СПОСОБ ПРИГОТОВЛЕНИЯ КАТАЛИЗАТОРА ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ 3-АЦЕТИЛГЕПТАН-2,6-ДИОНА И СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-АЦЕТИЛГЕПТАН-2,6-ДИОНА С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ПОЛУЧЕННОГО КАТАЛИЗАТОРА

Настоящее изобретение относится к области химии кетонов, конкретно, к способу приготовления катализатора для получения 3-ацетилгептан-2,6-диона (I) и к способу получения 3-ацетилгептан-2,6-диона, родоначальника класса β,δ-трикетонов, которые находят применение в синтезе пероксидов с антипаразитарной активностью [Katrin Ingram, Ivan Andreevich Yaremenko, Igor Krylov, Lorenz Hofer, Alexander Olegovich Terent'ev, Jennifer Keiser. Identification of antischistosomal leads by evaluating peroxides of β-dicarbonyl compounds and their heteroanalogs: bridged 1,2,4,5-tetraoxanes and alphaperoxides, and β,δ-triketones: tricyclic monoperoxides. J. Med. Chem. 2012, DOI: 10.1021/jm3009184], гетероциклических соединений, используемых в пищевой и медицинской химии [Niigata Kunihiro, Maruyama Tatsuya, Shikama Hisataka, Takasu Toshiyuki, Umeda Masako, Hirasaki Eiko, Hayashibe Satoshi, Kimura Takenori, Pyrazole derivatives and compositions and methods of use as maillard reaction inhibitors, US 5453514(A); Frederic Lieby-Muller, Christophe Allais, Thierry Constantieux, Jean Rodriguez, Metal-free Michael addition initiated multicomponent oxidative cyclodehydration route to polysubstituted pyridines from 1,3-dicarbonyls. Chem. Commun. 2008, 4207-4209], в синтезе оксабициклических систем - аналогов природных продуктов с антипаразитарной активностью [Albert Padwa, Zhijia J. Zhang, Lin Zhi, Cyclization-Cycloaddition Cascade of Rhodium Carbenoids Using Different Carbonyl Groups. Highlighting the Position of Interaction, J. Org. Chem. 2000, 65, 5223-5232] и в синтезе присутствующих в составе алкалоидов бициклических фрагментов [Remain Noel, Corinne Vanucci-Bacque, Marie-Claude Fargeau-Bellassoued, Gerard Lhommet, Synthesis of New Chiral 6-Carbonyl 2,3,8,8a-Tetrahydro-7H-oxazolo[3,2-a]pyridines, J. Org. Chem., 2005, 70, 9044-9047].

Известен способ получения 3-ацетилгептан-2,6-диона путем взаимодействия метилвинилкетона с ацетилацетоном в присутствии катализатора реакции - ионной жидкости [Brindaban C. Ranu, Subhash Banerjee. Ionic Liquid as Catalyst and Reaction Medium. The Dramatic Influence of a Task-Specific Ionic Liquid, [BmIm]OH, in Michael Addition of Active Methylene Compounds to Conjugated Ketones, Carboxylic Esters, and Nitriles. Organic Letters, 2005, 7, 3049-3052] согласно этому способу метилвинилкетон (6 ммоль) добавляют к смеси ацетилацетона (5 ммоль) и ионной жидкости 1-бутил-3-метилимидазолил гидроксида [BmIm]OH (3 ммоль) через 0,5 часа выделяют продукт с выходом 95%. Недостатком способа является использование очень дорогого катализатора реакции - ионной жидкости, которая предварительно специально получается из 1-бутил-3-метилимидазолил бромида [BmIm]Br.

Известен также способ получения 3-ацетилгептан-2,6-диона [Anima Boruah, Mukulesh Baruah, Dipak Prajapati, Jagir S. Sandhu. Cerium Catalyzed Michael Addition of 1,3-Dicarbonyl Compounds Under Microwave Irradiation. Synthetic Communications 1998, 28, 653-658] согласно которому смесь ацетилацетона (10 ммоль), метилвинилкетона (10 ммоль) и катализатора - хлорида церия (III) (1 ммоль) подвергали микроволновому облучению частотой 2450 МГц в течение 8 минут, в результате получали целевой продукт с выходом 92%. Недостатком способа является использование дорогого оборудования для создания микроволнового излучения, неопределенная температура реакции и мощность излучения, что может приводить к невоспроизводимости результата.

Известна каталитическая система CeCl₃×7H₂O (0,2 эквивалента) / NaI (0,1 эквивалент) для получения 3-ацетилгептан-2,6-диона и способ получения 3-ацетилгептан-2,6-диона [Giuseppe Bartoli, Marcella Bosco, Maria Cristina Bellucci, Enrico Marcantoni, Letizia Sambri, Elisabetta Torregiani. Cerium (III) Chloride Catalyzed Michael Reaction of 1,3-Dicarbonyl Compounds and Enones in the Presence of Sodium Iodide Under Solvent-Free Conditions. Eur. J. Org. Chem. 1999, 617-620] согласно которому целевой продукт получали путем взаимодействия ацетилацетона с метилвинилкетоном с использованием каталитической системы CeCl₃×7H₂O (0,2 эквивалента) / NaI (0,1 эквивалент), полученной путем смешения этих двух реагентов. Время реакции получения целевого продукта 6 часов, выход продукта составил 97%. Недостатком способа является использование дополнительного реагента при получении катализатора NaI, что удорожает и усложняет способ получения целевого продукта. Кроме того, не ясно, что является катализатором этой реакции; им может выступать и CeI₃. В работе [Fukuzawa S.-i, Fujinami Т., Sakai S. Carbon-carbon bond formation between a-halogenoketones and aldehydes promoted by cerium (III) iodide or cerium (III) chloride-sodium iodide. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1985, 777-778] показан схожий механизм действия CeI₃ и системы CeCl₃/NaI в родственных предлагаемому изобретению процессах с участием енольной формы карбонильных соединений.

В этой же работе предложен катализатор CeCl₃×7H₂O для получения 3-ацетилгептан-2,6-диона [Giuseppe Bartoli, Marcella Bosco, Maria Cristina Bellucci, Enrico Marcantoni, Letizia Sambri, Elisabetta Torregiani. Cerium (III) Chloride Catalyzed Michael Reaction of 1,3-Dicarbonyl Compounds and Enones in the Presence of Sodium Iodide Under Solvent-Free Conditions. Eur. J. Org. Chem. 1999, 617-620], а также описан и принят нами за прототип способ получения 3-ацетилгептан-2,6-диона согласно которому целевой продукт получали путем взаимодействия ацетилацетона (1,1 ммоль) с метилвинилкетоном (1 ммоль) в ацетонитриле с использованием катализатора CeCl₃×7H₂O, взятого в стехиометрическом количестве. Время реакции 96 часов, выход целевого продукта 30%. Недостатком катализатора является его низкая эффективность и как следствие низкий выход целевого продукта, а также длительность процесса получения 3-ацетилгептан-2,6-диона.

Задачей настоящего изобретения является разработка способа приготовления эффективного микроразмерного катализатора для использования его в способе получения 3-ацетилгептан-2,6-диона с высоким выходом.

Поставленная задача достигается предлагаемым способом приготовления микроразмерного катализатора для получения 3-ацетилгептан-2,6-диона, заключающимся в том, что гидрат хлористого церия формулы CeCl₃×7H₂O растворяют в метиловом спирте с последующим удалением растворителя путем его выпаривания в течение 1 часа при температуре 90°C и нагреванием остатка в течение 1,5 часов при температуре 150°C.

Предложен также способ получения 3-ацетилгептан-2,6-диона путем взаимодействия ацетилацетона с метилвинилкетоном в присутствии цериевого катализатора, отличающийся тем, что в качестве цериевого катализатора используют полученный катализатор и процесс проводят при мольном соотношении ацетилацетон: метилвинилкетон: катализатор в пересчете на CeCl₃×7H₂O, равном 1:1:0,1-0,2. Процесс протекает по следующей схеме:

Процесс проводят при комнатной температуре (20-25°C) в течение 6-12 часов.

Предположительный химический состав полученного микроразмерного катализатора можно представить формулой следующего вида nCeCl₃/mCeOCl/×H₂O, где n=0,6-0,9; m=0,1-0,4; x=3-5, так как из литературных данных известно, что CeCl₃×7H₂O при нагревании выше 90°C, во-первых, теряет воду, а во-вторых, взаимодействует со своей гидратной водой с образованием CeOCl [Gmelin-Friedheim-Peters. Bd. VI.2. Abt.7. Aufl. стр.199].

Технический результат - увеличение выхода 3-ацетилгептан-2,6-диона до 76-87% за счет использования полученного катализатора nCeCl₃/mCeOCl/×H₂O, уменьшение количества используемого CeCl₃×7H₂O приблизительно в три раза и проведение процесса получения 3-ацетилгептан-2,6-диона без растворителя и уменьшения длительности проведения процесса, что удешевляет процесс и снижает экологическую нагрузку на окружающую среду.

Изобретение соответствует критерию «новизна», так как в известной научно-технической и патентной литературе отсутствует полная совокупность признаков, характеризующих предлагаемое изобретение. Предлагаемое изобретение соответствует критерию «изобретательский уровень», так как до настоящего времени микрокристаллическая система, приготовленная из коммерчески доступного CeCl₃×7H₂O, не была известна в качестве катализатора. Более того, нельзя было заранее предсказать, что полученный предлагаемым способом катализатор будет более эффективно катализировать получение 3-ацетилгептан-2,6-диона, чем исходный для этой системы CeCl₃×7H₂O и, что реакция будет протекать в отсутствие растворителя с высоким выходом целевого продукта.

Изобретение соответствует условию «промышленная применимость», так как 3-ацетилгептан-2,6-дион является родоначальником (3,5-трикетонов и находит применение в синтезе пероксидов с антипаразитарной активностью и гетероциклических соединений, используемых в медицинской химии.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами, не ограничивающими его объем.

Пример 1. Получение микроразмерного катализатора

1 грамм CeCl₃×7H₂O растворяли в 5 мл МеОН. Раствор нагревали в колбе для выпаривания растворителя в течение 1 часа при температуре 90°C, затем еще 1,5 часа при температуре 150°C. В результате получали 720 мг микроразмерного катализатора, химический состав которого можно представить формулой следующего вида nCeCl₃/mCeOCl/×H₂O, где n=0,6-0,9; m=0,1-0,4; x=3-5.

Пример 2 (сравнительный). Получение 3-ацетилгептан-2,6-диона I с использованием CeCl₃×7H₂O

К 500 мг (5 ммоль) ацетилацетона при перемешивании добавляли 350 мг (5 ммоль) метилвинилкетона, затем при интенсивном перемешивании прибавляли 186,3 мг (0,5 ммоль) CeCl₃×7H₂O. Мольное соотношение реагентов ацетилацетон: метилвинилкетон: CeCl₃×7H₂O=1:1:0,1. Реакционную смесь перемешивали в течение 12 часов. К реакционной массе добавляли 20 мл смеси петролейный эфир - этилацетат (в объемном соотношении 1:2, соответственно). Осадок отфильтровывали и промывали его 30 мл смеси петролейный эфир - этилацетат (в объемном соотношении 1:2, соответственно). Фильтраты объединяли, выпаривали в вакууме водоструйного насоса. С полученной реакционной массы снимали спектр ¹Н ЯМР на котором 3-ацетилгептан-2,6-дион наблюдался в следовых количествах.

Пример 3. Получение 3-ацетилгептан-2,6-диона I с использованием полученного катализатора

К 500 мг (5 ммоль) ацетилацетона при перемешивании добавляли 350 мг (5 ммоль) метилвинилкетона, затем при интенсивном перемешивании прибавляли микроразмерный катализатор, полученный из 186,3 мг (0,5 ммоль) CeCl₃×7H₂O. Соотношение реагентов ацетилацетон: метилвинилкетон: полученный катализатор в пересчете на CeCl₃×7H₂O=1:1:0,1. Реакционную смесь перемешивали в течение 6 часов. К реакционной массе добавляли 10 мл смеси петролейный эфир - этилацетат (в объемном соотношении 1:2, соответственно). Осадок отфильтровывали, затем промывали 30 мл смеси петролейный эфир - этилацетат (в объемном соотношении 1:2, соответственно). Объединенные фильтраты выпаривали в вакууме водоструйного насоса. 3-Ацетилгептан-2,6-дион выделяли колоночной хроматографией на SiO₂ с использованием элюента петролейный эфир - этилацетат с увеличением доли последнего от 40 до 80% об. Получали 3-ацетилгептан-2,6-дион (649 мг, 3,23 ммоль), выход 76%.

¹Н ЯМР (300.13 МГц, CDCl₃), δ: 1.97-2.16 (м, 11Н), 2.40 (т, 2Н, J=7.0 Гц), 3.63 (т, 0.8Н, J=7.0 Гц), 16.64 (уш.с, 0.2Н).

Пример 4. Получение 3-ацетилгептан-2,6-диона I

К 500 мг (5 ммоль) ацетилацетона при перемешивании добавляли 350 мг (5 ммоль) метилвинилкетона, затем при интенсивном перемешивании прибавляли микроразмерный катализатор, полученный из 372,6 мг (1 ммоль) CeCl₃×7H₂O. Соотношение реагентов ацетилацетон: метилвинилкетон: полученный катализатор в пересчете на CeCl₃×7H₂O=1:1:0,2. Реакционную смесь перемешивали в течение 12 часов. К реакционной массе добавляли 10 мл смеси петролейный эфир - этилацетат (в объемном соотношении 1:2, соответственно). Осадок отфильтровывали, затем промывали 30 мл смеси петролейный эфир - этилацетат (в объемном соотношении 1:2, соответственно). Объединенные фильтраты выпаривали в вакууме водоструйного насоса. 3-Ацетилгептан-2,6-дион выделяли колоночной хроматографией на SiO₂ с использованием элюента петролейный эфир - этилацетат с увеличением доли последнего от 40 до 80% об. Получали 740 мг, (3,70 ммоль) 3-ацетилгептан-2,6-дион, выход 87%. (доказательство полученного продукта).