СПОСОБ ОЦЕНКИ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ КАРДИОХИРУРГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ С ГЕПАРИН-ИНДУЦИРОВАННОЙ ТРОМБОЦИТОПЕНИЕЙ

Изобретение относится к медицине, а именно к кардиохирургии, и может быть использовано для лабораторной оценки эффективности лечения фондапаринуксом у кардиохирургических больных с гепарин-индуцированной тромбоцитопенией.

Для профилактики развития тромбоэмболических осложнений у кардиохирургических больных на всех этапах лечения (до-, интра- и послеоперационном периоде) используют антикоагулянты - нефракционированный гепарин и низкомолекурные гепарины (эноксапарин, дальтепарин, надропарин). На фоне приема гепарина и низкомолекулярных гепаринов у кардиохирургических пациентов развивается гепарин-индуцированная тромбоцитопения. Частота развития гепарин-индуцированной тромбоцитопении у пациентов, принимающих гепарин, составляет от 1 до 5%; у пациентов, принимающих низкомолекулярные гепарины (НМГ), составляет 0,5-1% [Дементьева И.И., Чарная М.А., Морозов Ю.А. Система гемостаза при операциях на сердце и магистральных сосудах. Нарушения профилактика коррекция: руководство для врачей. - М.: Гэотар-Медиа, 2009. - 432 с.].

Гепарин-индуцированная тромбоцитопения - это лабораторно-клинический симптомокомплекс, который характеризуется снижением количества тромбоцитов в периферической крови в результате профилактического или лечебного применения (использования) нефракционированного и низкомолекулярных гепаринов. Наиболее частым осложнением гепарин-индуцированной тромбоцитопении являются венозные и артериальные тромбозы, которые ухудшают (осложняют) течение послеоперационного периода у кардиохирургических больных. Лечение гепарин-индуцированной тромбоцитопении заключается в отмене нефракционированного гепарина и низкомолекулярных гепаринов и назначение других альтернативных антикоагулянтов: ингибиторов Ха фактора свертывающей системы крови и тромбина (фондапаринукса, аргатробана, данапароида, бивалирудина,) [Linkins L.A., Dans A.L., Moores L.K., Bona R., Davidson B.L., Schulman S., Crowther M. // Treatment and Prevention Heparin-Induced Trombocytopenia. Antithrombotic Therapy and prevention of Thrombosis, 9 ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines - CHEST 2012; 141 (2) (Suppl): e 495-e 450 S.; Lobo В., Finch C., Howard A., Minhas S. // Fondaparinux for the treatment of patients with acute heparininduced thrombocytopenia - Thrombosis and Haemostasis. - 2008. Vol. 99, n. 1, - P. 208-214; Warkentin Т.E., Maurer В.Т., Aster R.H. // Heparininduced thrombocytopenia associated with fondaparinux - The New England Journal of Medicine. - 2007. - Vol. 356, n. 25. - P. 2653-2654; Rota E., Bazzan M., Fantino G. // Fondaparinux-related thrombocytopenia in a previous low-molecular-weight heparin (LMWH)-induced heparin-induced thrombocytopenia (HIT). - Thrombosis and Haemostasis. - 2008. - Vol. 99, n. 4. - P. 779-781].

Фондапаринукс (торговое название лекарственного препарата - arixtra) относится к антикоагулянтам, действующее вещество фондапаринукс натрия. Механизм действия фондапаринукса заключатся в ингибировании Ха фактора свертывающей системы крови, в результате чего не происходит образование тромбина и формирование тромбов. Фондапаринукс оказывает ингибирующие действие на Ха фактор опосредованно через антитромбин III. Степень гипокоагуляции фондапаринуксом зависит от активности антитромбина III.

Общеизвестно, что для профилактики тромбоэмболических осложнений и кровотечений антикоагулянты должны назначаться и дозироваться на основании лабораторных исследований. Так, контроль за варфаринотерапией осуществляется с помощью определения тромбинового времени и расчетного из него международного нормализованного отношения, гепаринотерапией - активированного частичного тромбопластинового времени и активности антитромбина III, а фондапаринуксом - определения остаточной активности Ха фактора свертывающей системы и активности антитромбина III в плазме крови. Кроме того, для создания адекватной гипокоагуляции лабораторные тесты, с помощью которых контролируют антикоагулянты, должны находиться в определенном диапазоне [Вавилова Т.В. // Антитромботическая терапия и методы ее лабораторного контроля (лекция). - Клиническая лабораторная диагностика. - 2005. - №12. - С. 21-32].

На сегодняшний день фондапаринукс используется для профилактики тромбоэмболических осложнений у больных с острым коронарным синдромом, после больших ортопедических хирургических вмешательств и операций на брюшной полости подкожно в дозе 2,5 мг/сутки в течение 3-5 недель [Turpie A.G.G., Bauer K.A., Caprini J.A., Comp Р.С., Gent М., Muntz J.E. // Fondaparinux combined with intermittent pneumatic compression vs. intermittent pneumatic compression alone for prevention of venous thromboembolism after abdominal surgery: a randomized, double-blind comparison. - Journal of Thrombosis and Haemostasis. - 2007. - Vol. 5, n. 9. - P. 1854-1861; Agnelli G., Bergqvist D., Cohen А.Т., Callus A.S., Gent M. // Randomized clinical trial of postoperative fondaparinux versus perioperative dalteparin for prevention of venous thromboembolism in high-risk abdominal surgery. - British Journal of Surgery. - 2005. - Vol. 92, n. 10. - P. 1212-1220].

Оценка эффективности применения фондапаринукса у больных с острым коронарным синдромом, после больших ортопедических операций и операций на брюшной полости осуществлялась на основании клинических и инструментальных данных при кровотечениях и тромбозах. В то же время оценка риска развития тромбозов и кровотечений с помощью определения остаточной активности Ха фактора и активности антитромбина III в плазме крови у данных пациентов не проводилась [Turpie A.G.G., Bauer K.A., Caprini J.A., Comp Р.С., Gent М., Muntz J.E. // Fondaparinux combined with intermittent pneumatic compression vs. intermittent pneumatic compression alone for prevention of venous thromboembolism after abdominal surgery: a randomized, double-blind comparison. - Journal of Thrombosis and Haemostasis. - 2007. - Vol. 5, n. 9. - P. 1854-1861; Agnelli G., Bergqvist D., Cohen А.Т., Callus A.S., Gent M. // Randomized clinical trial of postoperative fondaparinux versus perioperative dalteparin for prevention of venous thromboembolism in high-risk abdominal surgery. - British Journal of Surgery. - 2005. - Vol. 92, n. 10. - P. 1212-1220].

Кроме того, ни в материалах 9-го консенсуса по антитромботической терапии и профилактики тромбозов [Linkins L.A., Dans A.L., Moores L.K., Bona R., Davidson B.L., Schulman S., Crowther M. // Treatment and Prevention Heparin-Induced Trombocytopenia. Antithrombotic Therapy and prevention of Thrombosis, 9^th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines - CHEST 2012; 141 (2) (Suppl): e 24-e 43 S], ни в инструкции к лекарственному препарату не указан диапазон остаточной активности Ха фактора и активности антитромбина III в плазме крови при лечении гепарин-индуцированной тромбоцитопении у кардиохирургических больных.

Изобретение направлено на повышение эффективности лечения фондапаринуксом кардиохирургических больных с гепарин-индуцированной тромбоцитопенией.

Технический результат достигается тем, что кардиохирургическим больным с гепарин-индуцированной тромбоцитопенией вводят фондапаринукс подкожно 1 раз в сутки в дозе 2,5-7,5 мг и через 3 часа после его введения определяют остаточную активность Ха фактора и активность антитромбина III в плазме крови и при остаточной активности Ха в диапазоне 0,4-0,7 мг/мл и активности антитромбина III в диапазоне 60-120% терапия фондапаринуксом эффективна - отсутствует риск развития кровотечений или тромбозов; при остаточной активности Ха ниже 0,4 мг/мл и активности антитромбина III в диапазоне 60-120% терапия фондапаринуксом не эффективна - высокий риск развития тромбозов, рекомендуется увеличение дозы фондапаринукса; при остаточной активности Ха фактора ниже 0,4 мг/мл и активности антитромбина III ниже 60% терапия фондапаринуксом не эффективна - высокий риск развития тромбозов, рекомендуется увеличение активности антитромбина III в плазме крови с помощью введения свежезамороженной плазмы или препаратов антитромбина; при остаточной активности Ха выше 0,7 мг/мл и активности антитромбина III в диапазоне 60-120% терапия фондапаринуксом не эффективна - высокий риск развития кровотечения, рекомендуется уменьшение дозы фондапаринукса.

Подробное описание способа и примеры его практического выполнения

У кардиохирургических больных на фоне приема нефракционированного (или низкомолекулярного) гепарина развивается гепарин-индуцированная тромбоцитопения. При развитии гепарин-индуцированной тромбоцитопении у кардиохирургических больных производят отмену нефракционированного (или низкомолекулярного) гепарина и варфарина, назначают фондапаринукс до восстановления количества тромбоцитов в периферической крови (согласно протоколам ведения кардиохирургических пациентов с гепарин-индуцированной тромбоцитопенией). Фондапаринукс вводится подкожно 1 раз в сутки в дозе 2,5-7,5 мг в зависимости от возраста, массы тела и функции почек.

Контроль за эффективностью использования фондапаринукс у кардиохирургических больных с гепарин-индуцированной тромбоцитопенией осуществляли с помощью определения остаточной активности Ха фактора и активности антитромбина III в плазме крови. Для этого производили однократно забор венозной крови из локтевой вены через 3 часа после введения фондапаринукса в одноразовые полипропиленовые пробирки с 3,2% цитратом натрия (фирмы Sarsted, Германия). С целью получения плазмы крови пробирки центрифугируют при 3000 об/мин 15 минут.

Остаточную активность Ха фактора и активность антитромбина III в плазме крови определяли на автоматическом коагулометре «STA Compact)), фирма-производитель «Diagnostics Stago» (Франция), согласно инструкции фирмы-производителя.

Для определения остаточной активности Ха фактора в плазме крови необходимо: набор для определения остаточной активность Ха фактора к фондопаринуксу хромогенным методом; калибратор фондапаринукса; набор контрольных материалов для определения остаточной активности Ха фактора фондапаринукса хромогенным методом.

Для определения активности антитромбина III в плазме крови необходимо: набор для определения активности антитромбина III в плазме крови хромогенным методом; калибратор; набор контрольных материалов для определения активности антитромбина III в плазме крови.

Все статистические процедуры выполняли с помощью программного пакета Statistica 6.0 for Windows. Терапевтический диапазон активности Ха фактора представлен в виде Xcp±SD.

Предлагаемый способ прошел успешную апробацию на 12 кардиохирургических больных с гепарин-индуцированной тромбоцитопенией, на базе Федерального государственного бюджетного учреждения «Федеральный центр сердечно-сосудистой хирургии (г. Астрахань)» в течение 2013-2014 годов.

Ниже приводятся результаты апробации

Клинический пример 1

Пациент Ш., 24 года, диагноз «Инфекционный эндокардит. Подострое течение. Тромбоз ушка левого предсердия. Хроническая сердечная недостаточность 2 В. Трепетание предсердий. Легочная гипертензия».

Выполнена операция протезирования митрального клапана биологическим протезом в условиях искусственного кровообращения и нормотермии.

Предоперационная подготовка - вводили подкожно гепарин по 5000 ЕД 4 раза в день. Интраоперационно для создания гипокоагуляции использовали гепарин из расчета 3,0-4,0 мг/кг массы тела, по окончании операции нейтрализацию гепарина осуществляли 1% раствором протамина сульфата из соотношения гепарин:протамин 1:1,5.

В послеоперационном периоде для профилактики тромбоэмболических осложнений пациент получал гепарин (подкожно 5000 ЕД 4 раза в сутки) и варфарин в дозе 2,5 мг в сутки per os.

При поступлении количество тромбоцитов в периферической крови составило 200*10/⁹ л. В первые сутки после оперативного вмешательства количество тромбоцитов в периферической крови снижается и составляет 88*10/⁹ л, активированное частичное тромбопластиновое время составило 57 секунд, международное нормализованное отношение - 1,35.

На вторые сутки после оперативного вмешательства сохраняется тенденция к снижению количества тромбоцитов в периферической крови до 44*10/⁹ л. В связи со снижением количества тромбоцитов в периферической крови на фоне приема гепарина проводится исследование на гепарин-индуцированную тромбоцитопению, результат исследования на гепарин-индуцированную тромбоцитопению - положительный (обнаружены иммуноглобулины G к комплексу гепарин-4 тромбоцитарный фактор). На основании лабораторных исследований (тромбоцитопении и положительного результата исследования на гепарин-индуцированную тромбоцитопению) диагностирована гепарин-индуцированная тромбоцитопения, произведена отмена гепарина и варфарина, назначен фондапаринукс подкожно 1 раз в сутки в дозе 5 мг с учетом массы тела (масса тела пациента при поступлении 66 кг). Через 3 часа после введения фондапаринукса остаточная активность Ха фактора в плазме крови составляет 0,24 мг/мл, активность антитромбина III в плазме крови - 72%. Полученные результаты определения остаточной активности Ха и активности антитромбина III через три часа после введения фондапаринукса указывают на то, что у пациента имеется высокий риск развития тромбоза, необходимо увеличить дозу фондапаринукса.

На третьи сутки после оперативного вмешательства сохраняется тенденция к снижению количества тромбоцитов в периферической крови до 34*10/⁹ л, активированное частичное тромбопластиновое время составило 35 секунд, международное нормализованное отношение - 1,27. На третьи сутки дозу фондапаринукса увеличили до 7,5 мг 1 раз в сутки. Через 3 часа после введения фондапаринукса остаточная активность Ха фактора в плазме крови фактора составляет 0,47 мг/мл, активность антитромбина III в плазме крови - 69%. Полученные результаты определения остаточной активности Ха и активности антитромбина III через три часа после введения фондапаринукса указывают на то, что терапия фондапаринуксом эффективна, у пациента отсутствует риск развития тромбозов и кровотечений.

На четвертые сутки после оперативного вмешательства количество тромбоцитов в периферической крови увеличивается до 54*10/⁹ л, активированное частичное тромбопластиновое время - 32 секунд, международное нормализованное отношение - 1,24. Фондапаринукс вводили подкожно 1 раз в сутки в дозе 7,5 мг. Через 3 часа после введения фондапаринукса остаточная активность Ха фактора в плазме крови составляет 0,59 мг/мл, активность антитромбина III в плазме крови - 72%. Полученные результаты определения остаточной активности Ха и активности антитромбина III через три часа после введения фондапаринукса указывают на то, что терапия фондапаринуксом эффективна, у пациента отсутствует риск развития тромбозов и кровотечений.

На пятые сутки после оперативного вмешательства сохраняется тенденция к увеличению количества тромбоцитов в периферической крови до 130*10/⁹ л, активированное частичное тромбопластиновое время - 31 секунда, международное нормализованное отношение - 1,20. Фондапаринукс вводили подкожно 1 раз в сутки в дозе 7,5 мг. Через 3 часа после введения фондапаринукса остаточная активность Ха фактора в плазме крови составляет 0,79 мг/мл, активность антитромбина III в плазме крови - 70%. Полученные результаты определения остаточной активности Ха и активности антитромбина III через три часа после введения фондапаринукса указывают на то, что терапия фондапаринуксом не эффективна, у пациента имеется риск развития кровотечения. Клинически у пациента наблюдается «малое кровотечение» в виде петехий на коже конечностей и туловища. На основании лабораторных и клинических данных пациенту уменьшили дозу фондапаринукса до 5 мг 1 раз в сутки.

На шестые сутки после оперативного вмешательства количество тромбоцитов - 180*10/⁹ л. Доза фондапаринукса составляет 5 мг подкожно 1 раз в сутки. Через 3 часа после введения фондапаринукса остаточная активность Ха фактора в плазме крови составляет 0,64 мг/мл, активность антитромбина III в плазме крови - 69%. Полученные результаты определения остаточной активности Ха и активности антитромбина III через три часа после введения фондапаринукса указывают на то, что терапия фондапаринуксом эффективна, у пациента отсутствует риск развития тромбозов и кровотечений.

В связи с восстановлением количества тромбоцитов в периферической крови на седьмые сутки после оперативного вмешательства произведена отмена фондапаринукса и назначен варфарин в дозе 2,5 мг один раз в сутки per os. На седьмые сутки количество тромбоцитов - 198*10/9 л.

На 14-е сутки пациент был выписан из стационара в удовлетворительном состоянии.

Данный клинический пример показывает необходимость определения остаточной активности Ха и активности антитромбина III для оценки эффективности использования фондапаринукса у кардиохирургических больных с гепарин - индуцированной тромбоцитопенией.

Клинический пример 2

Пациент Т., 2 месяца, диагноз «Врожденный порок сердца: общий артериальный ствол, тип IV. Дефект межжелудочковой и межпредсердной перегородок».

Выполнена операция суживания легочной артерии, атриосептостомия в условиях искусственного кровообращения и гипотермии.

Предоперационная подготовка - вводили подкожно гепарин по 5000 ЕД. Интраоперационно для создания гипокоагуляции использовали гепарин из расчета 3,0-4,0 мг/кг массы тела, по окончании операции нейтрализацию гепарина осуществляли 1% раствором протамина сульфата из соотношения гепарин:протамин 1:1,5.

При поступлении количество тромбоцитов в периферической крови составило 183*10/⁹ л. В первые сутки после оперативного вмешательства количество тромбоцитов - 57*10/⁹ л, активированное частичное тромбопластиновое время - 51 секунд, международное нормализованное отношение - 1,33. После оперативного вмешательства состояние пациента тяжелое, тяжесть обусловлена сердечной и дыхательной недостаточностью. Для профилактики тромбоэмболических осложнений в послеоперационном периоде пациент получал гепарин (подкожно 5000 ЕД).

На четвертые сутки после оперативного вмешательства количество тромбоцитов в периферической крови восстанавливается до 159*10/⁹ л, активированное частичное тромбопластиновое время - 44 секунд, международное нормализованное отношение - 1,73.

На 23-и сутки после оперативного вмешательства на фоне приема гепарина наблюдается снижение количества тромбоцитов до 129*10/⁹ л, активированное частичное тромбопластиновое время - 43,4 секунд, международное нормализованное отношение - 1,48. В связи со снижением количества тромбоцитов в периферической крови на фоне приема гепарина проводится исследование на гепарин-индуцированную тромбоцитопению, результат исследования - положительный (обнаружены иммуноглобулины G к комплексу гепарин-4 тромбоцитарный фактор). На основании лабораторных исследований (тромбоцитопении и положительного результата исследования на гепарин-индуцированную тромбоцитопению) диагностирована гепарин-индуцированная тромбоцитопения, произведена отмена гепарина, назначен фондапаринукс подкожно 1 раз в сутки в дозе 2,5 мг (с учетом массы тела, масса тела пациента при поступлении 4,2 кг). Через 3 часа после введения фондапаринукса остаточная активность Ха фактора в плазме крови составляет 0,13 мг/мл, активность антитромбина III в плазме крови - 14,2%. Полученные результаты определения остаточной активности Ха и активности антитромбина III через три часа после введения фондапаринукса указывают на то, что терапия фондапаринуксом не эффективна, у пациента имеется риск развития тромбозов, необходимо повысить активность антитромбина III в плазме крови с помощью введения свежезамороженной плазмы. Пациенту вводится свежезамороженная плазма в дозе 25 мл внутривенно капельно.

На 24-е сутки после оперативного вмешательства количество тромбоцитов - 79*10/⁹ л, активированное частичное тромбопластиновое время - 52,4 секунд, международное нормализованное отношение - 1,63. Фондапаринукс вводится в дозе 2,5 мг подкожно 1 раз в сутки. Через 3 часа после введения фондапаринукса остаточная активность Ха фактора в плазме крови составляет 0,13 мг/мл, активность антитромбина III в плазме крови - 21,2%. Полученные результаты определения указывают на то, что терапия фондапаринуксом не эффективна, у пациента имеется риск развития тромбозов за счет низкой активности антитромбина III в плазме крови. На основании полученных результатов решено увеличить дозу свежезамороженной плазмы до 50 мл.

На 25-е сутки после оперативного вмешательства количество тромбоцитов продолжает снижаться и составляет 45*10/⁹ л, активированное частичное тромбопластиновое время - 53 секунд, международное нормализованное отношение - 1,61. Фондапаринукс вводится в дозе 2,5 мг подкожно 1 раз в сутки. Через 3 часа после введения фондапаринукса остаточная активность Ха фактора в плазме крови составляет 0,15 мг/мл, активность антитромбина III в плазме крови на фоне введения свежезамороженной плазмы увеличивается до 25,9%. Несмотря на введения свежезамороженной плазмы активность антитромбина III остается ниже 60%, у пациента сохраняется высокий риск развития тромбозов, на основании полученных данных дозу свежезамороженной плазмы увеличивают до 100 мл.

На 26-е сутки после оперативного вмешательства на фоне введения фондапаринукса в дозе 2,5 мг однократно подкожно и свежезамороженной плазмы сохраняется тенденция к снижению количества тромбоцитов до 21*10/⁹ л. Остаточная активность Ха фактора в плазме крови через 3 часа после введения фондапаринукса составляет 0,19 мг/мл, активность антитромбина III в плазме крови - 33,2%. Состояние пациента резко ухудшается, нарастают признаки сердечно-сосудистой и дыхательной недостаточности, полиорганной недостаточности, нарушения мозгового кровообращения. При эхокардиографическом исследовании выявлены тромбы в правом предсердие.

На 27-е сутки увеличили дозу фондапаринукса до 5 мг и свежезамороженной плазмы до 120 мл. Остаточная активность Ха фактора в плазме крови через 3 часа после введения фондапаринукса составляет 0,24 мг/мл, активность антитромбина III в плазме крови - 14,6%. Несмотря на проводимую терапию состояние пациента крайне тяжелое, тяжесть обусловлена сердечно-сосудистой и дыхательной недостаточностью, нарушением мозгового кровообращения. При повторном эхокардиографическом исследовании картина не изменилась: в правом предсердии плотные тромбы неоднородной структуры. На компьютерной томографии головного мозга и легких обнаружены тромбозы капиллярного русла головного мозга и легких.

На 27-е сутки пациент погиб, причина смерти - сердечно-сосудистая и дыхательная недостаточность, отек головного мозга, полиорганной недостаточности.

Данный клинический пример демонстрирует необходимость определения остаточной активности Ха фактора и активности антитромбина III в плазме крови для оценки эффективности использования фондапаринукса у кардиохирургических больных с гепарин-индуцированной тромбоцитопенией.

Таким образом, заявляемый способ повышает эффективность лечения фондапаринуксом кардиохирургических больных с гепарин-индуцированной тромбоцитопенией и позволяет уменьшить частоту развития фатальных осложнений (тромбозов и кровотечений): определение остаточной активности Ха фактора и активности антитромбина III в плазме крови больных позволяет оценить риск развития тромбозов или кровотечения задолго до появления клинических и инструментальных данных за тромбоз или кровотечение у кардиохирургических больных с гепарин-индуцированной тромбоцитопенией.