Результат интеллектуальной деятельности: СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4'-ФТОРСПИРО[ЦИКЛОПРОПАН-1,3'-ИНДОЛ]-2'(1'Н)-ОНА

Настоящее изобретение относится к области синтеза гетероциклических соединений, конкретно - к способу получения 4′-фторспиро[циклопропан-1,3′-индол]-2′(1′H)-она, являющегося ценным полупродуктом в синтезе ряда фармацевтиков.

Известен способ получения 4′-фторспиро[циклопропан-1,3′-индол]-2′(1′H)-она путем алкилирования 4-фтор-1,3-дигидро-2H-индол-2-она с использованием 1,2-дибромэтана в абсолютном тетрагидрофуране, в присутствии полученного in situ из бутиллития и диизопропиламина диизопропиламида лития при температуре -40°C. Выход технического продукта составляет 93% [US 2008051585, C07D 209/04, 28.02.2008].

Недостатками данного способа являются необходимость проведения реакции при очень низкой температуре и использование легковоспламеняющегося основания, что требует дополнительного лабораторного оформления процесса. Кроме этого, в способе описано получение технического продукта, а дополнительная его очистка для достижения фармацевтической чистоты приводит к ощутимому снижению выхода 4′-фторспиро[циклопропан-1,3′-индол]-2′(1′H)-она.

Известен способ получения 4′-фторспиро[циклопропан-1,3′-индол]-2′(1′H)-она путем внутримолекулярного N-арилирования 1-(2,6-дифторфенил)циклопропан-1-карбоксамида с использованием гидрида лития в абсолютном диметилформамиде (ДМФА) с выходом 82% и чистотой 98.6% [US 20060247441, C07D 209/54; C07D 403/02, 02.11.2006]. Исходный 1-(2,6-дифторфенил)циклопропан-1-карбоксамид, в свою очередь, получается путем частичного окислительного гидролиза 1-(2,6-дифторфенил)циклопропан-1-карбонитрила с выходом 84%. Последний получается путем алкилирования 2-(2,6-дифторфенил)ацетонитрила 1,2-дибромэтаном в присутствии водного раствора гидроксида калия и тетрабутиламмония бромида с выходом 65% [US 4859232, A01N 25/32, С07С 205/55, С07С 233/58, С07С 255/46, С07С 255/51, С07С 259/16, С07С 61/39, С07С 61/40, 22.08.1989]. Суммарный выход 4′-фторспиро[циклопропан-1,3′-индол]-2′(1′H)-она в расчете на 2-(2,6-дифторфенил)ацетонитрил составляет 45%.

Основным недостатком способа является его многостадийность при небольшом выходе целевого продукта реакции. Кроме этого, использование в синтезе токсичного растворителя - ДМФА, требует дополнительных операций по его полному удалению, использование пожароопасного основания - гидрида лития - требует дополнительного лабораторного оформления процесса.

Наиболее близким является способ получения 4′-фторспиро[циклопропан-1,3′-индол]-2′(1′H)-она, основанный на алкилировании 2-(2,6-дифторфенил)ацетонитрила 1,2-дибромэтаном в присутствии водного раствора гидроксида натрия и тетрабутиламмония бромида, с последующим частичным гидролизом технического продукта реакции под действием гидроксида калия в среде трет-пентилового спирта до 1-(2,6-дифторфенил)циклопропан-1-карбоксамида, который подвергается внутримолекулярному N-арилированию в присутствии трет-пентоксида натрия в абсолютном 1-метилпирролидин-2-оне [US 20080319204, C07D 209/96, 25.12.2008].

Недостатками данного способа является его многостадийность, использование в синтезе токсичного растворителя и пожароопасного, чувствительного к влаге воздуха основания - трет-пентоксида натрия. Кроме этого, в ходе реализации данного синтеза образуется значительное количество трудно регенерируемых стоков, а 1-метилпирролидин-2-он - плохо поддается рекуперации.

Задачей настоящего технического решения является разработка нового технологичного способа получения 4′-фторспиро [циклопропан-1,3′-индол]-2′(1′H)-она, с использованием дешевых и доступных исходных реагентов.

Техническим результатом является упрощение процесса получения 4′-фторспиро[циклопропан-1,3′-индол]-2′(1′H)-она и повышение чистоты образующегося продукта.

Предлагаемый технический результат достигается в способе получения 4′-фторспиро[циклопропан-1,3′-индол]-2′(1′H)-она путем алкилирования 2-(2,6-дифторфенил)ацетонитрила 1,2-дибромэтаном, с последующим частичным гидролизом полученного продукта реакции до 1-(2,6-дифторфенил)циклопропан-1-карбоксамида и его внутримолекулярным N-арилированием, при этом внутримолекулярное N-арилирование проводят обработкой полученного in situ 1-(2,6-дифторфенил)циклопропан-1-карбоксамида раствором гидроксида калия в кипящем этиленгликоле.

Сущностью предлагаемого способа является однореакторная схема синтеза, при которой продукт алкилирования 2-(2,6-дифторфенил)ацетонитрила обрабатывается раствором гидроксида калия в кипящем этиленгликоле. При этом происходит реакция внутримолекулярного N-арилирования, образующегося in situ 1-(2,6-дифторфенил)циклопропан-1-карбоксамида. Гидроксид калия в процессе реакции используется в качестве основания.

Главным преимуществом данного способа является упрощение способа за счет сокращения числа стадий синтеза и получение целевого продукта более высокой степени чистоты.

Кроме этого, способ реализуется при минимальном лабораторном оформлении процесса, не используются пожароопасные и дорогостоящие основания и не требуется предварительной подготовки растворителей. Все перечисленное за счет повышения технологичности реакции позволяет упростить способ получения 4′-фторспиро[циклопропан-1,3′-индол]-2′(1′H)-она.

Параллельно с основным процессом происходит образование небольшого количества продукта полного гидролиза - 1-(2,6-дифторфенил)циклопропан-1-карбоновой кислоты (в виде калиевой соли). Образующаяся в качестве побочного продукта реакции 1-(2,6-дифторфенил)циклопропан-1-карбоновая кислота, находит свое применение при получении средств химической защиты растений [US 4859232, A01N 25/32, С07С 205/55, С07С 233/58, С07С 255/46, С07С 255/51, С07С 259/16, С07С 61/39, С07С 61/40, 22.08.1989].

Способ осуществляется следующим образом.

В водном растворе гидроксида натрия в присутствии каталитических количеств тетрабутиламмония бромида алкилируют 1,2-дибромэтаном 2-(2,6-дифторфенил)ацетонитрил [US 20080319204]. К полученному техническому продукту реакции добавляют гидроксид калия и этиленгликоль. Реакционную смесь кипятят при перемешивании с защитой от углекислоты воздуха до полного прекращения выделения аммиака. Затем выделяют целевой продукт экстракцией метил трет-бутиловым эфиром. Органический экстракт сушат, фильтруют и упаривают досуха. Кубовой остаток перекристаллизовывают из изооктана. В результате получают целевой продукт с содержанием основного вещества 99.99%.

Структура полученного вещества подтверждена данными спектроскопии ЯМР ¹H, ¹³C, ¹⁵N, ¹⁹F, с использованием корреляционных методов НМВС (Heteronuclear multiple bond correlation - двумерная гетероядерная корреляционная спектроскопия - корреляция между протонами и ядрами ¹³C или ¹⁵N, разделенными двумя или тремя связями) и NOESY (Nuclear overhauser effect spectroscopy - спектроскопия ядерного эффекта Оверхаузера - метод корреляции протонов, близко расположенных в пространстве).

Спектры ЯМР на протонах и ядрах ¹³C, ¹⁹F записывались на приборе Bruker Avance III 400, оснащенном широкополосным датчиком с Z-градиентом в DMSO-d₆ при 30°C. Химические сдвиги ¹H и ¹⁹F калибровались по сигналам атомов углерода (39.50 м.д.) и остаточных протонов (2.50 м.д.) диметилсульфоксида. Химические сдвиги ¹⁹F калибровались по сигналу внешнего стандарта - CFCl₃ (0.0 м.д.). Спектр ¹⁹F был записан с широкополосной развязкой от протонов, спектры ¹H были записан как с развязкой от ядра фтора-19, так и без нее. Двумерные эксперименты были поставлены по стандартным методикам фирмы Bruker с использованием Z-градиентных импульсов. Время смешивания в спектре NOESY составило 0.7 с. Спектр ¹H-¹³C НМВС был оптимизирован для константы спин-спинового взаимодействия 10 Гц. Спектры ¹⁹F-¹H HOESY были записаны в режиме наблюдения протонов, время смешивания 0.5 с.

Пример 1

К техническому продукту алкилирования 15.3 г (12.4 мл, 0.1 моль) (2-(2,6-дифторфенил)ацетонитрила 1,2-дибромэтаном прибавляют гидроксид калия (22.2 г, 0.33 моль; содержание основного вещества ~84.5%) и перегнанный этиленгликоль (150 мл). Полученную смесь кипятят при перемешивании с защитой от углекислоты воздуха до полного прекращения выделения аммиака.

Реакционную массу разбавляют водой (300 мл) и извлекают целевой продукт метил трет-бутиловым эфиром (3×100 мл). Органический экстракт сушат путем непрерывной азеотропной отгонки воды, фильтруют и выпаривают досуха, а кубовой остаток перекристаллизовывают из изооктана.

В результате получают целевой продукт с выходом 11.1 г (63% в расчете на исходный 2-(2,6-дифторфенил)ацетонитрил)) и содержанием основного вещества 99.99% (подтверждается результатами газо-жидкостной хроматографии и масс-спектроскопическими исследованиями). Т. пл. 72.5-74.5°C. Результаты ЯМР-исследований суммированы в таблице 1.

Пример 2

После извлечения 4′-фторспиро[циклопропан-1,3′-индол]-2′(1′H)-она метил трет-бутиловым эфиром, оставшийся водно-гликолевый раствор с помощью концентрированной соляной кислоты при перемешивании и охлаждении доводят до рН 1. Выделившийся осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат непрерывной азеотропной отгонкой воды с толуолом и перекристаллизовывают из толуола. В результате выделяют 1-(2,6-дифторфенил)циклопропан-1-карбоновую кислоту с выходом 4.0 г (20% в расчете на исходный 2-(2,6-дифторфенил)ацетонитрил)) и т. пл. 156.5-157.5°C. Содержание основного вещества - 99.0% (подтверждается результатами газо-жидкостной хроматографии и масс-спектроскопическими исследованиями).

Структура полученного вещества была доказана данными спектроскопии ЯМР ¹H, ¹³C, ¹⁹F, с использованием корреляционных методов НМВС и NOESY. Результаты ЯМР-исследований суммированы в таблице 2.

Таким образом, новый технологичный способ получения 4′-фторспиро[циклопропан-1,3′-индол]-2′(1′H)-она внутримолекулярным N-арилированием полученного in situ 1-(2,6-дифторфенил)циклопропан-1-карбоксамида раствором гидроксида калия в кипящем этиленгликоле позволяет получать целевой продукт с высокой чистотой и в одну стадию.