СПОСОБ ДИАГНОСТИКИ РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии и урологии, может быть использовано для диагностики рака предстательной железы.

Вопрос диагностики рака предстательной железы до настоящего времени остается не решенным. Существующие методы стандартной диагностики наряду с их высокой диагностической точностью обладают и недостатками. Это побуждает продолжать поиск новых методов диагностики, отвечающих следующим требованиям: высокая чувствительность и специфичность, надежность, неинвазивность, доступность, простота применения, хорошая переносимость пациентами, экономическая эффективность.

Наиболее простым и доступным методом диагностики, позволяющим оценить состояние предстательной железы, ее структуру, контуры, выявить различные изменения, является пальцевое ректальное исследование (Carvalhan G.F., Smith D.S., Mager D.E., Ramos С., Catalona W.J. Digital rectal examination for detecting prostate cancer at prostate specific antigen level of 4 ng/ml or less. J Urol; 1999: 161 (3): 835-9). Следует отметить, что метод не является специфичным и позволяет лишь с различной степенью достоверности высказать предположение о наличии рака предстательной железы. Информативность пальцевого ректального исследования достаточно высокая при значительной величине опухолевых участков в простате, в то время как доля ложно-отрицательных диагнозов составляет 40-60% (Пушкарь Д.Ю., Раснер П.И. Дифференциальная диагностика рака предстательной железы и доброкачественной гиперплазии предстательной железы. РМЖ; 2014: 17: 1298-1303).

Для диагностики рака предстательной железы применяют определение значения показателя простатического специфического антигена сыворотки крови - белка, вырабатываемого эпителием простаты (Аляев А.Ю., Безруков Е.А., Шестиперов П.А. Молекулярная патология рака предстательной железы: диагностическая и прогностическая значимость основных маркеров. Онкоурология. 2006; 2: 45-54). Верхняя граница нормального значения простатического антигена составляет 4 нг/мл. Метод зарекомендовал себя, в целом, как наиболее достоверный в первичной диагностике рака простаты. Однако не следует забывать, что простатический специфический антиген надо рассматривать как органоспецифический, а не раковоспецифический маркер, поскольку его повышение может быть обусловлено доброкачественной гиперплазией предстательной железы, простатитом, инфарктом простаты, острой задержкой мочеиспускания. Различные манипуляции с простатой (пальцевое ректальное исследование, трансректальное ультразвуковое исследование, массаж) также вызывают повышение значений простатического антигена. До настоящего времени остается не решенным вопрос о значениях нормы простатического специфического антигена и его величин при наличии рака (Лоран О.Б., Пушкарь Д.Ю., Степанов В.П., Крохотина Л.В. Дифференциальная диагностика опухолей предстательной железы с помощью определения уровня простатического специфического антигена сыворотки крови. М., 2000; Сидоренко А.В., Пушкарь Д.Ю. РСА3 - истинный онкомаркер рака предстательной железы. Обзор литературы. Онкоурология. 2014; 2: 70-77).

Трансректальное ультразвуковое исследование позволяет оценить макроструктуру предстательной железы, визуализировать ее капсулу, патологические участки (Митина Л.А., Казакевич В.И., Степанов С.О. Ультразвуковая онкоурология. М., 2005). Метод простой в применении, может многократно использоваться, не вызывает негативных реакций и осложнений. Специфичность метода не превышает 63%, а его чувствительность составляет 26% и во многом зависит от разрешающей способности аппаратуры и качества подготовки специалиста (Карман А.В., Дударь B.C., Лусик Е.А. Трансректальное ультразвуковое исследование в диагностике рака предстательной железы. Онкологический журнал. 2013; 3 (27): 66-74).

Морфологическое исследование материала, полученного в процессе биопсии предстательной железы, выполняемой под ультразвуковым контролем, является стандартным и наиболее надежным методом диагностики рака простаты (Алексеев Б.Я., Русаков И.Г., Степанов C.O., Франк Г.А., и др. Анализ результатов 6-точковой и 12-точковой биопсии предстательной железы. Методы диагностики и лечения онкоурологических заболеваний: Материалы Российской онкологической конференции. Спб., 2005). Метод позволяет выявлять заболевание в 90% случаев. Существенными недостатками являются его инвазивность и травматичность, нередко приводящие к осложнениям: гемоспермия возникает у 37,4% пациентов, гематурия - у 14%, острый простатит - у 1% мужчин. Как правило, осложнения бывают достаточно выражены и почти всегда требуют медикаментозной коррекции. Важным является тот факт, что ложно-отрицательные результаты морфологического исследования биопсийного материала встречаются в 14-16% случаев. Это, в свою очередь, приводит к несвоевременной диагностике и запоздалому началу лечения.

Известен способ диагностики рака предстательной железы, защищенный патентом РФ №2245549. Он основан на расчете критерия вероятности рака предстательной железы по предложенной авторами формуле. Значение критерия, равное 0,2 и более, свидетельствует о вероятности наличия рака простаты и необходимости проведения больному биопсии предстательной железы.

Следует сказать, что предлагаемый способ не позволяет диагностировать у больного наличие рака простаты, а позволяет лишь определить показания к проведению биопсии предстательной железы, обосновать ее целесообразность или необходимость у конкретного пациента.

Известный способ выявления рака предстательной железы, описанный в патенте РФ на изобретение №2301022, основан на расчете индекса вероятности наличия у пациента рака простаты по предложенной формуле. Диагностическими критериями являются возраст пациента, значение ПСА сыворотки крови, данные пальцевого ректального исследования и ультразвукового исследования простаты. Значение индекса, превышающее 0,61, указывает, по мнению авторов, на наличие рака предстательной железы.

Данный способ также не отвечает основным диагностическим требованиям, а позволяет лишь косвенно судить о наличии у больного рака предстательной железы.

Способ диагностики рака предстательной железы, защищенный патентом РФ на изобретение №2464574, предназначен для диагностики рака простаты у пациентов с отрицательными результатами морфологического исследования. Способ сводится к вычислению коэффициент диагностики (Кд) по предложенной формуле, в которой учитывают наличие или отсутствие уплотнения в простате по данным пальцевого ректального исследования, объем предстательной железы, значение показателя простатического специфического антигена. Значение Кд<0 указывает на рак предстательной железы.

Недостатками способа являются его трудоемкость, многоэтапность математических вычислений, что увеличивает длительность диагностики. Необходимость для расчетов наличия результатов биопсии простаты делают, к тому же, метод инвазивным.

Важно отметить, что перечисленные способы диагностики рака простаты не нашли широкого применения в повседневной клинической практике, что во многом объясняется их низкой диагностической ценностью.

При анализе патентной литературы также найдены способы диагностики рака простаты, основанные на лабораторных исследованиях биологического материала пациентов. Так способ диагностика рака предстательной железы, защищенный патентом РФ на изобретение №2156461, предусматривает поиск изменений в ядрах клеток предстательной железы, полученных во время биопсии простаты или из операционного материала. Исследуемые образцы сравнивают с полученными ранее образцами опухолевых клеток, хранящихся в базе данных.

Другой способ диагностики заболеваний предстательной железы (Патент РФ №2348042) включает сочетанное определение активности сериновой протеиназы-хепсина и метилированного гена глютатион-S-трансферазы класса PI (GSTP1) в опухолевых клетках, обнаруживаемых в моче пациентов. О наличии рака простаты свидетельствует определение активности хепсина выше 42% по отношению к контрольному показателю, и выявление метилированного гена GSTP1. На наш взгляд приведенный способ не подходит для ранней диагностики рака предстательной железы, так как появление клеток опухоли в моче больного свидетельствует о местной распространенности опухолевого процесса, что соответствует III-IV стадии заболевания, когда первичная диагностика рака простаты не представляет большой трудности.

В 2010 году опубликован способ ранней ДНК-диагностики рака предстательной железы (Патент РФ на изобретение №2405837), основанный на исследовании сыворотки крови пациента на метилирование промоторных районов генов GSTP, р16 и N33 методом метил-чувствительной полимеразной цепной реакции. При обнаружении аномального метилирования хотя бы двух из указанных генов судят о наличии рака предстательной железы.

Потребность в дорогостоящих реактивах, расходных материалах и оборудовании, работе квалифицированного персонала, техническая сложность проводимых исследований и расчетов безусловно затрудняют внедрение и широкое применение в клинической практике, что в свою очередь не позволяет достоверно оценить эффективность перечисленных способов.

Известный способ ранней диагностики рака предстательной железы (Патент РФ на изобретение №2321854), основан на оценке величины изменений объема предстательной железы и величины показателя простатического специфического антигена, определяемых до и после противовоспалительного лечения.

Следует отметить, что анализ динамики показателей простатического антигена и до регистрации указанного способа был и остается одним из стандартных методов выявления рака простаты, однако не исключает получение как ложноположительных, так и ложноотрицательных результатов.

Способ диагностики рака предстательной железы, защищенный Патентом РФ на изобретение 2368319, основан на расчете индекса компрессивности предстательной железы при выполнении трансректального ультразвукового исследования, значение которого 1,04×0,03 мм и менее указывает на наличие у больного рака простаты. Специфичность данного способа в отношении рака предстательной железы остается довольно низкой, так как компрессивность простаты может быть снижена при аденоматозных и склеротических изменениях простаты. Кроме того, чувствительность ультразвукового исследования на этапе диагностики рака простаты не превышает 26%, что определяет выбор специалистов не в пользу ультразвуковых методов диагностики.

Способ диагностики рака предстательной (заявка на изобретение РФ №2012104786, опубликовано 20.08.2013), основанный на бесконтактном измерении биологических параметров, регистрируемых от головы человека. Полученные значения преобразуются и подвергаются информационно-статистической обработке. Используя полученные данные, определяют критерий здоровья по предложенной формуле. На основании полученных результатов делают заключение о наличии или отсутствии у больного рака предстательной железы.

Следует отметить, что осуществление способа является сложным процессом. Регистрация биологических параметров от головы пациента, преобразования полученных значений увеличивают погрешность проводимого исследования, следовательно, снижают его достоверность. Судить о чувствительности и специфичности способа не представляется возможным ввиду отсутствия информации о применении его в клинической практике.

Способ диагностики рака предстательной железы, изложенный в заявке на изобретение RU 2138192, 30.10.1994, принят нами в качестве прототипа. Согласно представленному описанию диагностика рака, в том числе и простаты, осуществляют путем измерения электрического сопротивления тканей с помощью электродов, размещенных на поверхности тела. Однако стоит отметить, что воздействие на ткань электрическими раздражителями - это только часть диагностического этапа. Осуществление способа предусматривает воздействие на ткань электрических, световых, акустических, тепловых раздражителей, учет и преобразование откликов ткани на воздействие раздражителей, а также сложную математическую и статистическую обработку полученных результатов.

Осуществление данного способа представляется нам сложным многоэтапным процессом, требующим специального дорогостоящего оборудования и подготовленного персонала. Кроме того, данный способ диагностики, на наш взгляд, не является специфичным, так выявляет патологические изменения в тканях (воспалительные, предраковые, опухолевые), что способствует увеличению ложноположительных результатов и приводит к необоснованному лечению пациентов. Важно так же отметить, что авторы изобретения указывают, что специальное применение данного изобретения связано с диагностикой рака шейки матки, а не предстательной железы.

Мы поставили задачу разработать неинвазивный способ диагностики рака предстательной железы, отвечающий следующим требованиям: надежность, доступность, возможность самостоятельного, а также комбинированного применения с другими способами, отсутствие осложнений при использовании, возможность амбулаторного применения.

Технический результат, достигаемый при осуществлении изобретения, заключается в:

1) повышении точности диагностики рака простаты;

2) упрощении процедуры диагностики и снижении ее травматичности за счет исключения травматизации ткани предстательной железы и соседних анатомических структур;

3) сокращении времени обследования.

Из литературы известно, что в отличие от здоровых клеток раковые клетки обладают большей электропроводностью. Мы предположили, что воздействие постоянным электрическим током низкой интенсивности на область предстательной железы будет сопровождаться увеличением электропроводности в зоне воздействия за счет наличия раковых клеток и, как следствие, снижением сопротивления. Избирательность метода основана на физико-химических свойствах опухолевых клеток. На основании этих предположений нам удалось разработать способ диагностики рака предстательной железы.

Нами впервые было установлено, что регистрация изменений показателя сопротивления тканей в области предстательной железы пациента при прохождении через нее постоянного электрического тока определенной силы и напряжения, возникающего между накожными пластинчатыми электродами, оказалась информативной в плане диагностики рака предстательной железы.

Сущность изобретения.

Для диагностики рака предстательной железы осуществляют воздействие постоянным электрическим током посредством трех накожных пластинчатых электродов. Анод выполняют в виде удлиненного электрода прямоугольной формы с размерами сторон 12,8 см и 5,6 см. Анод размещают на 1 см выше верхнего края лонного сочленения так, чтобы длинные стороны электрода были перпендикулярны проекции на кожу белой линии живота. Катод выполняют в виде двух электродов: удлиненного электрода прямоугольной формы с размерами сторон 12,8 см и 5,6 см, который размещают в пояснично-крестцовой области так, чтобы его длинные стороны были перпендикулярны условной линии, проходящей по верхушкам остистых отростков поясничных позвонков, и квадратного электрода с размером стороны, равной короткой стороне анода. Квадрантный электрод размещают в промежности. При подаче электрического тока определяют первоначальный порог переносимости по отсутствию болевых ощущений и соответствующие ему величины начального тока и напряжения. Затем ступенчато, с интервалом в 1-3 минуты, увеличивают рабочее напряжение с шагом в 0,1 В до порога переносимости. При этом в процессе воздействия регистрируют электрическое сопротивление тканей между анодом и катодом в течение до 60 минут. При выявлении уменьшения сопротивления до значения 300 кОм и ниже диагностируют рак предстательной железы.

В качестве источника постоянного тока может быть использован аппаратный комплекс ВЕТ-7.

Способ осуществляется следующим образом.

Исследование проводят в положении больного лежа на спине. Осуществляют фиксацию трех накожных пластинчатых электродов:

- анод фиксируют на коже надлонной области,

- катод фиксируют на коже промежности и крестца.

На коже надлонной области необходимо фиксировать один пластинчатый электрод (анод), выполненный в виде удлиненного электрода прямоугольной формы с размерами сторон 12,8×5,6 см, размещая его на 1 см выше верхнего края лонного сочленения так, что бы длинные стороны электрода были перпендикулярны проекции на кожу белой линии живота. На коже пояснично-крестцовой области фиксируют другой удлиненный пластинчатый электрод (катод) с размерами сторон 12,8×5,6 см, располагая его так, что его длинные стороны были перпендикулярны условной линии, проходящей по верхушкам остистых отростков поясничных позвонков. На коже промежности, после отведения мошонки вверх, располагают третий квадратный электрод (катод) с размерами сторон 5,6×5,6 см.

С целью уменьшения сопротивления кожи и увеличения ее электропроводности между кожей пациента и пластинчатыми электродами помещают прокладки из нетканого материала, на 2-3 см превышающие размеры электродов и смоченные 0,9% раствором хлорида натрия. Для обеспечения наиболее плотного прилегания электродов к коже пациента во избежание электротравмы кожи, электроды плотно фиксируют к коже медицинским лейкопластырем.

В качестве источника постоянного тока может быть использован прибор ВЕТ-7.

После фиксации электродов соединяют электродные провода с электродной коробкой и включают прибор ВЕТ-7 (Horst Poduschka, Германия). Класс защиты установки ВЕТ-7 соответствует требованиям интернациональных норм по эксплуатации медицинского оборудования IEC 60601-1.

Осуществляют тестирование болевого порога пациента для определения начальных показателей напряжения и силы тока. Затем ступенчато, с интервалом в 1-3 минуты, увеличивают рабочее напряжение с шагом в 0,1 В до порога переносимости. При этом после каждого шага увеличения напряжения выясняют у больного его ощущения (пациент не должен испытывать каких-либо неприятных ощущений: чувство жжения, боли). В случае появления жалоб на чувство жжения, болезненности, дискомфорта в проекции фиксированных электродов снижают напряжение до параметров, при которых пациент перестает отмечать вышеописанные жалобы.

В процессе воздействия определяют электрическое сопротивление тканей между анодом и катодом в течение до 60 минут, отображаемое на мониторе прибора ВЕТ-7. Уменьшение электрического сопротивления до значения 300 кОм и ниже свидетельствует о наличии у больного рака предстательной железы.

С учетом индивидуальной переносимости пациентов начальные величины силы тока и напряжение были 1-10 мА и 1,2-6,5 В соответственно. При проведении диагностического сеанса увеличивали напряжение электрического тока до 2,5-15 В и силы тока до 3-50 мА в зависимости от индивидуальной переносимости пациентов.

Приводим доказательства возможности реализации заявленного назначения и достижения указанного технического результата.

Клинический пример 1

Больной М., 77 лет обратился с жалобами на затрудненное мочеиспускание, учащенное в ночные часы до 5-6 раз, вялую струю мочи, чувство неполного опорожнения мочевого пузыря после акта мочеиспускания. При пальцевом ректальном исследовании отмечено: предстательная железа увеличена в 2 раза, плотно-эластической консистенции, бугристая, с нечеткими контурами, безболезненная, срединная бороздка сохранена. В правой доле в верхнем полюсе определяется каменистой плотности опухолевый узел, не выходящий за пределы капсулы, размером 0,5×0,5 см. Значение показателя простатического антигена крови составило 9,2 нг/мл. Трансректальное ультразвуковое исследование: предстательная железа объемом 54 см³, неправильной формы, неоднородная, смешанной эхогенности, контуры четкие. В правой доле железы определялся гипоэхогенный участок, размером 54×60 мм, с патологическим интенсивным внутренним кровотоком. Пациент был обследован предлагаемым способом. После фиксации электродов, один из которых (анод) располагали на коже надлобковой области, второй (катод) располагали на коже крестца, третий (катод) - на коже промежности, определяли начальные показатели напряжения и силы тока, ориентируясь на болевые ощущения пациента. Начальное значение напряжения составило 3,5 В, а силы тока - 4,1 мА. В последующем продолжали увеличивать напряжение электрического тока шагом в 0,1 В через каждые 1-3 минуты, ориентируясь на болевые ощущения пациента. Время диагностического сеанса составило 60 минут. Достигнутое значение напряжения составило 7,9 В, а силы тока 17,6 мА. На 50 минуте воздействия зарегистрировано снижение значения показателя сопротивления до 254 кОм, что позволило диагностировать у пациента наличие рака простаты. На следующий день больному была выполнена биопсия предстательной железы. Гистологическое исследование материала: В 4-х из 12 исследованных микропрепаратов определяются разрастания умеренно дифференцированной аденокарциномы. Степень дифференцировки по классификации Глисона - 6 (3+3) баллов.

Клинический пример 2

Больной С., 57 лет госпитализирован в связи с острой задержкой мочеиспускания, что потребовало выполнения троакарной цистостомии. При дальнейшем обследовании у больного выявлено повышение значение показателя простатического антигена крови до 7,8 нг/мл. При пальцевом ректальном исследовании установлено, что предстательная железа значительно увеличена в размере, эластической консистенции, поверхность ее бугристая, контуры четкие, ровные. Объем железы по данным ультразвукового исследования составил 120 см³. Провели диагностику рака простаты по предлагаемому способу. После предварительной фиксации электродов, один из которых (анод) располагали на коже надлобковой области, второй (катод) располагали на коже крестца, третий (катод) - на коже промежности, определили начальные показатели напряжения и силы электрического тока, ориентируясь на болевые ощущения пациента. Начальное напряжение составило 4,2 В, а сила тока - 6,5 мА. Во время последующего пошагового увеличения напряжения (шаг 0,1 В через 1-3 минуты) с учетом болевых ощущений пациента на 34 минуте воздействия нами зафиксировано снижение электрического сопротивления тканей до 282 кОм при воздействии электрическим током с напряжением 10,3 В и силой 26 мА, что свидетельствовало о наличии у больного рака предстательной железы. Время диагностического сеанса составило 60 минут. Отсутствие других общепринятых признаков, свидетельствующих о наличии у больного рака предстательной железы, обусловило необходимость выполнения больному чреспузырной аденомэктомии.

Гистологическое исследование удаленной простаты: в представленном материале на фоне узловой гиперплазии имеются единичные участки умеренно дифференцированной аденокарциномы с суммой баллов по шкале Глисона 5 (3+2). Таким образом, диагноз рака предстательной железы, поставленный с помощью предлагаемого способа, был подтвержден данными морфологического исследования предстательной железы.

Клинический пример 3

Больной М., 66 лет обратился с жалобами на учащенное мочеиспускание до 8-10 в дневные часы и до 7-8 раз в ночные часы, сопровождаемо иногда неудержимыми позывами, вялую струю мочи. По результатам пальцевого ректального исследования выявлено значительное увеличение простаты, ее болезненность при пальпации, бугристость, неоднородность структуры. Патологических образований в толще железы не обнаружено. Значение показателя простатического антигена крови составило 6,3 нг/мл. По данным трансректального ультразвукового исследования объем предстательной железы составил 63 см³. Дополнительно больной обследован предлагаемым способом. После фиксации пластинчатых электродов на коже пациента (анод располагали на коже надлобковой области, катод располагали на коже пояснично-крестцовой области, второй катод - на коже промежности), ориентируясь на болевые ощущения пациента, определяли начальные значения напряжения и силы тока, которые составили 3,2 В и 4,9 мА соответственно. В дальнейшем проводили пошаговое увеличение напряжения (шаг 0,1 В через 1-3 минуты), ориентируясь на болевые ощущения пациента. В течение 60 минут наблюдали за динамикой показателя сопротивления, однако значение показателя сопротивления оставалось практически неизменным и не опустилось ниже 960 кОм при воздействии электротоком с достигнутым напряжением 7,2 В и силой тока 7,5 мА. Это расценено нами как признак отсутствия раковой опухоли в простате. С лечебно-диагностической целью пациенту была выполнена трансуретральная резекция предстательной железы. Гистологическое исследование фрагментов удаленной простаты: нодулярная гиперплазия предстательной железы.

Всего предлагаемым способом было обследовано 104 пациента с подозрениями на рак предстательной железы. У всех пациентов во время диагностического сеанса было зарегистрировано снижение показателя сопротивления ниже 300 кОм в заданный период времени. У 78% больных из этого числа диагноз был подтвержден результатами трансректального ультразвукового исследования во время дополнительного обследования, у 54% больных диагноз подтвержден данными пальцевого ректального исследования. Значение простатического специфического антигена было выше возрастных границ нормы только у 82% больных. В последующем всем пациентом была выполнена биопсия предстательной железы. Наличие рака предстательной железы подтверждено результатами морфологического исследования у всех пациентов.

Полученные нами результаты и приведенные клинические примеры свидетельствуют о высокой эффективности способа в отношении диагностики рака предстательной железы, который может быть применен как самостоятельно, так и в комбинации с другими имеющимися диагностическими методами. Кроме того, данный способ может быть использован во время профилактических осмотров и при проведении скриниговых обследований.

Таким образом, преимущества диагностики рака предстательной железы, предлагаемым нами способом следующие:

1. Высокая точность диагностики;

2. Неинвазивность способа позволяет избежать травматизации ткани простаты и соседних анатомических структур и тем самым предотвращает развитие осложнений;

3. Диагностическая процедура осуществляется на оборудовании, позволяющем контролировать процесс в режиме реального времени, фиксировать и сохранять графическое изображение достигнутых значений.

4. Отсутствует необходимость в проведении сложных лабораторных измерений и математических расчетов;

5. Диагностика осуществляется в амбулаторных условиях, не требует госпитализации больного.

6. Позволяет выявлять опухоль на ранних стадиях заболевания, что позволяет своевременно назначить адекватную терапию и значительно улучшить отдаленные результаты проводимого лечения.