×
10.11.2013
216.012.7c68

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ ПРОТИВОГРИБКОВОЙ АКТИВНОСТЬЮ, И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ

Вид РИД

Изобретение

Юридическая информация Свернуть Развернуть
Краткое описание РИД Свернуть Развернуть
Аннотация: Изобретение относится к области медицины, фармацевтики и нанотехнологий, конкретно к фармацевтической композиции на основе флуконазола - противогрибкового средства из группы производных триазола, получаемого химическим синтезом, и к способу ее получения. Предложенная фармацевтическая композиция, обладающая противогрибковой активностью, содержит флуконазол, нанесенный на алюмосиликатные нанотрубки с размером внешнего диаметра трубок 60-160 нм, внутреннего диаметра 10-60 нм и длиной трубок 100-5000 нм, при следующих соотношениях мас.,%: флуконазол 50-60; алюмосиликатные нанотрубки 40-50. Способ получения фармацевтической композиции заключается в том, что флуконазол смешивают с алюмосиликатными нанотрубками в среде водного этанола с последующим перемешиванием полученной суспензии и выпариванием этанола. Применение флуконазола, нанесенного на нанотрубки, позволит разрабатывать новые мази и гели для лечения грибковых заболеваний с уменьшенным количеством флуконазола. 2 н.п. ф-лы, 2 ил., 1 табл., 3 пр.
Реферат Свернуть Развернуть

Настоящее изобретение относится к области медицины, фармацевтике и нанотехнологиям, конкретно, к фармацевтической композиции на основе флуконазола - противогрибкового средства из группы производных триазола формулы (I).

,

получаемого химическим синтезом, и к способу ее получения.

Противогрибковое действие флуконазола основано на блокировании ряда цитохром Р450-зависимых ферментов и высокоселективном ингибировании синтеза стеролов в клеточных мембранах грибов. Флуконазол эффективен при инфекциях, вызванных грибками рода Candida spp., Cryptococcus neoformans, Microsporum spp., Trichophyton spp., а также при инфекциях, вызванных возбудителями Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis и Histoplasma capsulatum.

Флуконазол используют при:

- системных поражениях, вызванных грибами Cryptococcus, включая менингит, сепсис, инфекции легких и кожи, как у больных с нормальным иммунным ответом, так и у больных с различными формами иммунодепрессии;

- для профилактики криптококковой инфекции у больных СПИДом;

- при генерализованном кандидозе органов брюшной полости, органов дыхания, глаз и мочеполовых органов, в том числе у больных, получающих курс цитостатической или иммунодепрессивной терапии, а также при наличии др. факторов, предрасполагающих к их развитию;

- при кандидозе слизистых оболочек: полости рта, глотки, пищевода, неинвазивных бронхолегочных кандидозах, кожно-слизистом и хроническом пероральном атрофический кандидозе (связанном с ношением зубных протезов);

- при генитальном кандидозе: вагинальном (остром и рецидивирующем);

- для профилактики грибковых инфекций у больных злокачественными опухолями на фоне химио- или лучевой терапии;

- для профилактики рецидива орофарингеального кандидоза у больных СПИДом;

- при микозах кожи: стоп, тела, паховой области и отрубевидном лишае.

Флуконазол используют, главным образом, в следующих лекарственных формах: капсулы, таблетки, таблетки, покрытые оболочкой, раствор для инфузий и субстанция-порошок.

Известно лекарственное средство «ФЛУЗОЛ», обладающее противогрибковым действием [патент RU 2201230, опубл. 27.03.2003]. Средство выполнено в виде капсул и содержит активное вещество флуконазол и вспомогательные вещества: лактозу, крахмал кукурузный, коллоидную двуокись кремния, магния стеарат и натрия лаурилсульфат при определенном соотношении ингредиентов. К недостаткам известного средства можно отнести использование в его составе такого вещества, как лаурилсульфат натрия, который оказывает нежелательное токсическое действие на клетки (даже в низкой концентрации), а также обладает кумулятивным действием - при многократном применении токсическое действие усиливается.

Известно также лекарственное средство в виде раствора на основе флуконазола, обладающего противогрибковым действием при лечении болезней глаза, уха и верхних дыхательных путей, а также для профилактики этих заболеваний у больных с нарушением иммунной системы [патент RU 2419417, опубл. 27.05.2011]. Композиция содержит флуконазол и вспомогательные вещества, при этом в качестве вспомогательных веществ она включает гипромеллозу, натрия хлорид, бензалкония хлорид при следующем соотношении ингредиентов, мас./об.%: флуконазол - 0,1-2,0; гипромеллоза - 0,1-3,0; натрия хлорид - 0,7-1,1; бензалкония хлорид 0,005-0,02; вода для инъекций - остальное до 100.

Известна и принята нами за прототип фармацевтическая композиция, обладающая противогрибковой активностью, содержащая флуконазол в качестве активного вещества и дополнительно лактозу, поливинилпирролидон низкомолекулярный, крахмал прежелатинизированный, коллоидный диоксид кремния и стеариновую кислоту и/или ее соли [патент RU 2397765, опубл. 27.05.2010]. Лекарственное средство выполнено в форме капсул и изготовлено с использованием относительно безопасных и доступных вспомогательных компонентов, без использования влажной грануляции в процессе получения капсул средства. Средство обладает хорошей стабильностью и быстрым высвобождением активного начала. Это изобретение решает задачу расширения арсенала средств заявленного назначения, полученных без стадии гранулирования.

Положительный результат этого изобретения заключается в создании отечественного лекарственного средства флуконазола с быстрым высвобождением активного вещества в форме капсул, полученного без стадии гранулирования и удовлетворяющего требованиям, предъявляемым действующей Государственной Фармакопеей РФ (ГФ РФ), а также более высокая растворимость флуконазола из капсул. Однако данное лекарственное средство не позволяет в меньшем количестве (то есть экономично) расходовать флуконазол для подавления роста грибков.

Задачей настоящего изобретения является создание фармацевтической композиции на основе флуконазола с высокой степенью противогрибковой активности, позволяющего при этом расходовать гораздо меньше активного вещества - флуконазола.

Поставленная задача достигается предлагаемой фармацевтической композицией, обладающей противогрибковой активностью, содержащей флуконазол, нанесенный на алюмосиликатные нанотрубки с размером внешнего диаметра трубок - 60-160 нм, внутреннего диаметра - 10-60 нм и длиной трубок - 100-5000 нм.

Предлагаемая фармацевтическая композиция содержит флукоиазол и алюмосиликатные нанотрубки при следующих соотношениях масс.,%:

флукоиазол - 50-60

алюмосиликатные нанотрубки - 40-50.

Алюмосиликатные нанотрубки представляют собой неорганический материал соответствующий по своему составу минералу каолинит Al2O3·2SiO2·2H2O. Основной состав - оксид кремния (43,13%) и оксид алюминия (34,37%).

Способ получения предлагаемой композиции заключается в том, что, флуконазол смешивают с алюмосиликатными нанотрубками в среде водного этанола с последующим перемешиванием полученной суспензии и выпариванием этанола.

В способе используют преимущественно 96%-ый водный этанол, перемешивание осуществляют преимущественно в течение 30 минут, а выпаривание этанола ведут с использованием, например, ротационного испарителя в вакууме водоструйного насоса (10-15 мм.рт.ст.) преимущественно в течение 12 часов при комнатной температуре.

На фиг.1. показаны исходные алюмосиликатные нанотрубки.

На фиг.2. показаны алюмосиликатные нанотрубки с нанесенным 50% массовым количеством флуконазола.

Технический результат - синергетический эффект, так как предлагаемая фармацевтическая композиция обладает по отношению к Candida albicans NCTC 885-653 такой же высокой активностью, как и чистый флуконазол, что позволяет расходовать в лучшем случае два раза меньше флуконазола для достижения такой же, как и у чистого флуконазола антигрибковой активности.

Изобретение соответствует критерию «новизна», так как в известной научно-технической и патентной литературе отсутствует полная совокупность признаков, характеризующих предлагаемое изобретение.

Предлагаемое изобретение соответствует критерию «изобретательский уровень», поскольку для композиции, составленной из двух известных компонентов: обладающего антигрибковой активностью флуконазола и не обладающими антигрибковыми свойствами алюмосиликатными нанотрубками показан синергетический эффект. В литературе отсутствуют данные о влиянии каждого компонента друг на друга с получением такого эффекта. Смысл синергетического эффекта состоит в том, что композиция, например, составленная из 50% (масс.) флуконазола из 50% (масс.) алюмосиликатных нанотрубок или 60% (масс.) флуконазола и 40% (масс.) алюмосиликатных нанотрубок обладает по отношению к Candida albicans NCTC 885-653 такой же активностью, как и чистый флуконазол, что до проведения исследования на антигрибковую активность было не очевидно, поскольку активность могла остаться неизменной, а могла и заметно понизиться.

Изобретение соответствует условию «промышленная применимость», поскольку флуконазол и препараты на его основе широко используются для лечения грибковых заболеваний. Создание носителей и лекарственных форм с его использованием является ключевой проблемой для эффективного и рационального применения этого лекарственного вещества. Применение флуконазола нанесенного на нанотрубки позволит разрабатывать новые мази и гели для лечения грибковых заболеваний с уменьшенным количеством флуконазола.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами, не ограничивающими его объем.

Пример 1. Получение фармацевтической композиции

Суспензию, содержащую 50 г флуконазола, 50 г алюмосиликатных нанотрубок (с размером внешнего диаметра трубок - 60-160 нм, внутреннего диаметра - 10-60 нм и длиной трубок - 100-5000 нм) в 3000 мл 96%-ного водного этанола, перемешивают в течение 30 минут и, затем, выпаривают этанол с использованием ротационного испарителя в вакууме водоструйного насоса (10-20 мм.рт.ст.) в течение 12 часов при комнатной температуре. Получают 100 г фармацевтической композиции.

Пример 2. Получение фармацевтической композиции

Суспензию, содержащую 60 г флукопазола, 40 г алюмосиликатных нанотрубок (с размером внешнего диаметра трубок - 60-160 нм, внутреннего диаметра - 10-60 нм и длиной трубок - 100-5000 нм) в 3000 мл 96%-ного водного этанола, перемешивают в течение 30 минут и, затем, выпаривают этанол с использованием ротационного испарителя в вакууме водоструйного насоса (10-20 мм.рт.ст.) в течение 12 часов при комнатной температуре. Получают 100 г фармацевтической композиции.

Пример 3. Получение фармацевтической композиции

Суспензию, содержащую 55 г флуконазола, 45 г алюмосиликатных нанотрубок (с размером внешнего диаметра трубок - 60-160 нм, внутреннего диаметра - 10-60 нм и длиной трубок - 100-5000 нм) в 4000 мл 76%-ного водного этанола, перемешивают в течение 45 минут и, затем, выпаривают этанол с использованием ротационного испарителя в вакууме водоструйного насоса (10-20 мм.рт.ст.) в течение 16 часов при комнатной температуре. Получают 100 г фармацевтической композиции.

Сведения, подтверждающие антигрибковую активность

Антигрибковую активность изучали с помощью метода репликаций [Государственная фармакопея Российской Федерации, часть 1, М., 2007 г.], который предназначен для изучения плохо растворимых соединений (суспензий, эмульсий и др.).

В стерильные чашки Петри вносили 1 мл исследуемого препарата в указанных разведениях. В контрольные чашки Петри вносили по 1 мл разбавителя, используемого для получения разведении. В чашки Петри, как в эксперименте, так и в контроле, добавляли по 10-15 мл расплавленной и охлажденной до (45±2)°С среды №1, в другие чашки Петри, как в эксперименте, так и в контроле - такое же количество среды Сабуро (среда №2) и тщательно перемешивали.

После застывания среды чашки со средами №1 и №2 подсушивали для удаления конденсата с поверхности среды, на которую затем бактериологической петлей наносили инокулят тест-штамма грибов Candida albicans в виде бляшек. Чашки со средой №1 инкубировали при температуре (32,5±2,5)°С в течение 48 ч. Чашки со средой Сабуро инкубировали при температуре (22,5±2,5)°С в течение не более 5 суток.

Наличие на экспериментальной чашке такого же роста тест-микроорганизмов, как в контроле, обозначали знаком «+», отсутствие роста - знаком «-». Если по сравнению с контролем на средах с препаратом наблюдали заметное уменьшение количества колоний на чашках (более 70%) или отсутствие роста тест-микроорганизмов, делали заключение о наличии антигрибкового действия.

Тест-штамм Candida albicans хранили в лиофильно-высушенном состоянии, а перед использованием пересевали на соответствующие жидкие питательные среды. Для приготовления инокулятов использовали выросшие в стандартных условиях тест-культуры, которые разводили стерильным изотоническим раствором хлорида натрия 0,9% до концентрации 104 КОЕ/мл.

Для исследования активности использовали суспензии с исходной концентрацией 100 мг (флуконазола или алюмосиликатных нанотрубок или их композиции 50%/50% и 60%/40%) в 10 мл физ. раствора с последующими десятикратными разведениями в том же физ. растворе. Об антигрибковой активности судили по отсутствию роста тест-культур через 5 суток, просматривая посевы ежедневно. Антигрибковую активность по отношению к Candida albicans выражали в значениях минимальной подавляющей концентрации (МПК) в мг/мл после понижения которой (на следующем шаге разведения) наблюдался рост микробных культур, аналогичный контрольному (без препаратов).

Антигрибковая активность по отношению к Candida albicans NCTC 885-653 флуконазола, алюмосиликатных нанотрубок и композиции, состоящей из 50% (масс.) флуконазола и 50% (масс.) алюмосиликатных нанотрубок и, состоящей из 60% (масс.) флуконазола и 40% (масс.) алюмосиликатных нанотрубок.

Таблица.
Массовое содержание алюмосиликатных нанотрубок, % Массовое содержание флуконазола в образце, % 10-2 10-3 10-4 10-5 10-6 10-7
0 100 - - - - - +
40 60 - - - - - +
50 50 - - - - - +
100 0 + + + + + +


ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ ПРОТИВОГРИБКОВОЙ АКТИВНОСТЬЮ, И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ ПРОТИВОГРИБКОВОЙ АКТИВНОСТЬЮ, И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ
Источник поступления информации: Роспатент

Показаны записи 1-10 из 43.
10.01.2013
№216.012.1890

Способ получения 1-адамантилгидропероксида

Способ получения 1-адамантилгидропероксида формулы, приведенной ниже. Данное соединение представляет собой полупродукт в тонком органическом синтезе и в синтезе некоторых биологически активных веществ. Предложенный способ получения 1-адамантилгидропероксида заключается во взаимодействии...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002471780
Дата охранного документа: 10.01.2013
10.01.2013
№216.012.19d6

Емкостной датчик для измерения линейных перемещений

Изобретение относится к области прецизионных измерений перемещений посредством измерения емкости и может быть использовано для определения линейных перемещений сканирующих устройств в сканирующих зондовых микроскопах (СЗМ). Сущность: датчик содержит измерительную емкость и опорную емкость,...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002472106
Дата охранного документа: 10.01.2013
10.01.2013
№216.012.1a11

Сканирующий зондовый микроскоп для биологических применений

Изобретение относится к измерительной технике, а именно к устройствам измерения с помощью сканирующего зондового микроскопа (СЗМ) рельефа, линейных размеров и других характеристик объектов, преимущественно в биологии, с одновременным оптическим наблюдением объекта в проходящем через объект...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002472165
Дата охранного документа: 10.01.2013
20.01.2013
№216.012.1c89

Способ получения замещенных 2,3,5,6-тетраоксабицикло-[2.2.1]гептанов

Настоящее изобретение относится к способу получения замещенных 2,3,5,6-тетраоксабицикло[2.2.1]гептанов формулы I, где R = адамантил, незамещенный или замещенный бензил, незамещенный или замещенный алкил С1-С6, при этом заместителями могут быть CN, COOMe, COOEt или СН=СН группа, R = низший алкил...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002472799
Дата охранного документа: 20.01.2013
27.01.2013
№216.012.1f6f

Способ получения 5-гидроперокси-3,5-диметил-1,2-диоксолан-3-ола

Настоящее изобретение относится к области химии органических пероксидов, производных кетонов, конкретно к способу получения 5-гидроперокси-3,5-диметил-1,2-диоксолан-3-ола формулы (I): путем взаимодействия ацетилацетона с пероксидом водорода, отличительной особенностью которого является то, что...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002473548
Дата охранного документа: 27.01.2013
10.05.2013
№216.012.3e97

Способ изготовления коллоидного зондового датчика для атомно-силового микроскопа

Изобретение относится к области приборостроения, преимущественно к измерительной технике. Сущность изобретения заключается в способе изготовления коллоидного зондового датчика, в котором используется атомно-силовой микроскоп (АСМ), и его собственном работоспособном зондовом датчике. Сначала с...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002481590
Дата охранного документа: 10.05.2013
27.06.2013
№216.012.5229

Формирователь малорасходящихся потоков излучения

Устройство относится к рентгеновской технике и может быть использовано в качестве формирователя первичного потока для рентгеновской дифрактометрии и топографии, приборов малоуглового рассеяния, рентгеновских рефлектометров различного назначения, рентгеновских дефектоскопов, систем и...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002486626
Дата охранного документа: 27.06.2013
20.07.2013
№216.012.57f6

Сканирующий зондовый микроскоп, совмещенный с оптическим микроскопом

Устройство относится к сканирующим зондовым микроскопам (СЗМ) и предназначено для одновременной работы зондового и оптического микроскопов с визуализацией данных на экране компьютера. Сущность изобретения заключается в том, что оптический микроскоп содержит базовый элемент с крышкой, на котором...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002488126
Дата охранного документа: 20.07.2013
27.08.2013
№216.012.6433

Способ получения наноразмерного амфотерицина в

Настоящее изобретение относится к области медицины, фармацевтике и нанотехнологиям и, конкретно, к способу получения наноразмерного, нанесенного на алюмосиликатные нанотрубки, амфотерицина В - малорастворимого полиенового макроциклического антибиотика, который широко используется для лечения...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002491288
Дата охранного документа: 27.08.2013
27.09.2013
№216.012.6ee2

Способ получения атомно-тонких монокристаллических пленок

Изобретение относится к области нанотехнологии и может быть использовано для получения атомно-тонких монокристаллических пленок различных слоистых материалов. Технический результат - упрощение технологии изготовления атомно-тонких монокристаллических пленок. Достигается тем, что в способе...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002494037
Дата охранного документа: 27.09.2013
Показаны записи 1-10 из 49.
10.01.2013
№216.012.19d6

Емкостной датчик для измерения линейных перемещений

Изобретение относится к области прецизионных измерений перемещений посредством измерения емкости и может быть использовано для определения линейных перемещений сканирующих устройств в сканирующих зондовых микроскопах (СЗМ). Сущность: датчик содержит измерительную емкость и опорную емкость,...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002472106
Дата охранного документа: 10.01.2013
10.01.2013
№216.012.1a11

Сканирующий зондовый микроскоп для биологических применений

Изобретение относится к измерительной технике, а именно к устройствам измерения с помощью сканирующего зондового микроскопа (СЗМ) рельефа, линейных размеров и других характеристик объектов, преимущественно в биологии, с одновременным оптическим наблюдением объекта в проходящем через объект...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002472165
Дата охранного документа: 10.01.2013
20.01.2013
№216.012.1c89

Способ получения замещенных 2,3,5,6-тетраоксабицикло-[2.2.1]гептанов

Настоящее изобретение относится к способу получения замещенных 2,3,5,6-тетраоксабицикло[2.2.1]гептанов формулы I, где R = адамантил, незамещенный или замещенный бензил, незамещенный или замещенный алкил С1-С6, при этом заместителями могут быть CN, COOMe, COOEt или СН=СН группа, R = низший алкил...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002472799
Дата охранного документа: 20.01.2013
27.01.2013
№216.012.1f6f

Способ получения 5-гидроперокси-3,5-диметил-1,2-диоксолан-3-ола

Настоящее изобретение относится к области химии органических пероксидов, производных кетонов, конкретно к способу получения 5-гидроперокси-3,5-диметил-1,2-диоксолан-3-ола формулы (I): путем взаимодействия ацетилацетона с пероксидом водорода, отличительной особенностью которого является то, что...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002473548
Дата охранного документа: 27.01.2013
10.05.2013
№216.012.3e97

Способ изготовления коллоидного зондового датчика для атомно-силового микроскопа

Изобретение относится к области приборостроения, преимущественно к измерительной технике. Сущность изобретения заключается в способе изготовления коллоидного зондового датчика, в котором используется атомно-силовой микроскоп (АСМ), и его собственном работоспособном зондовом датчике. Сначала с...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002481590
Дата охранного документа: 10.05.2013
27.06.2013
№216.012.5229

Формирователь малорасходящихся потоков излучения

Устройство относится к рентгеновской технике и может быть использовано в качестве формирователя первичного потока для рентгеновской дифрактометрии и топографии, приборов малоуглового рассеяния, рентгеновских рефлектометров различного назначения, рентгеновских дефектоскопов, систем и...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002486626
Дата охранного документа: 27.06.2013
27.08.2013
№216.012.6433

Способ получения наноразмерного амфотерицина в

Настоящее изобретение относится к области медицины, фармацевтике и нанотехнологиям и, конкретно, к способу получения наноразмерного, нанесенного на алюмосиликатные нанотрубки, амфотерицина В - малорастворимого полиенового макроциклического антибиотика, который широко используется для лечения...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002491288
Дата охранного документа: 27.08.2013
27.09.2013
№216.012.6ee2

Способ получения атомно-тонких монокристаллических пленок

Изобретение относится к области нанотехнологии и может быть использовано для получения атомно-тонких монокристаллических пленок различных слоистых материалов. Технический результат - упрощение технологии изготовления атомно-тонких монокристаллических пленок. Достигается тем, что в способе...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002494037
Дата охранного документа: 27.09.2013
27.09.2013
№216.012.6f23

Способ получения замещенных 2,3,5,6-тетраоксабицикло[2.2.1]гептанов

Изобретение относится к области химии органических пероксидов, производных кетонов, конкретно к способу получения мостиковых 1,2,4,5-тетраоксанов, а именно замещенных 2,3,5,6-тетраоксабицикло-[2.2.1]гептанов, которые могут найти применение в химии полимеров, а также в медицине и фармакологии....
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002494102
Дата охранного документа: 27.09.2013
10.10.2013
№216.012.71e1

Способ приготовления катализатора для получения 3-ацетилгептан-2,6-диона и способ получения 3-ацетилгептан-2,6-диона с использованием полученного катализатора

Настоящее изобретение относится к области химии кетонов, конкретно, к способу приготовления катализатора для получения 3-ацетилгептан-2,6-диона и к способу получения 3-ацетилгептан-2,6-диона с использованием полученного катализатора. Описаны способ приготовления микроразмерного катализатора для...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002494810
Дата охранного документа: 10.10.2013
+ добавить свой РИД