Способ прогнозирования состояния зрительных функций у детей при ретинобластоме на фоне системной химиотерапии

Изобретение относится к медицине, в частности к офтальмологии, и может быть использовано для прогнозирования состояния зрительных функций у детей при ретинобластоме на фоне системной химиотерапии.

Ретинобластома (РБ) - злокачественная опухоль сетчатки у детей. Алгоритм комбинированного лечения РБ у детей включает в себя системную (адъювантную и неоадъювантную) и локальную (суперселективную интраартериальную, интравитреальную) химиотерапию. Помимо этого применяют хирургическое ликвидационное (энуклеация и экзентерация) и локальное (разрушающая лазеркоагуляция, транспупиллярная термотерапия, транссклеральная криодеструкция, брахитерапия, наружное облучение глаза и орбиты) органосохраняющее лечение [Саакян С.В. Ретинобластома (клиника, диагностика, лечение). М.: Медицина, 2005. - 199 с.; Пантелеева О.Г. Ретинобластома: прогностическая значимость клинических симптомов, эффективность комбинированного лечения: Автореф. дис.… канд.мед.наук. - М., 1997. - 185 с.; Shields C.L. Retinoblastoma. Jaypee Brothers Medical Bublishers (P) Ltd., 2012. - 291 p.].

Обязательным компонентом лечения РБ является химиотерапия (XT), с одной стороны, разрушающая опухоль, а с другой, вызывающая побочные эффекты и осложнения. Ряд ученых изучали влияние XT на внутренние оболочки глаза. Помимо ретиноангиопатии, спазма центральной артерии сетчатки, перипапиллярного ретинального отека, распространяющегося на макулу, хориоретинальной атрофии химиотерапевтические препараты оказывают влияние на диск зрительного нерва (ДЗН), вызывая нейроретинит, частичную или полную атрофию нервных волокон [ D., Hagemann U., Schrader М., Januschowski K., Schnichels S., Aisenbrey S. Toxic effects of melphalan, topotecan and carboplatin on retinal pigment epithelial cells. Acta Ophthalmol. 2016 Feb 19. doi: 10.1111/aos. 12990; Vokes E.E., Golomb H.M. Oncologic Therapies. - Ed. 2. - New York, Springer, 2003. - 659 p.; Щеглов В.И., Щеглов Д.В., Рыбальченко С.В., Склярова А.И. Глазные осложнения у пациентов, получавших химиотерапию внутриартериально в составе комплексного лечения глиом головного мозга супратенториальной локализации // Ендоваскулярна нейрорентгенохiрургiя. - 2014. - №3. - Т. 9. - С. 22-27.].

В последние годы в комплекс диагностических мероприятий, помимо общепринятых методов (тонометрии, биомикроскопии, офтальмоскопии с широкоугольной ретинальной педиатрической камерой Ret Cam, компьютерной томографии орбит и головного мозга, флюоресцентной ангиографии, электрофизиологических методов), включена спектральная оптическая когерентная томография (СОКТ).

Ранее в качестве прогнозирования зрительных функций у детей с РБ на фоне химиотерапии применяли электрофизиологические исследования (ЭФИ) сетчатки, анализирующие ретинальную активность на основе регистрации биопотенциалов, изменение которых может происходить спонтанно или в ответ на внешний раздражитель. Результаты, представленные в работах по изучению зрительных функций у детей с РБ на фоне органосохраняющего лечения, показывают увеличение амплитуды, удлинение латентности после резорбции опухоли даже несмотря на наличие отслойки сетчатки [Brodie S.E., Paulus Y.M. et al. ERG monitoring of retinal function during systemic chemotherapy for retinoblastoma. Br J Ophthalmol. 2012; 96: 877-880]. Указанный способ принят за ближайший аналог. Однако эти исследования не позволяют на микронном уровне выявить морфометрические изменения в макулярной зоне и области ДЗН.

Метод СОКТ для прогнозирования состояния зрительных функций у детей при РБ на фоне системной химиотерапии до настоящего времени не использовали.

Задачей настоящего изобретения является разработка способа прогнозирования состояния зрительных функций у детей при РБ на фоне системной химиотерапии с использованием метода СОКТ.

Техническим результатом предлагаемого изобретения является адекватное прогнозирование зрительных функций у детей с РБ после полного разрушения опухоли для предупреждения дальнейшего ухудшения зрительных функций.

Технический результат достигается путем выявления признаков ретинопатии, макулопатии и оптиконейропатии с использованием метода СОКТ.

Авторами изобретения проведено исследование по отбору более значимых прогностических признаков в отношении возможного развития ухудшения зрительных функций у 55 детей (47 глаз) с внемакулярной и внепапиллярной локализацией РБ после 3 курсов СХТ (по схемам: карбоплатин, винкристин, этопозид или карбоплатин, винкристин), обследованных указанным способом. Пациентам проведены все общеофтальмологические методы исследования, включая СОКТ. Оценивали количественные и качественные томографические признаки зоны макулы и ДЗН при внемакулярной и внепапиллярной локализации опухоли. На основании ретроспективных исследований у различных пациентов в общей массе выявлены признаки ретинопатии макулы и перипапиллярных зон, свидетельствующие о неблагоприятном зрительном прогнозе: гиперрефлективность контура, сужение просвета, уменьшение калибра сосудов сетчатки по сравнению с нормой менее 16 мкм; волнообразность слоя фоторецепторов и его разрушение; неровность ретинального пигментного эпителия (РПЭ с гиперрефлективными округлыми фокусами и кальцинатами; гиперрефлективность и склерозирование хориокапилляров, наличие атрофических хориоидальных фокусов, истончение хориоидеи по сравнению с нормой менее 80 мкм; гиперрефлективные фокусы в склере с визуализацией склеральных сосудов, дезорганизация РПЭ, кистевидный отек, сглаженность папилломакулярного пучка, формирование клювовидной формы фовеа, утолщение сетчатки от 396 мкм и выше, парапапиллярные кистовидные полости, утолщение перипапиллярного слоя нервных волокон сетчатки.

На основании ретроспективных данных отобраны наиболее значимые и часто встречающиеся томографические признаки, указывающие на неблагоприятный зрительный прогноз, выявленные в 20 из 47 глаз (42,6%).

К количественным признакам отнесли 1) среднюю толщину перипапиллярного слоя нервных волокон сетчатки (норма 88-153 мкм), 2) среднюю толщину сетчатки фовеа (норма 190-210 мкм).

Также исследовали качественные изменения в сетчатке макулярной и перипапиллярных зон на уровне слоя фоторецепторов, РПЭ, хориоидеи.

Выявлены количественные изменения, характерные для неблагоприятного прогноза: 1) толщина перипапиллярного слоя нервных волокон сетчатки 154 мкм и более; 2) толщина сетчатки макулы 211 мкм и более, качественные изменения сетчатки макулярной и перипапиллярных зон: 1) гиперрефлективные округлые фокусы и кальцинаты на уровне фоторецепторов, 2) кистевидный ретинальный отек, 3) дезорганизация РПЭ, 4) гиперрефлективность и склерозирование хориокапилляров с атрофическими хориоидальными фокусами, 5) сглаженность папилломакулярного пучка, 6) клювовидная форма фовеа. При этом устанавливали наличие ретинопатии с неблагоприятным зрительным прогнозом.

У остальных пациентов 27 из 47 глаз (57,4%) отмечали нормальные анатомо-топографические соотношения в макулярной и перипапиллярных зонах, что свидетельствовало о благоприятном зрительном прогнозе.

Важнейшей задачей лечения РБ (обязательным компонентом которого является химиотерапия) является сохранение жизни ребенка, в связи с чем, несмотря на выявленные изменения сетчатки, детям продолжают проведение СХТ в комплексе с локальными методами вплоть до полной резорбции опухоли. Однако для родителей после полного выздоровления ребенка серьезным вопросом является возможность сохранения зрения. Вследствие этого прогнозирование состояния зрительных функций может быть обнадеживающим элементом для качества жизни детей с тяжелой злокачественной опухолью и их родителей. Для предотвращения дальнейшего ухудшения зрения у детей с неблагоприятным прогнозом рекомендовано проведение курсов дегидратационной, противовоспалительной и рассасывающей терапии во избежание процесса полной атрофии сетчатки.

Способ осуществляют следующим образом. Проводят спектральную оптическую когерентную томографию. Для проведения обследования необходимо присутствие анестезиологической бригады, двух врачей-офтальмологов, врача-диагноста и медицинской сестры. Исследование у детей проводят в условиях медикаментозного сна с максимальным медикаментозным мидриазом. Пациенту устанавливают подбородок на подставку и фиксируют взгляд с помощью векорасширителя и стеклянной палочки на мигающем объекте в линзе фундус-камеры. Камера приближается к глазу пациента до тех пор, пока изображение сетчатки не отобразится на мониторе. После этого следует зафиксировать камеру нажатием кнопки фиксатора и отрегулировать четкость изображения. Оптимальное расстояние между исследуемым глазом и линзой камеры - 9 мм. После этого изображение передается на экран компьютера. Оценивают состояние макулярной зоны и области диска зрительного нерва и при толщине перипапиллярного слоя нервных волокон сетчатки 154 мкм и более; толщине сетчатки макулы 211 мкм и более; наличии качественных изменений сетчатки макулярной и перипапиллярных зон в виде гиперрефлективных округлых фокусов и кальцинатов на уровне фоторецепторов, кистовидного ретинального отека, дезорганизации РПЭ, гиперрефлективности и склерозирования хориокапилляров с атрофическими хориоидальными фокусами, сглаженности папилломакулярного пучка, клювовидной формы фовеа прогнозируют снижение зрительных функций у детей при ретинобластоме на фоне системной химиотерапии.

Таким образом, при наличии выявленных с помощью СОКТ изменений сетчатки прогноз развития зрительных функций оценивают как неблагоприятный, а при их отсутствии - как благоприятный.

Пример 1. У ребенка Н., 4 мес., выявили внецентральную ретинобластому левого глаза и назначили 3 курса СХТ с карбоплатином, винкристином, этопозидом.

После 3 курсов СХТ ребенка обследовали в условиях медикаментозного сна с максимальным медикаментозным мидриазом. Проведенные офтальмологические исследования:

2. Тонометрия: ВГД OD - 18 мм рт.ст., OS - 18 мм рт.ст.

3. Биомикроскопия: OU - спокойны, среды прозрачны,

4. Прямая офтальмоскопия и Ret Cam II:

OD - На глазном дне - ДЗН бледно-розовый, границы четкие. В макулярной и перипапиллярной зонах рефлекс нечеткий. На периферии очаговой патологии не выявлено.

OS - ДЗН бледно-розовый, границы четкие. В макулярной и перипапиллярной зонах рефлекс нечеткий. В перипапиллярных зонах отмечаются светлые точечные очаги. На периферии в 4 PD от ДЗН по меридианам с 2 до 4 часов определяется сероватая опухоль с кальцинатами в ее толще.

5. Эхография:

OD - «+» - ткань не определяется,

OS - по меридианам с 2 до 4 часов определяется + ткань с проминенцией 1,8 мм, диаметром основания 9,0 мм, в толще которой - кальцинат.

6. Результаты СОКТ:

1) утолщение перипапиллярного слоя нервных волокон сетчатки до 180 мкм; 2) утолщения сетчатки макулы до 390 мкм; 3) наличие гиперрефлективных округлых фокусов и кальцинатов на уровне фоторецепторов, 4) кистовидного ретинального отека, дезорганизации РПЭ, 5) гиперрефлективности и склерозирования хориокапилляров с атрофическими хориоидальными фокусами, 6) сглаженности папилломакулярного пучка, клювовидной формы фовеа.

Окончательный диагноз - наличие ретинопатии с поражением макулы, ДЗН на фоне СХТ у ребенка с РБ.

Прогноз по зрительным функциям неблагоприятный.

Для профилактики дальнейшего ухудшения зрительных функций рекомендовано проведение курса дегидратационной, противовоспалительной и рассасывающей терапии (мочегонные сборы, вобензим по 1 т. × 3 раза в день - 1 мес, раствор дипроспан 0,5 мл ретробульбарно №3 1 раз в 7 дней, инсталляции броксинака по 1 к × 1 раз в день - 10 дн.).

Пример 2. У ребенка Н., 6 мес. выявили внецентральную ретинобластому правого глаза и назначили 3 курса СХТ с карбоплатином, винкристином, этопозидом.

После 3 курсов СХТ ребенка обследовали в условиях медикаментозного сна с максимальным медикаментозным мидриазом. Проведенные офтальмологические исследования:

2. Тонометрия: ВГД OD - 18 мм рт.ст., OS - 18 мм рт.ст.

3. Биомикроскопия: OU - спокойны, среды прозрачны,

4. Прямая офтальмоскопия и Ret Cam II:

OS - На глазном дне - ДЗН бледно-розовый, границы четкие. В макулярной и перипапиллярной зонах рефлекс нечеткий. На периферии очаговой патологии не выявлено.

OD - ДЗН бледно-розовый, границы четкие. В макулярной и перипапиллярной зонах рефлекс четкий. В 3 PD от ДЗН по меридианам с 6 до 8 часов определяется сероватая опухоль с кальцинатами в ее толще.

5. Эхография:

OS - «+» - ткань не определяется,

OD - по меридианам с 6 до 8 часов определяется + ткань с проминенцией 2,3 мм, диаметром основания 10,0 мм, в толще которой - кальцинат.

6. Результаты СОКТ:

1) толщина перипапиллярного слоя нервных волокон сетчатки 90 мкм; 2) толщина сетчатки макулы до 200 мкм; 3) нормальные анатомо-топографические соотношения сетчатки макулы и ДЗН.

Окончательный диагноз - отсутствие ретинопатии с поражением макулы, ДЗН на фоне СХТ у ребенка с РБ.

Прогноз по зрительным функциям благоприятный. Рекомендовано продолжить лечение РБ.

Таким образом, предложенный способ позволяет адекватно оценивать прогноз зрительных функций у детей при РБ на фоне системной химиотерапии и, соответственно, предпринимать меры по предупреждению дальнейшего ухудшения зрительных функций.