Замещённые 2-(1-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-3-фенил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)пропановые кислоты и способ их получения

Изобретение относится к области органической и медицинской химии, а именно: к способу получения соединений класса гетероциклических систем - замещенным 2-(1-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-3-фенил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)пропановым кислотам общей формулы (I), которые могут быть использованы для синтеза новых гетероциклических соединений и в медицине в качестве потенциального противомикробного средства.

, где

R=NO₂ (Ia - 2-(3-(4-нитрофенил)-1-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-5-ил)пропановая кислота;

R=ОСН₃ (Iб - 2-(3-(4-метоксифенил)-1-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-5-ил)пропановая кислота;

R=СН₃ (Iв - 2-(3-(4-метилфенил)-1-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-5-ил)пропановая кислота;

R=Н (Iг - 2-(1-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-3-фенил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)пропановая кислота.

Описан триазол 2-(1,2,4-триазол-5-ил)гексановая кислота IV, которая была получена взаимодействием оксазина II с гидразином III в среде абсолютного метанола [Яковлев И.П. Пути образования, строение и свойства 1,3-оксазин-4,6-дионов и их производных [Текст]: диссертация на соискание ученой степени д-ра хим. наук 02.00.03, защищена 1996, утв. 1997 / Игорь Павлович Яковлев. - Санкт-Петербург, 1996].

Известна триазол 2-(1-метил-1,2,4-триазол-5-ил)пропановая кислота V, полученная взаимодействием оксазина II с метанольным раствором метилгидразина в среде абсолютного метанола [Яковлев И.П. Пути образования, строение и свойства 1,3-оксазин-4,6-дионов и их производных [Текст]: диссертация на соискание ученой степени д-ра хим. наук 02.00.03, защищена 1996, утв. 1997 / Игорь Павлович Яковлев. - Санкт-Петербург, 1996].

Описан однореакторный способ получения 3,5-динитро-1,2,4-триазола VII из циангуанидина VI и гидразина III [Синтез 3,5-динитро-1,2,4-триазола / В.М. Чернышев, Н.Д. Земляков, В.Б. Ильин, В.А. Таранушич // ЖПХ - 2000. - Т. 73, №5. С. 791-793].

В литературе описаны 3(5)-нитрамино-1,2,4-триазолы IX, получаемые циклизацией ацилпроизводных нитроаминогуанидина VIII в щелочной среде [Чипен Г.И., Гринштейн В.Я., Прейман Р.П. // ЖОХ. - 1962. - Т. 32, №8 - С. 1230-1233].

Из патентной и научно-технической литературы не выявлены ни способы получения новых, заявляемых авторами соединений, ни сама структура.

Задачей предлагаемой группы изобретений является создание новых неописанных в литературе соединений - замещенных 2-(1-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-3-фенил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)пропановых кислот (I), что позволит расширить ассортимент потенциальных противомикробных средств.

Техническими результатами, на решение которых направлена группа изобретений, являются получение новых гетероциклических соединений формулы I, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в медицине, например, в качестве антимикробного средства; разработка простого способа их получения с высоким выходом продукта.

Поставленная задача осуществляется путем взаимодействия 2-замещенного-4-гидрокси-5-метил-6H-1,3-оксазин-6-она, где заместители имеют вышеуказанные значения R соответственно, с гидразин-3-илхиноксалин-2-оном в соотношении 1:1 в среде уксусной кислоты, причем реакционную смесь перемешивают в течение 2-3 часов, а целевой продукт отделяют в виде осадка по схеме:

Способ получения замещенных 2-(1-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-3-фенил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)пропановых кислот (I а, б, в, г) изучен и проведен в лабораторных условиях на стандартном товарном сырье.

Данные элементного анализа, выход продукта реакции, температура плавления и величина R_f приведены в табл. 1, спектральные характеристики полученного соединения приведены в табл. 2.

Пример 1. Получение 2-(3-(4-нитрофенил)-1-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-5-ил)пропановой кислоты (Iа).

В плоскодонную колбу емкостью 100 мл загружают 5,0 г (0,02 моль) 2-(4-нитрофенил)-4-гидрокси-5-метил-6H-1,3-оксазин-6-она и 30 мл уксусной кислоты в качестве среды, а затем к суспензии добавляют 3,52 г (0,02 моль) гидразин-3-илхиноксалин-2-она.

Реакционную смесь перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре, сначала смесь приобретает ярко-желтый цвет, затем оранжево-желтый. Смесь отфильтровывают и промывают небольшими порциями уксусной кислоты.

Выделенный продукт оранжево-желтого цвета составляет 6,91 г, 85% от теоретического из расчета на 2-(4-нитрофенил)-4-гидрокси-5-метил-6H-1,3-оксазин-6-он. Температура плавления 319-321°С. Хроматографическая однородность целевого продукта подтверждалась хроматографированием раствора его в ацетоне в системе метанол:этилацетат (1:5) R_f=0,40. Состав синтезированного соединения подтвержден элементным анализом. Брутто-Формула: C₁₉H₁₄N₆O₅. Найдено %: С ⎯ 56,16, Н ⎯ 3,47, N ⎯ 20,68, О ⎯ 16,69. Вычислено %: С ⎯ 56,13, Н ⎯ 3,48, N ⎯ 20,66, О ⎯ 19,73.

Строение синтезированного вещества было доказано физико-химическими методами идентификации органических соединений: ЯМР ¹Н и ¹³С, УФ-, ИК-спектроскопией, масс-спектрометрией.

В ИК-спектрах вещества (таблетки КВr) наиболее характеристической является область 2950-3150 см^-1, где наблюдаются полосы поглощения, соответствующие валентным колебаниям связей С-Н. Аналогичные колебания С=O связей карбоксильной группы находятся 1710 см^-1. Также валентные колебания в области 1400 см^-1 сигналы связей C=N, и сигналы ОН группы в области 3430 см^-1, и сигналы С=С группы в области 1650 см^-1.

УФ-спектр 2-(3-(4-нитрофенил)-1-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-5-ил)пропановой кислоты в 96% этаноле имеет максимум поглощения в области длины волны 209 нм и 313 нм.

В спектре ЯМР ¹Н полученного соединения в ДMCO-d₆ присутствуют сигналы протонов бензольных колец (δ 8.33-8.39), сингналы протонов конденсированного бензольного кольца (δ 7.45-7.84) и сигналы протона карбоксильной группы δ 12.74, сигналы метильной группы δ 1.65. А также сигналы СН группы пропановой кислоты δ 4,35, и сигналы NH группы хиноксалинового кольца δ 13.14.

Также строение полученного вещества было доказано с помощью масс-спектрометрии. Рассчитанная молекулярная масса полностью совпала с экспериментально полученной (М⁺=406).

Пример 2. Получение 2-(3-(4-метоксифенил)-1-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-5-ил)пропановой кислоты (Iб).

В плоскодонную колбу емкостью 100 мл загружают 5,0 г (0,021 моль) 2-(4-метоксифенил)-4-гидрокси-5-метил-6H-1,3-оксазин-6-она и 30 мл уксусной кислоты в качестве среды, а затем к суспензии добавляют 3,7 г (0,021 моль) гидразин-3-илхиноксалин-2-она.

Реакционную смесь перемешивают в течение 2 часов и 45 минут при комнатной температуре, сначала смесь приобретает бледно-желтый цвет, затем ярко-оранжевый. Смесь отфильтровывают и промывают уксусной кислотой.

Выделенный продукт ярко-оранжевого цвета составляет 7,23 г, 88% от теоретического из расчета на 2-(4-метоксифенил)-4-гидрокси-5-метил-6H-1,3-оксазин-6-он. Температура плавления 353-355°С. Хроматографическая однородность целевого продукта подтверждалась хроматографированием раствора его в ацетоне в системе метанол:этилацетат (1:5) R_f=0,58. Состав синтезированного соединения подтвержден элементным анализом. Брутто-Формула: C₂₀H₁₇N₅O₄. Найдено %: С ⎯ 61,38, Н ⎯ 4,38, N ⎯ 17,89, О ⎯ 16,35. Вычислено %: С ⎯ 61,35, Н ⎯ 4,40, N ⎯ 17,88, О ⎯ 16,37.

Строение синтезированного вещества было доказано физико-химическими методами идентификации органических соединений: ЯМР ¹Н и ¹³С, УФ-, ИК-спектроскопией, масс-спектрометрией.

В ИК-спектрах вещества (таблетки КВr) наиболее характеристической является область 3150-2950 см^-1, где наблюдаются полосы поглощения, соответствующие валентным колебаниям связей С-Н. Аналогичные колебания С=O связей карбоксильной группы находятся 1710 см^-1. Также валентные колебания в области 1400 см^-1 сигналы связей C=N, и сигналы ОН группы в области 3450 см^-1, сигналы С=С группы в области 1650 см^-1.

УФ-спектр 2-(1-(1,3-бензотиазол-2-ил)-3-(4-метоксифенил)-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)пропановой кислоты в 96% этаноле имеет максимум поглощения в области длины волны 217 нм и 327 нм.

В спектре ЯМР ¹Н полученного соединения в ДМСО-d₆ присутствуют сигналы протонов бензольных колец (δ 7.85-7.95), сигналы протонов конденсированного бензольного кольца (δ 7.10-7.65) и сигналы протона карбоксильной группы δ 12.01, сигналы метильной группы δ 1.60. А также сигналы СН группы пропановой кислоты δ 4,01, и сигналы NH группы хиноксалинового кольца δ 13.01, а также сигналы протонов ОСН₃ группы в области δ 3.89.

Также строение полученного вещества было доказано с помощью масс-спектрометрии. Рассчитанная молекулярная масса полностью совпала с экспериментально полученной (М⁺=391).

Пример 3. Получение 2-(3-(4-метилфенил)-1-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-5-ил)пропановой кислоты (Iв).

В плоскодонную колбу емкостью 100 мл загружают 5,0 г (0,023 моль) 2-(4-метилфенил)-4-гидрокси-5-метил-6H-1,3-оксазин-6-она и 30 мл уксусной кислоты в качестве среды, а затем к суспензии добавляют 4,05 г (0,023 моль) гидразин-3-илхиноксалин-2-она.

Реакционную смесь перемешивают в течение 2 часов 30 минут при комнатной температуре, сначала смесь приобретает бледно-желтый цвет, затем ярко-оранжевый. Смесь отфильтровывают и промывают уксусной кислотой.

Выделенный продукт ярко-оранжевого цвета составляет 7,77 г - 90% от теоретического из расчета на 2-(4-метилфенил)-4-гидрокси-5-метил-6H-1,3-оксазин-6-он. Температура плавления 310-312°С. Хроматографическая однородность целевого продукта подтверждалась хроматографированием раствора его в ацетоне в системе метанол:этилацетат (1:5) R_f=0,56. Состав синтезированного соединения подтвержден элементным анализом. Брутто-Формула: С₂₀Н₁₇N₅О₃. Найдено %: С ⎯ 63,99, Н ⎯ 4,56, N ⎯ 18,66, О ⎯ 12,79. Вычислено %: С ⎯ 63,98, Н ⎯ 4,58, N ⎯ 18,68, О ⎯ 12,76.

Строение синтезированного вещества было доказано физико-химическими методами идентификации органических соединений: ЯМР ¹Н и ¹³С, УФ-, ИК-спектроскопией, масс-спектрометрией, а также рентгеноструктурным анализом.

В ИК-спектрах вещества (таблетки КВr) наиболее характеристической является область 3090-2980 см^-1, где наблюдаются полосы поглощения, соответствующие валентным колебаниям связей С-Н. Аналогичные колебания С=O связей карбоксильной группы находятся 1690 см^-1. Также валентные колебания в области 1400 см^-1 сигналы связей C=N, и сигналы ОН группы в области 3460 см^-1, сигналы С=С группы в области 1600 см^-1.

УФ-спектр 2-(1-(1,3-бензотиазол-2-ил)-3-(4-метоксифенил)-1H-1,2,4-триазол-5-ил)пропановой кислоты в 96% этаноле имеет максимум поглощения в области длины волны 220 нм и 329 нм.

В спектре ЯМР ¹Н полученного соединения в ДМСО-d₆ присутствуют сигналы протонов бензольных колец (δ 7.82-7.96), сингналы протонов конденсированного бензольного кольца (δ 7.14-7.68) и сигналы протона карбоксильной группы δ 11.93, сигналы метальной группы δ 1.62 и δ 1.93. А также сигналы СН группы пропановой кислоты δ 4,26, и сигналы NH группы хиноксалинового кольца δ 12.83.

Также строение полученного вещества было доказано с помощью масс-спектрометрии. Рассчитанная молекулярная масса полностью совпала с экспериментально полученной (М⁺=375).

Пример 4. Получение 2-(1-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-3-фенил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)пропановой кислоты (Iг).

В плоскодонную колбу емкостью 100 мл загружают 5,0 г (0,025 моль) 2-фенил-4-гидрокси-5-метил-6H-1,3-оксазин-6-она и 30 мл уксусной кислоты в качестве среды, а затем к суспензии добавляют 4,41 г (0,025 моль) гидразин-3-илхиноксалин-2-она.

Реакционную смесь перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре, сначала смесь приобретает бледно-желтый цвет, затем оранжево-красный. Смесь отфильтровывают и промывают уксусной кислотой.

Выделенный продукт ярко-оранжевого цвета составляет 7,86 г - 87% от теоретического из расчета на 2-фенил-4-гидрокси-5-метил-6H-1,3-оксазин-6-он. Температура плавления 309-311°С. Хроматографическая однородность целевого продукта подтверждалась хроматографированием раствора его в ацетоне в системе метанол:этилацетат (1:5) R_f=0,55. Состав синтезированного соединения подтвержден элементным анализом. Брутто-Формула: C₁₉H₁₅N₅O₃. Найдено %: С ⎯ 63,15, Н ⎯ 4,18, N ⎯ 19,38, О ⎯ 13,28. Вычислено %: С ⎯ 63,17, Н ⎯ 4,9, N ⎯ 19,37, О ⎯ 13,26.

Строение синтезированного вещества было доказано физико-химическими методами идентификации органических соединений: ЯМР ¹Н и ¹³С, УФ-, ИК-спектроскопией, масс-спектрометрией.

В ИК-спектрах вещества (таблетки КВr) наиболее характеристической является область 3100-3000 см^-1, где наблюдаются полосы поглощения, соответствующие валентным колебаниям связей С-Н. Аналогичные колебания С=O связей карбоксильной группы находятся 1700 см^-1. Также валентные колебания в области 1400 см^-1 сигналы связей C=N, и сигналы ОН группы в области 3450 см^-1, сигналы С=С группы в области 1600 см^-1.

УФ-спектр 2-(1-(1,3-бензотиазол-2-ил)-3-(4-метоксифенил)-1H-1,2,4-триазол-5-ил)пропановой кислоты в 96% этаноле имеет максимум поглощения в области длины волны 219 нм и 328 нм.

В спектре ЯМР ¹Н полученного соединения в ДМСО-d₆ присутствуют сигналы протонов бензольных колец (δ 7.8-8.08), сингналы протонов конденсированного бензольного кольца (δ 7.46-7.61) и сигналы протона карбоксильной группы δ 12.29, сигналы метильной группы δ 1.53. А также сигналы СН группы пропановой кислоты δ 4,01, и сигналы NH группы хиноксалинового кольца δ 12.95.

Также строение полученного вещества было доказано с помощью масс-спектрометрии. Рассчитанная молекулярная масса полностью совпала с экспериментально полученной (М⁺=361).

Пример 5. Соединение I а, б, в, г обладают противомикробной активностью. Определение минимально ингибирующих концентраций (МИК) проводили методом серийных разведений в мясопептонном бульоне в отношении тест-культур микроорганизмов Staphylococcus aureus (штамм 209-Р), Escherichia coli (штамм 1257), Candida albicans (штамм АТСС 885-635), рекомендованных Государственной Фармакопеей [Государственная Фармакопея СССР. Вып. 2. Общие методы анализа. Лекарственное растительное сырье / МЗ СССР - 11 изд. доп. - М.: Медицина, 1989. 400 с.]. Исследуемые соединения ограниченно растворяются в воде, поэтому в качестве растворителя использовали 20% раствор ДМСО, не подавляющий роста ни одной из использованных тест-культур в условиях эксперимента. Минимальная ингибирующая концентрация соединения Iа на Е. coli и С. albicans составляет 32 и 62,5 мкг/мл соответственно, а на St. aureus составляет 16 мкг/мл, соединения Iб на Е. coli и С. albicans составляет 62,5 и 125 мкг/мл соответственно, а на St. aureus составляет 16 мкг/мл, соединения Iв на Е. coli и С. albicans составляет 32 и 16 мкг/мл соответственно, а на St. aureus составляет 62,5 мкг/мл, соединения Iг на Е. coli и С. albicans составляет 32 и 16 мкг/мл соответственно, а на St. aureus составляет 62,5 мкг/мл, соединения, что находится на уровне широко используемого на практике антибиотика (офлоксацин - 16 мкг/мл).

Полученные новые соединения - замещенные 2-(1-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-3-фенил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)пропановые кислоты (I а, б, в, г) могут быть использованы для синтеза новых гетероциклических соединений и в медицине в качестве потенциального антимикробного средства; разработан простой способ их синтеза.