СПОСОБ ИНТРАОПЕРАЦИОННОЙ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ ОРГАНОВ БРЮШНОЙ ПОЛОСТИ

Изобретение относится к области медицины, а именно к способам диагностики и лечения злокачественных новообразований, и позволяет проводить интраоперационную диагностику и лечение злокачественных новообразований органов брюшной полости.

Известен способ интраоперационной диагностики и лечения злокачественных новообразований органов брюшной полости, при котором интраоперационно выявляют опухолевые очаги с помощью метиленового синего (Kosaka Т., Ueshige., Sugaya J. et al/ Lymphatic routes of the stomach demonstrated by gastric carcinomas with solitary lymph node metastasis || Surg. Today. 1999. Vol 29 P.696-700). Этот способ является наиболее близким по технической сущности к заявляемому объекту.

Основным недостатком способа является то, что при использовании метиленового синего происходит диффузное окрашивание не только опухоли, но и соединительной ткани, а также и жировой ткани, что затрудняет работу хирурга. Такое неизбирательное накопление метиленового синего к тканям снижает точность интраоперационной диагностики лимфогенного метастазирования и местного распространения злокачественных новообразований органов брюшной полости.

Техническим результатом изобретения является повышение точности интраоперационного выявления опухолевых очагов, уменьшение вероятности диссеминации опухолевого процесса и минимизация времени для достижения лечебно-диагностического эффекта.

Технический результат достигается в способе интраоперационной диагностики и лечения злокачественных новообразований органов брюшной полости, включающем проведение лапаротомии с последующей визуализацией опухолевых очагов, в котором интраоперационно вводят 10-20 мл 25% раствора фотодитазина субсерозно непосредственно в область опухоли - при отсутствии признаков прорастания опухолью стенки органа или путем обкалывания зоны опухоли и прилежащих к ней тканей - при местном распространении опухоли с прорастанием стенки органа и вовлечением серозной оболочки, затем по истечении 5-6 минут визуально выявляют все опухолевые очаги органов брюшной полости, окрашенные в темно-зеленый цвет, и осуществляют фотодинамическую терапию путем облучения выявленных очагов монохроматическим светом с длиной волны 661-662 нм, удаляют их и после удаления повторно облучают всю область операции и лимфодиссекции.

Фотодитазин - фотосенсибилизатор второго поколения на основе хлорина Е6, имеющий интесивный темно-зеленый цвет. Лекарственная форма - 0.5% раствор. Используется для диагностики и фотодинамической терапии злокачественных новообразований, в том числе органов брюшной полости, в виде внутривенных инъекций.

Известное внутривенное применение фотодитазина не позволяет получить лечебно-диагностический эффект по отношению к лимфогенному метастазированию и местному распространению злокачественных новообразований органов брюшной полости.

Проведенные исследования показали, что после введения фотодитазина интраоперационно непосредственно в область опухоли субсерозно или путем обкалывания зоны опухоли и прилежащих к ней тканей фотосенсибилизатор

распространяется по визуально интактной стенке органа, интенсивно накапливаясь в местах за пределами видимой границы опухоли, в которых при дальнейшем гистологическом исследовании обнаруживаются депозиты опухолевых клеток. Препарат распространяется через мелкие лимфатические капилляры и поступает в ближайшие к опухоли лимфатические узлы. При этом происходит накопление максимального количества препарата в области опухоли. Происходит также накопление препарата в регионарных лимфатических узлах вне зависимости от их удаленности от первичной опухоли. Наиболее интенсивно накапливают препарат макроскопически измененные лимфатические узлы, в которых при дальнейшем гистологическом исследовании обнаруживаются метастазы и некоторые визуально и пальпаторно интактные лимфатические узлы, в которых так же при дальнейшем гистологическом исследовании обнаруживаются метастазы. При этом в других лимфатических узлах, через которые препарат проходит транзитом и не окрашивает их интенсивно, при гистологическом исследовании метастазов не обнаруживается.

Таким образом, фотодитазин, введенный интраоперационно непосредственно в орган, пораженный опухолью, позволяет диагностировать участки лимфогенного метастазирования и местного распространения злокачественных новообразований органов брюшной полости и проводить фотодинамическую терапию. При этом в течение первых 2-х минут после введения фотодитазина визуально наблюдается процесс его избирательного распространения по пораженной опухолью ткани (пораженная ткань окрашивается в темно-зеленый цвет), а после истечения 5-6 минут происходит интенсивное окрашивание всех участков, пораженных опухолью, что позволяет оценить распространенность процесса и проводить фотодинамическую терапию.

После выявления границ распространения опухоли переходят к фотодинамической терапии - облучению пораженных тканей монохроматическим светом с длиной волны 661-662 нм при мощности, рассчитываемой по стандартной для фотодинамической терапии формуле. При этом возникает фотосенсибилизирующий эффект фотодитазина, заключающийся в генерации в опухолевой ткани активных форм кислорода (синглетного кислорода) и других свободных радикальных частиц, приводящих к развитию биохимических и структурно-функциональных изменений в клетках опухоли и их гибели.

Способ иллюстрируется фиг. 1-4, где:

на фиг. 1 представлено субсерозное введение фотодитазина в опухолевую ткань;

на фиг. 2 - общий вид распространения фотодитазина в метастатических лимфатических узлах и тканях;

на фиг. 3 - общий вид метастатического узла тонкой кишки;

на фиг. 4 - процесс облучения опухолевой ткани.

На фиг. 1-4 приняты следующие обозначения: 1 - место введения фотодитазина; 2 - фотодитазин в шприце; MTS - метастатические лимфатические узлы; Cr - опухолевая ткань, интенсивно накапливающая фотодитазин; 3 - процесс облучения опухолевой ткани и метастатических лимфатических узлов.

Способ осуществляют, например, следующим образом.

После лапаратомии по поводу злокачественных новообразований органов брюшной полости больным без признаков прорастания опухолью всех слоев стенки желудка препарат вводят с помощью шприца субсерозно непосредственно в область опухоли 1 с помощью шприца 2, а при обширном местном распространении опухоли с прорастанием стенки органа и вовлечением серозной оболочки (сТ4) фотосенсибилизатор вводят методом обкалывания зоны опухоли 1 и прилежащих к ней тканей по нескольким точкам введения, затем через 5-6 минут по окрашенным в темно-зеленый цвет участкам тканей осуществляют диагностику метастатических лимфатических узлов MTS и местного распространения злокачественных новообразований Cr органов брюшной полости. После диагностики границ распространения опухоли переходят к интраоперационному облучению пораженных тканей монохроматическим светом 3 с длиной волны 661-662 нм при мощности, рассчитаваемой по стандартной для фотодинамической терапии формуле, что уменьшает вероятность диссеминации опухолевого процесса. Затем выполняют стандартный объем операции с лимфодиссекцией, показанной при соответствующей локализации опухоли. Дополнительно удаляют пораженные лимфатические узлы и опухолевые очаги, обнаруженные интраоперационно и не входящие в стандартный объем операции. Повторно облучают всю область операции и лимфодиссекции монохроматическим светом 3 с длиной волны 661-662. Способ подтверждается клиническими примерами.

Пример 1. Больная Ш., 64 лет. Находилась на отделении с диагнозом: Рак желудка. 01.08.2016 г. выполнена операция: гастрэктомия с резекцией абдоминального отдела пищевода, луковицы двенадцатиперстной кишки, лимфаденэктомией D2 с интраоперационной фотодинамической терапией. При ревизии определялась опухоль, распространяющаяся от верхней трети желудка до выходного отдела включительно, распространяющаяся на луковицу 12-пк, с прорастанием всех слоев, прорастанием головки поджелудочной железы. Определялись множественные парагастральные и парапанкреатические лимфоузлы, увеличенные до 1.2-1.5 см. Также имелись увеличенные лимфоузлы по ходу общей печеночной артерии. В поперечной ободочной кишке, недалеко от печеночного изгиба, определялось плотное образование размерами около 2 см, плотной консистенции, врастающее в переднюю стенку кишки. Также по передней поверхности поджелудочной железы определялась плотная инфильтрация, распространяющаяся по ходу средних ободочных сосудов, в этой зоне определялись увеличенные лимфатические узлы.

Согласно предлагаемому способу интраоперационно путем обкалывания зоны опухоли и прилежащих к ней тканей введено 10 мл 25% раствора фотодитазина. После введения отмечено накопление максимального количества препарата в области опухоли; также отмечено накопление препарата в ближайших увеличенных лимфатических узлах, в основном по ходу гепатодуоденальной связки, сосудов большого сальника и в области левой желудочной артерии. Также препарат распространился по стенке желудка до абдоминального отдела пищевода проксимально; до луковицы 12-пк дистально. Было видно, как фотосенсибилизатор через мелкие лимфатические капилляры поступает в ближайшие к опухоли лимфатические узлы. Через 5 минут были визуально диагностированы все пораженные участки и проведена фотодинамическая терапия этих участков монохроматическим светом с длиной волны 661-662 нм.

Выполнена гастрэктомия с резекцией абдоминального отдела пищевода, луковицы двенадцатиперстной кишки, лимфаденэктомией D2. Повторно облучена вся область операции и лимфодиссекции монохроматическим светом с длиной волны 661-662 нм. Все очаги, интенсивно накапливающие фотодитазин, были помечены и отдельно отправлены на гистологическое исследование. Гистологическое исследование: Желудок: опухоль - низкодифференцированная аденокарцинома G3, прорастает все слои стенки желудка с выраженным инвазивным ростом, врастанием в прилежащую жировую клетчатку. Все интенсивно накапливающие фотодитазин лимфатические узлы с метастазами рака. В этом случае, идентификация лимфатических узлов и прокрашивание стенки органа в проксимальном направлении позволили оценить степень распространенности процесса и выполнить адекватный объем операции; также это способствовало более точному клиническому стадированию.

Пример 2. Больная С., 69 лет. Находилась на отделении с диагнозом: Рак желудка. 26.07.2016 г. выполнена операция: гастрэктомия с резекцией абдоминального отдела пищевода с лимфодиссекцией D2. При ревизии: опухоль располагается в средней трети тела желудка до выходного отдела, прорастает все слои; подвижна; не прорастает соседние органы.

Под серозную оболочку желудка в области опухоли введен фотодитазин: 20 мл 25% раствора. После введения отмечено накопление максимального количества препарата в области опухоли и через 6 минут отмечено накопление препарата в ближайших лимфатических узлах, в основном по ходу сосудов большого сальника и в области левой желудочной артерии. Проведена фотодинамическая терапия этих участков монохроматическим светом с длиной волны 661-662 нм.

Выполнена гастрэктомия с резекцией абдоминального отдела пищевода с лимфодиссекцией D2. Повторно облучена вся область операции и лимфодиссекции. Интенсивно накапливающие препарат лимфатические узлы отправлены на гистологическое исследование отдельно. Гистологическое заключение: Проксимальный край резекции: слизистая оболочка стенки желудка с явлениями хронического гастрита. Дистальный край резекции: стенка кишки обычного гистологического строения с солитарными лимфоидными скоплениями, полнокровными сосудами, отеком стромы. Опухоль: низкодифференцированная аденокарцинома G3, участки слизеобразования с единичными перстневидными клетками, прорастает все слои стенки кишки и врастает в прилежащую жировую клетчатку с подрастанием к серозной оболочке, обширные поля некрозов опухоли с вторичным гнойным воспалением, выраженный фиброз опухолевой стромы и лимфоцитарная инфильтрация, единичные опухолевые комплексы в просвете микрососудов. Жировая клетчатка в области левой желудочной артерии - обнаружено 4 лимфатических узла с неспецифической фолликулярной гиперплазией, синусным гистиоцитозом и липоматозом, в одном из которых множественные микрометастазы рака. Жировая клетчатка большого сальника - обнаружено 4 лимфатических узла, в одном из них одиночный микрометастаз рака, в трех остальных неспецифическая фолликулярная гиперплазия и синусный гистиоцитоз. В остальных лимфатических узлах - неспецифическая фолликулярная гиперплазия и синусным гистиоцитозом, опухолевых депозитов не выявлено.

С использованием заявленного способа было успешно прооперировано 15 пациентов, страдающих злокачественным заболеваниями желудка и толстой кишки.

Предлагаемый способ позволяет повысить точность интраоперационного выявления опухолевых очагов, уменьшить вероятность диссеминации опухолевого процесса за счет интраоперационной фотодинамической терапии, минимизировать время для достижения лечебно-диагностического эффекта, оценить степень распространенности опухолевого процесса и выполнить адекватный объем операции.