СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2,2-АДАМАНТИЛЕНСПИРООКСИРАНА

Изобретение относится к способу получения эпоксисоединений, в частности к новому способу получения производных 2,2-адамантиленспирооксирана общей формулы

где R₁=H, R₂=CN; R₁=H, R₂=CO(O)C₂H₅; R₁=CH₃, R₂=CO(O)C₂H_5,

которые находят применение в качестве полупродуктов в синтезе биологически активных аминов и гетероциклических соединений.

Известен ряд способов получения оксиранов различного строения по реакции Дарзана взаимодействием кетона, галогенсодержащего соединения и катализатора - NaOH, C₂H₅ONa или (CH₃)₃COK, приводящем к образованию производных оксирана с различными выходами [Органические реакции, Т.5, М.: Изд-во иностранной литературы, 1951,-455 с.; α,α-ДИГАЛОГЕНКАРБОНИЛЬНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И ИХ АНАЛОГИ В РЕАКЦИИ ДАРЗАНА. СТАРАЯ РЕАКЦИЯ - НОВЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ / В.А. Мамедов, Л.В. Мустакимова, Я.А. Левин, С. Цубой// ОБЗОРНЫЙ ЖУРНАЛ ПО ХИМИИ, 2011, том 1, №3, с.203-257].

Однако отсутствуют сведения о получении данными способами производных 2,2-адамантиленспирооксирана, то есть реакций с использованием в качестве кетона адамантанона-2. Данными способами не были получены соединения заявляемой структурной формулы.

Известен способ получения 2,2-спироадамантилиденоксирана с выходом 65-100% по реакции адамантанона-2 с триметилсульфоксоний иодидом в пюпропаноле в присутствии основания (гидроксиды калия и натрия, трет-бутилат калия и др.) [Wijtmans М., Verzijl D., van Dam С.М.Е., Bosch L., Smit М.J., Leurs R., de Esch I.J.P.// Biooganic and Medicinal Chemistry Letters; vol. 19: no. 8: (2006); p.2252-2257; Muhherj Ashis, Wu Qianhong, Noble W.J. le// Journal of Organic Chemistry; vol.58: nb.12; (1994), p.3270-3274; Ellis G.L., Amewu R., Sabbani S., Stocks, P.A., Shone, A., Stanford. D., et al. // Journal of Medicinal Chemistry; vol.51 nb.7; (2008), p.2170-2177; Sabbani. S., Heden-strom E., Stocks P.A., Ellis G.L. et al.//Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters: vol.18; nb.21; (2003): p.5304-5308].

Недостатком данного способа является то, что с его помощью возможно получить лишь одно соединение - 2,2-спироадамантилиденоксиран.

Известен двустадийный способ получения производного 2,2-спироадамантилиденоксирана. На первой стадии адамантанон-2 взаимодействует с флуореноном в присутствии алюмогидрида лития, треххлористого титана и триэтиламина с образованием адамантилиденфлуорена с выходом 29%. Полученный адамантилиденфлуорен окисляют в оксиран м-хлорпербензойной кислотой с выходом 99% [Miyahita K., Managawa М., Ueda Y., Tada J., Hoshino N., Imanishi T.// Tetrhedron, vol.57, nb.16, (2001), p.3361-3368].

Недостатком данного метода является необходимость предварительного получения олефина из адамантанона-2 и его невысокий выход. Данным способом невозможно получить соединения заявляемой структурной формулы.

Известен способ получения 1,2-ди(2,2-спироадамантилиден)оксирана по реакции 5-бромадамантанона-2 с литием, бромом в присутствии триметилхлорсилана при 0°C [Duddeck Н., Islam М.R. Chemische Berichte: vol.117; nb.2: (1984); p.554-564].

Недостатком данного метода является необходимость предварительного получения 5-бромадамантанона-2, относительная сложность синтеза продукта. Данным способом может быть получено только одно соединение.

Известен многостадийный способ получения 1-триметилсилил-2-(2,2-спироадамантилиден)оксирана по реакции адамантанона-2 с тетраметилдиа-миноэтаном, втор-бутиллитием в циклогексане и тетрагидрофуране при -78-55°C [Burford С., Cooke F., Roy G., Megnus Ph.// Tetrahedron, vol.39: nb.6: (1983); p.867-876].

Недостатком данного метода является использование низких температур и труднодоступного втор-бутиллития, сложность синтеза продукта. Данным способом не были получены соединения заявляемой структурной формулы.

Известен способ получения 1-(3'-пиридино)-2-(2,2-спироадаманитилиден)оксирана или 1-(2'-пиридино)-2-(2,2-спироадаманитилиден)оксирана по реакции адамантанона-2 с 3- или 2-хлорметилпиридином в присутствии эквимолярного количества диизопропиламида лития при температуре -78°C. Выходы продуктов составляют 75-90% [Florio S., Troisi L.// Journal of Organic Chemislry, vol.91, nb.12, (1996), p.4148-4150; Florio S., Troisi L.// Tetrahedron Letters, vol.35, №19: (1994); p.3175-3178].

Недостатком данного способа является необходимость использования очень низких температур и труднодоступного диизопропиламида лития. Данным способом не были получены соединения заявляемой структурной формулы.

Наиболее близким аналогом предполагаемого изобретения является способ получения производных спиро-2,2-адамантилиденоксирана по реакции адамантанона-2 с хлорметилгетаренами и эквимолярным количеством диизопропиламида лития при -100°C [Capriati V., Florio S., Luisi R., Russo V. Salomone A. // Tetrahedron Letters, vol.41; nb.45; (2000): p.8835-8838].

Недостатком данного способа является необходимость использования очень низких температур и труднодоступного диизопропиламида лития.

Данным способом не были получены соединения заявляемой структурной формулы.

Задачей заявляемого технического решения является разработка технологичного способа получения 2,2-адамантиленспирооксиранов из адамантанона-2 в мягких условиях.

Техническим результатом является расширение ряда эпоксипроизводных адамантана, в частности получение новых производных соединений 2,2-адамантиленспирооксирана-2.

Поставленный результат достигается в способе получения производных 2,2-адамантиленспирооксирана общей формулы

где R₁=H, R₂=CN; R₁=H, R₂=CO(O)C₂H₅; R₁=CH₃, R₂=CO(O)C₂H_5,

заключающемся во взаимодействии адамантанона-2 с галогенсодержащими соединениями в присутствии катализатора, отличающимся тем, что в качестве галогенсодержащих соединений используют α-хлорацетонитрил, этиловый эфир α-хлоруксусной кислоты и этиловый эфир α-хлорпропионовой кислоты, а в качестве катализатора используют гексаметилдисилиламид лития, полученный последовательным взаимодействием лития с бром бензолом и гексаметилдисилазаном, и процесс протекает при мольных соотношениях лития, бромбензола, гексаметилдисилазана, адамаптанона и галогенпроизводного карбоновых кислот 2.8-3.2:1.4-1.5:2.1-2.3:1:1.4-1.54 соответственно.

Сущностью метода является реакция, проводимая в присутствии доступного гексаметилдисилиламида лития, при этом исходными веществами выступают адамантанон-2 и галогенпроизводные карбоновых кислот из ряда: α-хлорацетонитрил, этиловый эфир α-хлоруксусной кислоты и этиловый эфир α-хлорпропионовой кислоты.

Способ осуществляется следующим образом. К смеси мелконарезанного металлического лития в безводном тетрагидрофуране при 20-25°C порциями прибавляется раствор бромбензола (мольное соотношение лития к бромбензолу 2-2,1:1) в тетрагидрофуране со скоростью, не допускающей нагрева реакционной массы выше 40°C. После образования в течение 1 часа раствора фениллития к нему порционно прибавляют гексаметилдисилазан (в 1.5-кратном избытке по отношению к взятому бромбензолу) и выдерживают реакционную массу 2 часа. Затем в реакционную массу прибавляют тетрагидрофурановый раствор адамантанона-2 и галогенпроизводного карбоновых кислот из ряда: α-хлорацетонитрил, этиловый эфир а-хлоруксусной кислоты и этиловый эфир α-хлорпропионовой кислоты в мольном соотношении 1:1.4-1.54 соответственно, при этом смесь разогревается до 40-45°C. Реакционную смесь выдерживают 1 час, после чего приливают воду, из верхнего органического слоя отгоняют растворитель, остаток разгоняют в вакууме, получая целевые производные 2,2-адамантиленспирооксирана. Реакция протекает через образование карбенов, генерирование которых происходит при действии сильного основания, которым является гексаметилдисилиламид лития.

Реакция протекает в одном реакционном объеме в среде теграгидрофурана или смеси тетрагидрофуран - диэтиловый эфир при последовательном прибавлении лития, бромбензола, гексаметилдисилазана, адамантанона и галогенпроизводного карбоновых кислот в мольных соотношениях 2.8-3.2:1.4-1.5:2.1-2.3:1:1.4-1.54 соответственно без использования низких температур. Таким образом, предлагаемый способ характеризуется простотой в проведении синтеза и выделении продуктов реакции.

Особенностями предлагаемого способа являются возможность приготовления катализатора в мягких условиях, без использования температур порядка -78- -100°C и инертной атмосферы. Это достигается использованием в качестве переметаллирующего агента при получении катализатора вместо бутиллигия или его аналогов, которые образовываются только при низких температурах, фениллития, который может образовываться при комнатной температуре из бромбензола и лития без значительного протекания реакции Вюрца.

Обнаружено, что оптимальным мольным соотношением гексаметилдисилазана к взятому бромбензолу является 1.5:1. Снижение избытка гексаметилдисилазана до эквимолярного приводит к неполному переметаллированию, при этом остается непрореагировавший фениллитий, который далее способен реагировать как с адамантаноном-2, так и с производными галогенкарбоновых кислот, что уменьшает выход целевых продуктов и сильно затрудняет их очистку. Оптимальным мольным соотношением гексаметилдисилазан: адамантанон-2: производное галогенкарбоновых кислот является 2.1-2.3:1:1.4-1.54, в этом случае наблюдается полная конверсия адамантанона-2 и количество побочных продуктов минимально. Найдено, что повышение температуры выше 30-40°C на стадии получения фениллития приводит к образованию побочного дифенила, а повышение температуры выше 40-45°C при добавлении адамантанона-2 и производного галогенкарбоновой кислоты - к значительному осмолу реакционной массы и снижению выхода целевых продуктов.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами:

Пример 1

К 0.3 г (0.042 моль) интенсивно перемешиваемого мелко нарезанного металлического лития в смеси 10 мл тетрагидрофурана и 10 мл диэтилового эфира постепенно добавляют 3.2 г (0.02 моль) бромбензола, не допуская повышения температуры выше 30-40°C. Далее прибавляют 4.8 г (0.03 моль) гексаметилдисилазана. Окрашенную в зеленый цвет смесь выдерживают 1-1.5 часа, после чего прибавляют 2 г (0.013 моль) адамантанона-2 в 7 мл тетрагидрофурана, затем порциями добавляют 2.5 г (0.02 моль) этилового эфира α-хлоруксусной кислоты и перемешивают реакционную массу 1-1.5 часа. После охлаждения к реакционной смеси прибавляют 10 мл воды, разделяют слои, из органического слоя отгоняют растворитель. Продукт перегоняют в вакууме. Получают 1.7 г (0.007 моль, 54%) 2-карбэтокси-3-(2',2',-спироадамантилиден)оксирана, т.кип. 190-193°C (20 мм рт.ст). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.245-2.380 м. (14Н, _2.2-Ad); 3.10 с (1Н, СНС(О)); 4.11 м (2Н, ОСН₂); 1.22 т (3Н, CH₃). ИК спектр, см^-1: 1750 C=O, 1192 . Найдено, %: С 71.11, Н 8.48. C₁₄H₂₀O₃. Вычислено, %: С 71.16, Н 8.53.

Пример 2

К 0.4 г (0.057 моль) интенсивно перемешиваемого мелко нарезанного металлического лития в смеси 10 мл тетрагидрофурана и 10 мл диэтилового эфира постепенно добавляют 4.2 г (0.027 моль) бромбензола, не допуская повышения температуры выше 30-40°C. Далее прибавляют 6.45 г (0.04 моль) гексаметилдисилазана. Окрашенную в зеленый цвет смесь выдерживают 1-1.5 часа, после чего прибавляют 2.9 г (0.019 моль) адамантанона-2 и 2 г (0.027 моль) хлорацетонитрила, растворенные в 10 мл тетрагидрофурана, и перемешивают реакционную массу 1-1.5 часа. После охлаждения к реакционной смеси прибавляют 10 мл воды, разделяют слои, из органического слоя отгоняют растворитель. Продукт перегоняют в вакууме. Получают 1.3 г (0.007 моль, 52%) 2-циано-3-(2',2',-спироадамантилиден)оксирана, т.кип. 174-177°C (20 мм рт.ст). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.19-2.40 м, (14Н, _2.2-Ad); 3.09 с (1Н, CHCN). ИК спектр, см^-1: 2242 CN, 1060 . Найдено, %: С 76.12, Н 8.02, N 7.38. C₁₂H₁₅NO. Вычислено, %: С 76.16, Н 7.99, N 7.40.

К 0.5 г (0.071 моль) интенсивно перемешиваемого мелко нарезанного металлического лития в 15 мл тетрагидрофурана постепенно добавляют 5.5 г (0.035 моль) бромбензола, не допуская повышения температуры выше 30-40°C. Затем прибавляют 8.5 г (0.053 моль) гексаметилдисилазана. Окрашенную в зеленый цвет смесь выдерживают 1-1.5 часа, после чего прибавляют 3.75 г (0.025 моль) адамантанона-2 и 5 г (0.037 моль) этилового эфира α-хлорпропионовой кислоты, растворенные в 10 мл тетрагидрофурана и перемешивают реакционную массу 1-1.5 часа. После охлаждения к реакционной смеси прибавляют 10 мл воды, разделяют слои, из органического слоя отгоняют растворитель. Продукт перегоняют в вакууме. Получают 1.9 г (0.0076 моль, 57%) 2-карбэтокси-2-метил-3-(2',2'- спироадамантилиден)оксирана, т.кип.182-185°C (20 мм рт.ст). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.23 т (3Н, СН₃); 1.41 с (3Н, СН₃); 1.61-2.06 м (14Н, _2,2-Ad); 4.09 м (2Н, ОСН₂). ИК спектр, см^-1: 1726 -C=O, 1126 . Найдено, %: С 72.00, Н 8.84. С₁₅Н₂₂О₃. Вычислено, %: С 71.97, Н 8.86.

Таким образом, разработан новый способ синтеза производных 2,2-адамантиленспирооксиранов, заключающийся в реакции адамантанона-2 с галогенпроизводными из ряда: α-хлорацетонитрил, этиловый эфир α-хлоруксусной кислоты и этиловый эфир α-хлорпропионовой кислоты в присутствии гексаметилдисилиламида лития, протекающий в одном реакторе при температуре 20-45°C в течение 4 часов.