Результат интеллектуальной деятельности: СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ТЕЧЕНИЯ НАЧАЛЬНОЙ МЕЛАНОМЫ ХОРИОИДЕИ

Изобретение относится к медицине, в частности к офтальмологии, и может быть использовано для прогнозирования течения начальной меланомы хориоидеи.

Меланома хориоидеи - злокачественная опухоль органа зрения, являющаяся одной из самых частых внутриглазных новообразований (50-85%) с заболеваемостью от 0,03 до 1,33 человек на 100000 населения в год [Бровкина А.Ф. Офтальмоонкология. М.: Медицина; 2002]. Средняя пятилетняя выживаемость больных с меланомой колеблется в пределах 72-84%, 10-летняя - 56-76,6%, 15-летняя - 51-61,8% [Donoso L.A. et al. Metastatic uveal melanoma. Correlation between survival time and cytomorphometry of primary tumors. Arch. Ophthalmol. 1986; 104:76-78.].

Меланома хориоидеи - опухоль, склонная к метастазированию (12-55%), которое зависит от ее размера, клеточного состава, локализации, генетической структуры, возраста пациента и сроков наблюдения [Char D.H., Kroll S.M., Castro J. Long-term follow-up after uveal melanoma charged particle therapy. Trans. Am. Ophthalmol. Soc. 1997; 95:171-191]. Вероятность метастазирования начальной меланомы хориоидеи достигает 15% [Augsburger J.J., Vrabec T.R. Impact of delayed treatment in growing posterior uveal melanomas. Arch. Ophthalmol. 1993; 111:1382-1386]. Рост опухоли на один миллиметр увеличивает риск метастазирования на 5% [Shields С.L., Furuta М., Thangappan A. et al. Metastasis of uveal melanoma millimeter-by-millimeter in 8033 consecutive eyes. Archives of Ophthalmology. 2009; 127 (8): 989-998].

Органосохраняющее лечение внутриглазных опухолей - это комплекс комбинированных мероприятий, включающих хирургические, лекарственные и лучевые методы, применяемые с целью сохранения глазного яблока не только как косметического, но и функционального органа [Бровкина, А.Ф. Органосохранное лечение внутриглазных опухолей (тенденции развития)/ А.Ф. Бровкина // Вестник офтальмологии. - 2003. - №1. - С. 22-25].

При начальной меланоме хориоидеи применяют лазерное (разрушающую лазеркоагуляцию, транспупиллярную термотерапию) и лучевое (брахитерапию) лечение [Бровкина А.Ф. Офтальмоонкология. М.: Медицина; 2002].

Выбор лечебной тактики при меланоме хориоидеи определяется прогнозом течения заболевания.

Вопрос прогнозирования меланомы сосудистой оболочки возник на рубеже 18-19 веков и многие из прогностических критериев, найденных много лет назад эмпирическим путем, с успехом используются в клинической практике и поныне. В настоящее время официально признаны 16 клинико-морфологических критериев прогноза меланомы сосудистой оболочки. Основными являются: размеры, локализация, тип гистологического строения опухоли, степень склеральной инвазии, наличие или отсутствие очагов эпибульбарного роста, факт соприкосновения края опухоли с ДЗН или факт распространения переднего края опухоли кпереди за экватор, присутствие субретинальной жидкости, характер или тип ангиогенеза, показатели клеточной пролиферации (например, митотический индекс), возраст пациента, количество и состав тумор-инфильтрирующих лимфоцитов в строме опухоли, присутствие генетических аберраций; характер и спектр экспрессии меланома-ассоциированных антигенов, уровень экспрессии активаторов и ингибиторов плазминогена и уровень их рецепции [Мооу С.М. De Yong PTVM. Prognostic parameters in uveal melanoma: a review. Surv. Opthalmol, 1996, 41:215-228]. Чувствительность и специфичность каждого из прогностических критериев и их различных комбинаций колеблется от 40% до 76%. Это означает, что при отборе пациентов с меланомой в группу высокого риска развития метастазов по указанным критериям последние разовьются практически только у каждого второго.

Известны способы прогнозирования течения увеальной меланомы хориоидеи по уровню показателей сыворотки крови и слезной жидкости: интерферона-гамма (RU 2157998, 20.10.2000); фактора некроза опухоли альфа (RU 2193200, 20.11.2002); по иммуногистохимическому анализу клеток удаленной опухоли с определением процента иммунопозитивных клеток, экспрессирующих рецептор Flt в ядре (RU 2193200, 20.11.2002). Однако эти способы являются довольно трудоемкими и дорогостоящими.

Известен способ прогнозирования течения увеальной меланомы на основе данных ультразвукового исследования в В-режиме с биометрическим определением элевации опухоли, в режиме цветового картирования или энергетической допплерографии - степени васкуляризации меланомы, в режиме спектральной допплерографии - средней величины периферического сосудистого сопротивления в новообразованном русле с вычислением суммарной кодовой величины по определенной формуле (RU 2280410, 27.07.2006). Данный способ принят за ближайший аналог.

Одним из проявлений начальной меланомы хориоидеи является экссудат, который диагностируют клинически, методами флюоресцентной ангиографии и оптической когерентной томографии [Мякошина Е.Б. Флюоресцентная ангиография и оптическая когерентная томография в дифференциальной диагностике начальной меланомы и невусов хориоидеи: дис.… канд. мед. наук. М., 2007:167]. Выявление экссудата указывает на активность опухоли, склонность к малигнизации и раннему метастазированию. Важнейшее значение в его возникновении имеет нарушение активного физиологического процесса обмена веществ в ретинальном пигментном эпителии, мембране Бруха и слое хориокапилляров. Опухоли хориоидеи создают множественные окклюзии капилляров сетчатки с вторичной гипертрофией эндотелиальных клеток сосудов. Вслед за этими явлениями наступает отек или формирование кист из-за расширения внеклеточных пространств серозным экссудатом, ограничивающимся пределами внутреннего плексиформного и внутреннего ядерного слоев сетчатки [Wolter J.R. Fluid state of malignant choroidal melanoma growth presenting as exudative retinal detachment. Ophthalmologica. 1989; 199 (1):34-40].

В основе предлагаемого изобретения лежала идея выявления роли изменений параметров экссудата для возможного прогнозирования течения меланомы хориоидеи на ранних стадиях заболевания.

Метод оптической когерентной томографии (ОКТ) (в частности, с применением режима «Cyst Analysis») позволяет выявить минимальные признаки экссудата, подсчитать его площадь и объем.

Задачей настоящего изобретения является разработка прогнозирования течения меланомы хориоидеи на ранних стадиях заболевания.

Техническим результатом предлагаемого способа является выбор своевременного, адекватного лечения опухоли на ранних стадиях заболевания.

Технический результат достигается за счет оценки параметров экссудата над меланомой хориоидеи до лечения.

Нами проведено исследование по подсчету площади и объема экссудата с помощью метода оптической когерентной томографии у пациентов с начальной меланомой хориоидеи в возрасте от 35 до 63 (в среднем 54±2,7) лет, помимо общеофтальмологических методов исследования, в том числе, ультразвукового исследования, флюоресцентной ангиографии). Стадию меланомы хориоидеи определяли по проминенции и диаметру основания с помощью ультразвукового исследования. Эхографически уровень проминенции начальной меланомы хориоидеи составил в среднем 2,7±0,9 мм, диаметр основания - 8,7±0,6 мм. Ангиографически все начальные меланомы опухоли были аваскулярны.

У всех исследуемых пациентов выявили экссудат, однако в одной группе объем экссудата составил от 65,7 до 88,4 мм³, площадь от 5,26 до 7,1 мм², а в другой группе - от 0,1 до 65,6 мм³, площадь от 0,1 до 5,25 мм², соответственно.

Всем пациентам провели транспупиллярную термотерапию (ТТТ) и наблюдали с периодичностью 1 раз в 4 месяца. Через 5 лет после выявления начальной меланомы провели ретроспективный анализ тяжести течения начальной меланомы хориоидеи. Оказалось, что в первой группе имел место недостаточный эффект лазерного лечения, оставалась жизнеспособная опухоль в связи с чем потребовалось проведение дополнительного метода лечения - брахитерапии. У больных второй группы через 4 месяца после ТТТ отмечали наличие хориоретинального рубца.

Таким образом, у пациентов с определенными параметрами объема и площади экссудата над начальной меланомой хориоидеи ТТТ оказалась недостаточно эффективной, что свидетельствовало о более тяжелом течении опухоли и потребовало проведения дополнительного лучевого лечения.

Таким образом, была установлена связь между параметрами площади и объема экссудата и тяжестью течения начальной меланомы хориоидеи. Данные ультразвукового исследования и флюоресцентной ангиографии не позволили выявить такие зависимости с тяжестью течения заболевания.

Способ осуществляют следующим образом. Пациенту с диагнозом начальной меланомы хориоидеи проводят ОКТ. Устанавливают программу «Cyst Analysis». На изображении, переданном на экран компьютера, производят подсчет объема и площади экссудата над начальной меланомой хориоидеи над опухолью и при объеме экссудата более 65,7 мм³ и площади - более 5,26 мм² прогнозируют тяжелое течение. После этого решают вопрос о методе лечения начальной меланомы хориоидеи.

Пример 1. Пациент А., 46 лет обратился с жалобами на появление искажения формы предметов перед правым глазом.

Проведенные офтальмологические исследования:

Визометрия: Visus OD - 0,8 н.к.,

Visus OS - 1,0,

Тонометрия: ВГД OD - 18 мм рт. ст., OS - 18 мм рт. ст.

Биомикроскопия: OD - спокоен, среды прозрачны,

Прямая офтальмоскопия:

OD - На глазном дне - ДЗН бледно-розовый, границы четкие. В макулярной зоне по меридианам с 8 до 10 часов определяется проминирующее образование аспидного цвета, с нечеткими, неровными границами, гладкой поверхностью. На поверхности опухоли экссудат.

OS - ДЗН бледно-розовый, границы четкие. В макулярной зоне - рефлекс четкий. На периферии очаговой патологии не выявлено.

Эхография:

OD - «+» - ткань с проминенцией 2,1 мм, диаметром основания 8 мм,

OS - «+» - ткань не определяется.

Проведена ОКТ. Для этого установили подбородок на подставку и просили фиксировать взгляд на мигающем объекте в линзе фундус-камеры. Установили программу «Cyst Analysis». Камера приближалась к глазу пациента до тех пор, пока изображение сетчатки не отобразилось на мониторе. После этого зафиксировали камеру нажатием кнопки фиксатора и отрегулировали четкость изображения. Оптимальное расстояние между исследуемым глазом и линзой камеры - 9 мм. На изображении, переданном на экран компьютера, произвели подсчет объема и площади экссудата над начальной опухолью. Объем экссудата над начальной меланомой хориоидеи составил - 80,1 мм³, площадь 6,5 мм².

Окончательный диагноз - начальная меланома хориоидеи. Прогностически - тяжелого течения.

Проведена транспупиллярная термотерапия.

Через 4 месяца наблюдения отмечен рост меланомы, в связи с этим назначена брахитерапия. При наблюдении каждые 4 месяца в течение 5 лет сохранялся хориоретинальный рубец. Таким образом, выявление значительной площади и объема экссудата над начальной меланомой хориоидеи позволяют предположить тяжелое течение начальной меланомы хориоидеи и планировать проведение уже на начальном этапе брахитерапии, а не ТТТ.

Пример 2. Пациентка Д., 49 лет обратилась с жалобами на появление искажения формы предметов перед правым глазом. Проведенные офтальмологические исследования:

Визометрия: Visus OD - 0,7 н.к.,

Visus OS - 1,0,

Тонометрия: ВГД OD - 18 мм рт. ст., OS - 18 мм рт. ст.

Биомикроскопия: OD - спокоен, среды прозрачны,

Прямая офтальмоскопия:

OD - ДЗН бледно-розовый, границы четкие. В макулярной зоне - рефлекс четкий. На периферии очаговой патологии не выявлено.

OS - На глазном дне - ДЗН бледно-розовый, границы четкие. В парамакулярной зоне кверху от макулы по меридианам с 1 до 3 часов определяется проминирующее образование серого цвета, с нечеткими, неровными границами, гладкой поверхностью. На поверхности опухоли экссудат.

Эхография:

OD - «+» - ткань не определяется,

OS - «+» - ткань с проминенцией 2,3 мм, диаметром основания 9 мм.

Результаты оптической когерентной томографии с использованием программы «Cyst Analysis»:

Объем экссудата над начальной меланомой хориоидеи составил - 60,1 мм³, площадь 4,5 мм².

Окончательный диагноз - начальная меланома хориоидеи. Прогностически - благоприятное течение.

Проведена транспупиллярная термотерапия.

Наблюдение каждые 5 месяцев в течение 5 лет. Формирование и сохранение хориоретинального рубца.

Таким образом, выявление незначительной площади и объема экссудата над начальной меланомой хориоидеи позволяют предположить благоприятное течение начальной меланомы хориоидеи и планировать проведение на начальном этапе как достаточной - ТТТ.

Таким образом, способ позволяет адекватно оценить прогноз течения начальной меланомы хориоидеи с целью планирования адекватного органосохраняющего лечения.