Замещённые 2,2'-[(6-метилпиримидин-2,4-диил)бис(3-фенил-1Н-1,2,4-триазол-1,5-диил)]дипропановые кислоты и способ их получения

Изобретение относится к области органической и медицинской химии, а именно: к способу получения соединений класса гетероциклических систем - замещенным 2,2'-[(6-метилпиримидин-2,4-диил)бис(3-фенил-1Н-1,2,4-триазол-1,5-диил)]дипропановым кислотам общей формулы I, которые могут быть использованы для синтеза новых гетероциклических соединений и в медицине в качестве потенциального противомикробного средства.

R=NO₂ (Ia - 2,2'-[(6-метилпиримидин-2,4-диил)бис(3-(4-нитрофенил)-1H-1,2,4-триазол-1,5-диил)]дипропановая кислота;

R=ОСН₃ (Iб - 2,2'-[(6-метилпиримидин-2,4-диил)бис(3-(4-метоксифенил)-1H-1,2,4-триазол-1,5-диил)]дипропановая кислота;

R=СН₃ (Iв - 2,2'-[(6-метилпиримидин-2,4-диил)бис(3-(4-метилфенил)-1Н-1,2,4-триазол-1,5-диил)]дипропановая кислота;

R=Н (Iг - 2,2'-[(6-метилпиримидин-2,4-диил)бис(3-фенил-1Н-1,2,4-триазол-1,5-диил)]дипропановая кислота.

Описан триазол 2-(1,2,4-триазол-5-ил)гексановая кислота IV, которая была получена взаимодействием оксазина II с гидразином III в среде абсолютного метанола [Яковлев И.П. Пути образования, строение и свойства 1,3-оксазин-4,6-дионов и их производных [Текст]: диссертация на соискание ученой степени д-ра хим. наук 02.00.03, защищена 1996, утв. 1997 / Игорь Павлович Яковлев. - Санкт-Петербург, 1996].

Известна триазол 2-(1-метил-1,2,4-триазол-5-ил)пропановая кислота VI, полученная взаимодействием оксазина II с метанольным раствором метилгидразина V в среде абсолютного метанола [Яковлев И.П. Пути образования, строение и свойства 1,3-оксазин-4,6-дионов и их производных [Текст]: диссертация на соискание ученой степени д-ра хим. наук 02.00.03, защищена 1996, утв. 1997 / Игорь Павлович Яковлев. - Санкт-Петербург, 1996].

Описан однореакторный способ получения 3,5-динитро-1,2,4-триазола VIII из циангуанидина VII и гидразина III [Синтез 3,5-динитро-1,2,4-триазола / В.М. Чернышев, Н.Д. Земляков, В.Б. Ильин, В.А. Таранушич // ЖПХ - 2000. - Т. 73. №5. С. 791-793].

В литературе описаны 3(5)-нитрамино-1,2,4-триазолы X, получаемые циклизацией ацилпроизводных нитроаминогуанидина IX в щелочной среде [Чипен Г.И., Гринштейн В.Я., Прейман Р.П. // ЖОХ. - 1962. - Т. 32, №8 - С. 1230-1233].

Из патентной и научно-технической литературы не выявлены ни способы получения новых, заявляемых авторами соединений, ни сама структура.

Задачей предлагаемой группы изобретений является создание новых, не описанных в литературе соединений - замещенных 2,2'-[(6-метилпиримидин-2,4-диил)бис(3-фенил-1Н-1,2,4-триазол-1,5-диил)]дипропановых кислот (I), что позволит расширить ассортимент, например, потенциальных антимикробных средств.

Техническими результатами, на решение которых направлена группа изобретений, являются получение новых гетероциклических соединений формулы I, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в медицине, например, в качестве антимикробного средства; разработка простого способа их получения с высоким выходом продукта.

Поставленная задача осуществляется путем взаимодействия 2,5-замещенного 4-гидрокси-6Н-1,3-оксазин-6-она с 2,4-дигидразинил-6-метилпиримидином в мольном соотношении 2:1 в среде безводного полярного органического растворителя (метанол), причем смесь перемешивают на магнитной мешалке в течение 45-50 часов при комнатной температуре, полученный осадок отфильтровывают.

Задача осуществляется также тем, что полученный осадок дополнительно промывают небольшими порциями этилацетата. Выделяют чистое вещество по схеме:

Способ получения замещенных 2,2'-[(6-метилпиримидин-2,4-диил)бис(3-фенил-1Н-1,2,4-триазол-1,5-диил)]дипропановых кислот (I а, б, в, г), изучен и проведен в лабораторных условиях на стандартном товарном сырье.

Данные элементного анализа, выход продукта реакции, температура плавления и величина R_f приведены в табл. 1, спектральные характеристики полученного соединения приведены в табл. 2.

Пример 1. Получение 2,2'-[(6-метилпиримидин-2,4-диил)бис(3-(4-нитрофенил)-1Н-1,2,4-триазол-1,5-диил)]дипропановой кислоты (Iа).

В плоскодонную колбу емкостью 100 мл загружают 5,0 г (0,02 моль) 4-гидрокси-5-метил-2-(4-нитрофенил)-6H-1,3-оксазин-6-она и 25 мл абсолютного метанола в качестве среды, а затем к суспензии добавляют 1,54 г (0,01 моль) 2,4-дигидразинил-6-метилпиримидина.

Реакционную смесь перемешивают в течение 45 часов при комнатной температуре, сначала смесь становится бледно-желтой, затем приобретает серый цвет. Смесь отфильтровывают и промывают небольшими порциями этилацетата.

Выделенный продукт серого цвета составляет 4,674 г, 76% от теоретического из расчета на 2,4-дигидразинил-6-метилпиримидин. Температура плавления 183-185°С. Хроматографическая однородность целевого продукта подтверждалась хроматографированием раствора его в метаноле: этилацетате (4:1) в системе этилацетат. R_f=0,78. Состав синтезированного соединения подтвержден элементным анализом. Брутто-формула: C₂₇H₂₂N₁₀O₈. Найдено %: С - 52,77, Н - 3,61, N - 22,79, О - 20,83. Вычислено %: С - 52,75, Н - 3,62, N - 22,77, О - 20,86.

Строение синтезированного вещества было доказано физико-химическими методами идентификации органических соединений: ЯМР ¹Н, УФ-, ИК-спектроскопией и масс-спектрометрией.

В ИК-спектрах вещества (таблетки КВr) наиболее характеристической является область 3100-2930 см^-1, где наблюдаются полосы поглощения, соответствующие валентным колебаниям связей С-Н. Аналогичные колебания С=O связей карбоксильной группы находятся 1710 см^-1 и 1610 см^-1. Также валентные колебания в области 1500 см^-1, 1400 см^-1 сигналы связей C=N, и сигналы ОН-группы в области 3400 см^-1.

УФ-спектр 2,2'-[(6-метилпиримидин-2,4-диил)бис(3-(4-нитрофенил)-1H-1,2,4-триазол-1,5-диил)]дипропановая кислота в 96% этаноле имеет максимум поглощения в области длины волны 310 нм.

В спектре ЯМР ¹Н полученного соединения в ДМСО-d₆ присутствуют сигналы протонов бензольных колец (δ 7.1-8.2), сигналы протона СН группы пиримидинового кольца δ 8,07 и сигналы протона карбоксильных групп δ 12.5, 12.7, сигналы метальных групп δ 1.60, 1,76, 2,72. А также сигналы СН группы пропановых кислот (δ 4,71-4.79), (δ 5.14-5.33).

Также строение полученного вещества было доказано с помощью масс-спектрометрии. Рассчитанная молекулярная масса полностью совпала с экспериментально полученной (М⁺=615).

Пример 2. Получение 2,2'-[(6-метилпиримидин-2,4-диил)бис(3-(4-метоксифенил)-1Н-1,2,4-триазол-1,5-диил)]дипропановой кислоты (Iб).

В плоскодонную колбу емкостью 100 мл загружают 5,0 г (0,021 моль) 4-гидрокси-5-метил-2-(4-метоксифенил)-6Н-1,3-оксазин-6-она и 25 мл абсолютного метанола в качестве среды, а затем к суспензии добавляют 1,62 г (0,0105 моль) 2,4-дигидразинил-6-метилпиримидина.

Реакционную смесь перемешивают в течение 45 часов при комнатной температуре, смесь приобретает белый цвет. Смесь отфильтровывают и промывают небольшими порциями этилацетата.

Выделенный продукт белого цвета составляет 5,03 г, 82% от теоретического из расчета на 2,4-дигидразинил-6-метил пиримидин. Температура плавления 200-202°С. Хроматографическая однородность целевого продукта подтверждалась хроматографированием раствора его в метаноле : этилацетате (4:1) в системе этилацетат R_f=0,8. Состав синтезированного соединения подтвержден элементным анализом. Брутто-Формула: C₂₉H₂₈N₈О₆. Найдено %: С - 59,58, Н - 4,83, N - 19,17, О - 16,42. Вычислено %: С - 59,57, Н - 4,84, N-19,19, О - 16,40.

Строение синтезированного вещества было доказано физико-химическими методами идентификации органических соединений: ЯМР ¹Н, УФ-, ИК-спектроскопией и масс-спектрометрией.

В ИК-спектрах вещества (таблетки КВr) наиболее характеристической является область 3070-2850 см^-1, где наблюдаются полосы поглощения, соответствующие валентным колебаниям связей С-Н. Аналогичные колебания С=O связей карбоксильной группы находятся 1710 см^-1, 1600 см^-1. Также валентные колебания в области 1500 см^-1, 1400 см^-1 сигналы связей C=N, и сигналы ОН-группы в области 3400 см^-1.

УФ-спектр 2,2'-[(6-метилпиримидин-2,4-диил)бис(3-(4-метоксифенил)-1H-1,2,4-триазол-1,5-диил)]дипропановой кислоты в 96%) этаноле имеет максимум поглощения в области длины волны 255 нм и 307 нм.

В спектре ЯМР ¹H полученного соединения в ДМСО-d₆ присутствуют сигналы протонов бензольных колец (δ 7.08-8.15), сигналы протонов СН группы пиримидинового кольца δ 7,91 и сигналы протона карбоксильных групп δ 12.5, 12.7, сигналы метальных групп δ 1.71, 1,80, 2,66. А также сигналы СН группы пропановых кислот (δ 4,72-4.75), (δ 5.46-5.52), сигналы протонов метокси группы δ 3,85.

Также строение полученного вещества было доказано с помощью масс-спектрометрии. Рассчитанная молекулярная масса полностью совпала с экспериментально полученной (М⁺=585).

Пример 3. Получение 2,2'-[(6-метилпиримидин-2,4-диил)бис(3-(4-метилфенил)-1Н-1,2,4-триазол-1,5-диил)]дипропановой кислоты (Iв).

В плоскодонную колбу емкостью 100 мл загружают 5,0 г (0,023 моль) 4-гидрокси-5-метил-2-(4-метилфенил)-6H-1,3-оксазин-6-она и 25 мл абсолютного метанола в качестве среды, а затем к суспензии добавляют 1,77 г (0,0115 моль) 2,4-дигиразинил-6-метилпиримидина.

Реакционную смесь перемешивают в течение 47 часов при комнатной температуре, смесь приобретает белый цвет. Смесь отфильтровывают и промывают небольшими порциями этилацетата.

Выделенный продукт белого цвета составляет 5,08 г - 80% от теоретического из расчета на 2,4-дигидразинил-6-метилпиримидин. Температура плавления 185-187°С. Хроматографическая однородность целевого продукта подтверждалась хроматографированием раствора его в метаноле : этилацетате (4:1) в системе этилацетат.R_f=0,79. Состав синтезированного соединения подтвержден элементным анализом. Брутто-Формула: С₂₉H₂₈N₈O₄. Найдено %: С - 63,03, Н - 5,11, N - 20,28, О - 11,58. Вычислено %: С - 63,01, Н - 5,10, N - 20,29, О - 11,60.

Строение синтезированного вещества было доказано физико-химическими методами идентификации органических соединений: ЯМР ¹Н, УФ-, ИК-спектроскопией и масс-спектрометрией.

В ИК-спектрах вещества (таблетки КВr) наиболее характеристической является область 3070-2850 см^-1, где наблюдаются полосы поглощения, соответствующие валентным колебаниям связей С-Н. Аналогичные колебания С=O связей карбоксильной группы находятся 1710 и 1600 см^-1. Также валентные колебания в области 1500 и 1400 см^-1 сигналы связей C=N, и сигналы ОН-группы в области 3420 см^-1.

УФ-спектр 2,2'-[(6-метилпиримидин-2,4-диил)бис(3-(4-метилфенил)-1H-1,2,4-триазол-1,5-диил)]дипропановой кислоты в 96% этаноле имеет максимум поглощения в области длины волны 297 нм.

В спектре ЯМР ¹Н полученного соединения в ДМСО-d₆ присутствуют сигналы протонов бензольных колец (δ 7.33-8.10), сигналы протонов СН группы пиримидинового кольца δ 7,93 и сигналы протона карбоксильных групп δ 12.6, 12.8, сигналы метальных групп δ 1.74, 1,80, 2,67, 2,40. А также сигналы СН группы пропановых кислот (δ 4,73-4.76), (δ 5.47-5.52).

Также строение полученного вещества было доказано с помощью масс-спектрометрии. Рассчитанная молекулярная масса полностью совпала с экспериментально полученной (М⁺=553).

Пример 4. Получение 2,2'-[(6-метилпиримидин-2,4-диил)бис(3-фенил-1H-1,2,4-триазол-1,5-диил)]дипропановой кислоты (Iг).

В плоскодонную колбу емкостью 100 мл загружают 5,0 г (0,025 моль) 4-гидрокси-5-метил-2-фенил-6H-1,3-оксазин-6-она и 25 мл абсолютного метанола в качестве среды, а затем к суспензии добавляют 1,93 г (0,0125 моль) 2,4-дигидразинил-6-метилпиримидина.

Реакционную смесь перемешивают в течение 49 часов при комнатной температуре, смесь приобретает серый цвет. Смесь отфильтровывают и промывают небольшими порциями этилацетата.

Выделенный продукт серого цвета составляет 5,18 г - 79% от теоретического из расчета на 2,4-дигидразинил-6-метилпиримидин. Температура плавления 178-180°С. Хроматографическая однородность целевого продукта подтверждалась хроматографированием раствора его в метаноле : этилацетате (4:1) в системе этилацетат. R_f=0,8. Состав синтезированного соединения подтвержден элементным анализом. Брутто-формула: C₂₇H₂₄N₈O₄. Найдено %: С - 61,82, Н - 4,61, N - 21,36, О - 12,20. Вычислено %: С - 61,84, Н - 4,59, N - 21,37, О - 12,19.

Строение синтезированного вещества было доказано физико-химическими методами идентификации органических соединений: ЯМР ¹Н, УФ-, ИК-спектроскопией и масс-спектрометрией.

В ИК-спектрах вещества (таблетки КВr) наиболее характеристической является область 3100-2950 см^-1, где наблюдаются полосы поглощения, соответствующие валентным колебаниям связей С-Н. Аналогичные колебания С=O связей карбоксильной группы находятся 1700 и 1600 см^-1. Также валентные колебания в области 1520 и 1400 см^-1 сигналы связей C=N, и сигналы ОН-группы в области 3400 см^-1.

УФ-спектр. Получение 2,2'-[(6-метилпиримидин-2,4-диил)бис(3-фенил-1H-1,2,4-триазол-1,5-диил)]дипропановой кислоты в 96% этаноле имеет максимум поглощения в области длины волны 305 нм.

В спектре ЯМР ¹Н полученного соединения в ДМСО-d₆ присутствуют сигналы протонов бензольных колец (δ 7.54-8.23), сигналы протонов СН группы пиримидинового кольца δ 7,98 и сигналы протона карбоксильных групп δ 12.5, 12.7, сигналы метальных групп δ 1.73, 1,81, 2,69. А также сигналы СН группы пропановых кислот (δ 4,74-4.80), (δ 5.48-5.55).

Также строение полученного вещества было доказано с помощью масс-спектрометрии. Рассчитанная молекулярная масса полностью совпала с экспериментально полученной (М⁺=525).

Пример 5. Соединения I (а, б, в, г) обладают противомикробной активностью. Определение минимально ингибирующих концентраций (МИК) проводили методом серийных разведений в мясопептонном бульоне в отношении тест-культур микроорганизмов Escherichia coli (штамм 1257), Candida albicans (штамм АТСС 885-635), рекомендованных Государственной Фармакопеей [Государственная Фармакопея СССР. Вып. 2. Общие методы анализа. Лекарственное растительное сырье / МЗ СССР - 11 изд. доп. - М.: Медицина, 1989, 400 с.]. Исследуемые соединения ограниченно растворяются в воде, поэтому в качестве растворителя использовали 20% раствор ДМСО, не подавляющий роста ни одной из использованных тест-культур в условиях эксперимента. Минимальная ингибирующая концентрация соединения Iа на Е. coli и С. albicans составляет 64 и 8 мкг/мл соответственно, соединения Iб на Е. coli и С. albicans составляет 500 и 32 мкг/мл соответственно, соединения Iв на Е. coli и С. albicans составляет 125 и 16 мкг/мл соответственно, соединения Iг на Е. coli и С. albicans составляет 125 и 12 мкг/мл соответственно, соединения, что находится немного ниже уровня широко используемого на практике антибиотика (офлоксацин - 16 мкг/мл и стрептомицина - 12,5 мкг/мл).

Полученные новые соединения - замещенные 2,2'-[(6-метилпиримидин-2,4-диил)бис(3-фенил-1Н-1,2,4-триазол-1,5-диил)]дипропановой кислоты (I а, б, в, г) могут быть использованы для синтеза новых гетероциклических соединений и в медицине в качестве потенциального антимикробного средства; разработан простой способ их синтеза.