc с увеличением доли EtOAC от 5 до 50 объемных процентов. Получали 2-(((5-бензил-1,3-диметил-2,4,6-триоксогексагидропиримидин-5-ил)окси)карбонил)-2-этилбутановую кислоту, выход: 84% (339.7 мг, 0.84 ммоль), белый порошок, т. пл. 92-94°C. Rf=0.53 (РЕ:EtOAc=2:1+2% АсОН).

1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10.12 (br.s, 1Н), 7.33-7.21 (m, 3Н), 7.01-6.95 (m, 2Н), 3.43 (s, 2Н), 3.08 (s, 6Н), 2.07 (q, J=7.3 Гц, 4Н), 0.95 (t, J=13 Гц, 6Н).

13С ЯМР (75 МГц, CDCl3) δ 174.3, 172.0, 167.0, 149.6, 130.3, 129.5, 128.9, 128.8, 79.0, 58.1, 43.9, 28.6, 26.2, 8.4.

Масс-спектр высокого разрешения (ESI) m/z [M+Na]+. Рассчитано для [C20H24N2NaO7]+: 427.1476. Найдено: 427.1461.

Вычислено для C20H24N2O7C: 59.40%, Н: 5.98%, N: 6.93%. Найдено С: 59.32%, Н: 6.03%, N: 6.93%.

ИК (KBr): 3447, 2968, 1734, 1693, 1446, 1432, 1388, 1287, 1233, 1143, 1103, 1043,945, 746, 705 cm-1.

Пример 9

Циклопропил малонил пероксид (140.9 мг, 1.10 ммоль) добавляли при перемешивании к раствору 1,3-диметил-5-(4-метоксибензил)барбитуровой кислоты (276.3 мг, 1.00 ммоль) в (CF3)2CHOH (2 мл). Смесь перемешивали при 20-25°C в течение 24 часов. Растворитель упаривали в вакууме водоструйного насоса. Продукт выделяли хроматографией на SiO2 с использованием элюента CH2Cl2-EtOAc с увеличением доли EtOAc от 5 до 50 объемных процентов. Получали 1-(((5-(4-метоксибензил)-1,3-диметил-2,4,6-триоксогексагидропиримидин-5-ил)окси)карбонил)циклопропан-1-карбоновую кислоту, выход: 74% (299.2 мг, 0.74 ммоль), белый порошок, т. пл. 139-140°C. Rf=0.87 (РЕ:EtOAc=2:1+2% АсОН).

1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6.86 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 6.78 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 3.76 (s, 3Н), 3.29 (s, 2Н), 3.11 (s, 6Н), 2.03 (dd, J=7.8, 3.9 Гц, 2Н), 1.94 (dd, J=7.8, 4.0 Гц, 2Н).

13С ЯМР (50 МГц, CDCl3) δ 173.8, 170.3, 166.8, 160.3, 149.6, 130.7, 121.6, 114.4, 79.6, 55.5, 43.4, 28.9, 25.9, 22.8.

Масс-спектр высокого разрешения (ESI) m/z [M+Na]+. Рассчитано для [C19H20N2NaO8]+: 427.1112. Найдено: 427.1097.

Вычислено для C19H20N2O8C: 56.43%, Н: 4.99%, N: 6.93%. Найдено С: 56.51%, Н: 5.07%, N: 6.91%.

ИК (KBr): 2935, 2837, 2601, 1739, 1686, 1615, 1516, 1442, 1309, 1254, 1146, 1041,922,408 cm-1.

Пример 10

Циклобутил малонил пероксид (156.3 мг, 1.10 ммоль) добавляли при перемешивании к раствору 1,3-диметил-5-(4-метоксибензил)барбитуровой кислоты (276.3 мг, 1.00 ммоль) в (CF3)2CHOH (2 мл). Смесь перемешивали при 20-25°C в течение 24 часов. Растворитель упаривали в вакууме водоструйного насоса. Продукт выделяли хроматографией на SiO2 с использованием элюента CH2Cl2-EtOAc с увеличением доли EtOAc от 5 до 50 объемных процентов. Получали 1-(((5-(4-метоксибензил)-1,3-диметил-2,4,6-триоксогексагидропиримидин-5-ил)окси)карбонил)циклобутан-1-карбоновую кислоту, выход: 76% (318.0 мг, 0.76 ммоль), белый порошок, т.пл. 186-188°C. Rf=0.31 (РЕ:EtOAc=2:1+2% АсОН).

1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9.58 (br.s, 1Н), 6.88 (d, J=7.5 Гц, 2Н), 6.77 (d, J=7.5 Гц, 2Н), 3.75 (s, 3Н), 3.37 (s, 2Н), 3.10 (s, 6Н), 2.70-2.61 (m, 4Н), 2.12-1.97 (m, 2Н).

13С ЯМР (75 МГц, CDCl3) δ 175.0, 171.2, 167.3, 159.9, 149.7, 130.6, 122.0, 114.2, 79.0, 55.3, 52.0, 43.1, 28.8, 28.7, 16.3.

Масс-спектр высокого разрешения (ESI) m/z [M+Na]+. Рассчитано для [C20H22N2NaO8]+: 441.1268. Найдено: 441.1264.

Вычислено для C20H22N2O8 С: 57.41%, Н: 5.30%, N: 6.70%. Found С: 57.39%, Н: 5.32%, N: 6.71%.

ИК (KBr): 2961, 1755, 1695, 1612, 1513, 1444, 1290, 1252, 1092, 1030, 928, 750, 404 cm-1.

Пример 11

Циклопентил малонил пероксид (171.6 мг, 1.10 ммоль) добавляли при перемешивании к раствору 1,3-диметил-5-(4-метоксибензил)барбитуровой кислоты (276.3 мг, 1.00 ммоль) в (CF3)2CHOH (2 мл). Смесь перемешивали при 20-25°C в течение 24 часов. Растворитель упаривали в вакууме водоструйного насоса. Продукт выделяли хроматографией на SiO2 с использованием элюента CH2Cl2-EtOAc с увеличением доли EtOAc от 5 до 50 объемных процентов. Получали 1-(((5-(4-метоксибензил)-1,3-диметил-2,4,6-триоксогексагидропиримидин-5-ил)окси)карбонил)циклопентан-1-карбоновую кислоту, выход: 81% (350.3 мг, 0.81 ммоль), белый порошок, т. пл. 178-179°C. Rf=0.39 (РЕ:EtOAc=2:1+2% АсОН).

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9.66 (br.s, 1Н), 6.88 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 6.77 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 3.75 (s, 3Н), 3.36 (s, 2Н), 3.09 (s, 6Н), 2.38-2.22 (m, 4Н), 1.80-1.66 (m, 4Н).

13С ЯМР (75 МГц, CDCl3) δ 176.0, 172.0, 167.2, 159.9, 149.7, 130.6, 122.0, 114.2, 79.1, 59.6, 55.4, 43.1, 34.8, 28.7, 25.7.

Масс-спектр высокого разрешения (ESI) m/z [M+Na]+. Рассчитано для [C21H24N2NaO8]+: 455.1425. Найдено: 455.1432.

Вычислено для C21H24N2O8C: 58.33%, Н: 5.59%, N: 6.48%. Найдено С: 58.17%, H:5.54%,N: 6.41%.

ИК (KBr): 2962, 2933, 2886, 2662, 1761, 1693, 1612, 1514, 1443, 1253, 1177, 1072,911,844, 745 cm-1.

Пример 12

Диэтил малонил пероксид (173.8 мг, 1.10 ммоль) добавляли при перемешивании к раствору 1,3-диметил-5-(4-метоксибензил)барбитуровой кислоты (276.3 мг, 1.00 ммоль) в (CF3)2CHOH (2 мл). Смесь перемешивали при 20-25°C в течение 24 часов. Растворитель упаривали в вакууме водоструйного насоса. Продукт выделяли хроматографией на SiO2 с использованием элюента CH2Cl2-EtOAc с увеличением доли EtOAc от 5 до 50 объемных процентов. Получали 2-этил-2-(((5-(4-метоксибензил)-1,3-диметил-2,4,6-триоксогексагидропиримидин-5-ил)окси)карбонил)бутановую кислоту, выход: 83% (360.6 мг, 0.83 ммоль), белый порошок, т. пл. 112-113°C. Rf=0.64 (РЕ: EtOAc=2:1+2% АсОН).

1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9.81 (br.s, 1Н), 6.87 (d, J=8.3 Гц, 2Н), 6.77 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 3.75 (s, 3Н), 3.37 (s, 2Н), 3.09 (s, 6Н), 2.05 (q, J=7.3 Гц, 4Н), 0.94 (t, J=7.3 Гц, 6Н).

13С ЯМР (75 МГц, CDCl3) δ 174.1, 172.2, 167.1, 159.9, 149.7, 130.6, 121.9, 114.2, 79.0, 58.2, 55.4, 43.2, 28.7, 26.3, 8.4.

Масс-спектр высокого разрешения (ESI) m/z [M+Na]+. Рассчитано для [C21H26N2NaO8]+: 457.1581. Найдено: 457.1577.

Вычислено для C21H26N2O8C: 58.06%, Н: 6.03%, N: 6.45%. Найдено С: 58.04%, Н: 6.15%, N: 6.28%.

ИК (KBr): 2976, 2940, 1734, 1690, 1613, 1515, 1444, 1375, 1256, 1233, 1120, 1040, 946, 847, 744 cm-1.

Пример 13

Циклопропил малонил пероксид (140.9 мг, 1.10 ммоль) добавляли при перемешивании к раствору 1,3-диметил-5-(4-фторбензил)барбитуровой кислоты (264.3 мг, 1.00 ммоль) в (CF3)2CHOH (2 мл). Смесь перемешивали при 20-25°C в течение 24 часов. Растворитель упаривали в вакууме водоструйного насоса. Продукт выделяли хроматографией на SiO2 с использованием элюента CH2Cl2-EtOAc с увеличением доли EtOAc от 5 до 50 объемных процентов. Получали 1-(((5-(4-фторбензил)-1,3-диметил-2,4,6-триоксогексагидропиримидин-5-ил)окси)карбонил)циклопропан-1-карбоновую кислоту, выход: 92% (361.0 мг, 0.92 ммоль), белый порошок, т. пл. 140-142°C. Rf=0.43 (РЕ:EtOAc=2:1+2% АсОН).

1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7.08-6.87 (m, 4Н), 3.32 (s, 2Н), 3.12 (s, 6Н), 2.10-1.85 (m, 4Н).

13С ЯМР (75 МГц, CDCl3) δ 173.3, 170.3, 166.4, 163.0 (d, 1JC-F=249.4 Гц), 149.4, 131.3 (d, 3JC-F=8.2 Гц), 125.7 (d, 4JC-F=3.5 Гц), 116.1 (d, 2JC-F=21.7 Гц), 79.1,43.0, 28.8, 25.8, 22.6.

19F ЯМР (282 МГц, CDCl3) δ - 110.99 (s).

Масс-спектр высокого разрешения (ESI) m/z [M+Na]+. Рассчитано для [C18Hi7FN2NaO7]+: 415.0912. Найдено: 415.0907.

Вычислено для C18H17FN2O7 С: 55.10%, Н: 4.37%, N: 7.14%. Найдено С: 55.18%, Н: 4.36%, N: 7.06%.

ИК (KBr): 3202, 1765, 1692, 1606, 1514, 1446, 1392, 1371, 1290, 1232, 1143, 1111, 1045, 858, 745 cm-1.

Пример 14

Циклобутил малонил пероксид (156.3 мг, 1.10 ммоль) добавляли при перемешивании к раствору 1,3-диметил-5-(4-фторбензил)барбитуровой кислоты (264.3 мг, 1.00 ммоль) в (CF3)2СНОН (2 мл). Смесь перемешивали при 20-25°C в течение 24 часов. Растворитель упаривали в вакууме водоструйного насоса. Продукт выделяли хроматографией на SiO2 с использованием элюента CH2Cl2-EtOAc с увеличением доли EtOAc от 5 до 50 объемных процентов. Получали 1-(((5-(4-фторбензил)-1,3-диметил-2,4,6-триоксогексагидропиримидин-5-ил)окси)карбонил)циклобутан-1-карбоновую кислоту, выход: 81% (329.2 мг, 0.81 ммоль), белый порошок, т. пл. 166-167°C. Rf=0.53 (РЕ: EtOAc=2:1+2% АсОН).

1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10.01 (br.s, 1Н), 7.02-6.97 (m, 4Н), 3.43 (s, 2Н), 3.15 (s, 6Н), 2.69 (t, J=8.0 Гц, 4Н), 2.16-1.96 (m, 2Н).

13С ЯМР (75 МГц, CDCl3) δ 174.9, 170.9, 167.0, 162.9 (d, 1JC-F=248.7 Гц), 149.7, 131.3 (d, 3JC-F=8.2 Гц), 126.2 (d, 4JC-F =3.3 Гц), 115.9 (d, 2JC-F=21.6 Гц), 78.8, 51.8, 42.9, 28.8, 28.8, 16.3.

19F ЯМР (282 МГц, CDCl3) δ - 112.18 (s).

Масс-спектр высокого разрешения (ESI) m/z [M+Na]+. Рассчитано для [C19H19FN2NaO7]+: 429.1069. Найдено: 429.1065.

Вычислено для C19H19FN2O7 С: 56.16%, Н: 4.71%, N: 6.89%. Найдено С: 56.14%, Н: 4.75%, N: 6.73%.

ИК (KBr): 2994, 2955, 1926, 1754, 1697, 1606, 1515, 1447, 1388, 1307, 1287, 1231, 1108, 745 cm-1.

Пример 15

Циклопентил малонил пероксид (171.6 мг, 1.10 ммоль) добавляли при перемешивании к раствору 1,3-диметил-5-(4-фторбензил)барбитуровой кислоты (264.3 мг, 1.00 ммоль) в (CF3)2CHOH (2 мл). Смесь перемешивали при 20-25°C в течение 24 часов. Растворитель упаривали в вакууме водоструйного насоса. Продукт выделяли хроматографией на SiO2 с использованием элюента CH2Cl2-EtOAc с увеличением доли EtOAc от 5 до 50 объемных процентов. Получали 1-(((5-(4-фторбензил)-1,3-диметил-2,4,6-триоксогексагидропиримидин-5-ил)окси)карбонил)циклопентан-1 -карбоновую кислоту, выход: 85% (357.3 мг, 0.85 ммоль), белый порошок, т. пл. 180-181°C. Rf=0.48 (РЕ:EtOAc=2:1+2% АсОН).

1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 12.88 (br.s, 1Н), 7.16-7.05 (m, 4Н), 3.37 (s, 2Н), 3.06 (s, 6Н), 2.12 (t, J=6.7 Гц, 4Н), 1.64-1.57 (m, 4Н).

13С ЯМР (75 МГц, DMSO-J6) δ 171.81, 171.75, 166.1, 161.9 (d, 1JC-F=244.5 Гц), 149.4, 131.9 (d, 3JC-F=8.4 Гц), 127.4 (d, 4JC-F=3.1 Гц), 115.2 (d, 2JC-F=21.4 Гц), 78.5, 59.2, 41.4, 33.8, 28.4, 25.0.

19F ЯМР (282 МГц, DMSO-d6) δ - 112.22 (s).

Масс-спектр высокого разрешения (ESI) m/z [M+Na]+. Рассчитано для [C20H21FN2NaO7]+: 443.1225. Найдено: 443.1236.

Вычислено для C20H21FN2O7 С: 57.14%, Н: 5.04%, N: 6.66%. Найдено С: 57.16%, Н: 4.89%, N: 6.61%.

ИК (KBr): 2952, 2663, 1753, 1697, 1605, 1515, 1446, 1374, 1288, 1226, 1164, 1111, 1049, 929, 851, 745, 545, 495 cm-1.

Пример 16

Диэтил малонил пероксид (173.8 мг, 1.10 ммоль) добавляли при перемешивании к раствору 1,3-диметил-5-(4-фторбензил)барбитуровой кислоты (264.3 мг, 1.00 ммоль) в (CF3)2CHOH (2 мл). Смесь перемешивали при 20-25°C в течение 24 часов. Растворитель упаривали в вакууме водоструйного насоса. Продукт выделяли хроматографией на SiO2 с использованием элюента CH2Cl2-EtOAc с увеличением доли EtOAc от 5 до 50 объемных процентов. Получали 2-этил-2-(((5-(4-фторбензил)-1,3-диметил-2,4,6-триоксогексагидропиримидин-5-ил)окси)карбонил)бутановую кислоту, выход: 86% (363.3 мг, 0.86 ммоль), белый порошок, т. пл. 133-134°C. Rf=0.78 (РЕ:EtOAc=2:1+2% АсОН).

1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10.21 (br.s, 1Н), 6.99-6.94 (m, 4H), 3.40 (s, 2H), 3.11 (s, 6H), 2.05 (q, J=7.4 Гц, 4H), 0.93 (t, J=7.5 Гц, 6H).

13C ЯМР (75 МГц, CDCl3) δ 174.3, 171.9, 166.9, 162.9 (d, 1JC-F=248.8 Гц), 149.6, 131.3 (d, 3JC-F=8.2 Гц), 126.2 (d, 4JC-F=3.4 Гц), 115.9 (d, 2JC-F=21.6 Гц), 78.7, 58.1,43.0, 28.7, 26.1,8.4.

19F ЯМР (282 МГц, CDCl3) δ - 112.13 (s).

Масс-спектр высокого разрешения (ESI) m/z [M+Na]+. Рассчитано для [C20H23FN2NaO7]+: 445.1382. Найдено: 445.1377.

Вычислено для C20H23FN2O7 С: 56.87%, Н: 5.49%, N: 6.63%. Найдено С: 57.01%, Н: 5.50%, N: 6.61%.

ИК (KBr): 2980, 2891, 2674, 1734, 1695, 1514, 1446, 1387, 1287, 1228, 1142, 1108, 1057, 945, 850, 826, 743, 548 cm-1.


Способ получения ацилоксизамещенных барбитуровых кислот
Способ получения ацилоксизамещенных барбитуровых кислот
Способ получения ацилоксизамещенных барбитуровых кислот
Способ получения ацилоксизамещенных барбитуровых кислот
Способ получения ацилоксизамещенных барбитуровых кислот
Способ получения ацилоксизамещенных барбитуровых кислот
Источник поступления информации: Роспатент

Всего документов: 78
Всего документов: 21

Похожие РИД в системе

Защитите авторские права с едрид