Результат интеллектуальной деятельности: СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ТЯЖЕЛОГО ФУНКЦИОНАЛЬНОГО ИСХОДА ОСТРОГО ИШЕМИЧЕСКОГО ИНСУЛЬТА

Изобретение относится к неврологии, в частности к прогнозированию функционального исхода острого ишемического инсульта, и может быть использовано для выявления больных, нуждающихся в особенно тщательном мониторинге острого периода.

Инфаркт мозга продолжает оставаться наиболее актуальной проблемой здравоохранения большинства стран мира (OECD (2012), Health at a Glance: Europe 2012, OECD Publishing [DOI: 10.1787/9789264183896-en). В Российской Федерации заболеваемость цереброваскулярными болезнями (ЦВЗ) в 2012 году составила 794,4 на 100000 населения, доля ишемического инсульта (ИИ) в их структуре - 207,3 на 100000 населения (Александрова Г.А., Лебедев Г.С., Огрызко Е.В. Заболеваемость взрослого населения России в 2012 году / Минздрав РФ, Департамент анализа, прогноза и инновационного развития здравоохранения ФГБУ "ЦНИИОЗИЗ" Минздрава. - М.: 2013. - 164 с). У мужчин и женщин заболеваемость инсультом отчетливо увеличивается с возрастом, хотя до 45 лет инсульт чаще наблюдается у мужчин, а после 50 лет - у женщин (Суслина З.А., Варакин Ю.Я. Эпидемиологические аспекты изучения инсульта. Время подводить итоги // Анналы клинической и экспериментальной неврологии. - 2007. - Т. 1. - №2. - С. 22-28.)

Область ишемии формируется при окклюзии мозговой артерии. Происходит прекращение кровотока в области ее кровоснабжения, так называемое «ядро» инфаркта. В течение некоторого времени оно окружено областью гипоперфузии с обратимыми функциональными нарушениями - пенумброй, которая еще некоторое время остается жизнеспособной благодаря коллатеральному кровообращению. Визуальная и количественная оценка области ишемии позволяет определять ее функциональное состояние в динамике острого периода ишемического инсульта в зависимости от его патогенетических факторов.

Основой специфической терапии при ишемическом инсульте (ИИ) является восстановление кровотока в области «ишемической полутени» - пенумбре.

Диффузионно-взвешенная МРТ (ДВ-МРТ) и КТ-перфузия позволяют визуализировать область инфаркта и область «ишемической полутени» уже в первые часы после возникновения инсульта (Очерки ангионеврологии / Под ред. З.А. Суслиной. М.: 2005. - 368 с.).

Изучение клинических и томографических маркеров, определяющих течение острого ишемического инсульта (ИИ), является особенно актуальным. Крайне важно уже в первые сутки ИИ прогнозировать функциональный исход заболевания для своевременной коррекции проводимого лечения.

При КТ-перфузии проводят как визуальный (качественный) анализ изображений, так и количественную либо полуколичественную оценку полученных данных на одном срезе мозга. Метод КТ-перфузии основан на внутривенном введении йодсодержащего констрастного вещества (KB), прохождение которого по микроциркуляторному руслу отслеживается при помощи серии срезов. Строят график зависимости плотности от времени (в артериальную и венозную фазы), на основании которого с помощью различных методов математического анализа временных зависимостей концентрации KB получают количественные показатели мозгового кровотока (МК) и строят перфузионные карты. Рассчитывают следующие показатели: Cerebral Blood Volume (CBV) - региональный объемный кровоток (мл/100 г); Cerebral Blood Flow (CBF) - мозговой кровоток (мл/100 г/мин); Mean Transit Time (MTT) - среднее время прохождения KB по сосудистому руслу (с); Time-To-Peak (ТТР) - время достижения максимальной концентрации KB (с).

Преимуществами КТ-перфузии являются: 1) возможность оценки МК вплоть до микроциркуляторного русла и количественного измерения параметров МК; 2) быстрота проведения исследования; 3) низкая чувствительность метода к движениям пациента; что особенно важно в ургентных условиях; 4) меньшее количество противопоказаний по сравнению с МРТ. КТ-перфузия обладает высокой чувствительностью (68,2%-96%), особенно при выявлении инфарктов супратенториальной локализации (более 90%), и специфичностью (71,6-92,3%) [Hana T., Iwama J., Yokosako S. et al. Sensitivity of CT perfusion for the diagnosis of cerebral infarction // J Med Invest. - 2014. - Vol.61 (1.2). - pp. 41-5.]. Wintermark и соавт., сравнивая чувствительность и специфичность КТ-перфузии, установили, что МТТ-карты отличаются большей чувствительностью, a CBF- и CBV-карты - большей специфичностью при ишемии мозга (Wintermark M., Fischbein N.J., Smith W.S. et al. Accuracy of dynamic perfusion CT with deconvolution in detecting acute hemispheric stroke // Am J Neuroradiol. - 2005. - Vol. 26 (1). - pp. 104-12). Определение состояния мозгового кровотока с помощью КТ-перфузии позволяет судить о жизнеспособности нейронов в области ишемии, что является важным для оценки прогноза заболевания (Luia Y.W., Tanga E.R., Allmendingerb А.М, Spectorb V. Evaluation of CT Perfusion in the Setting of Cerebral Ischemia: Patterns and Pitfalls // AJNR. - 2010. - Vol. 31. - pp. 1552-63). Ни в одной из имеющихся работ не приведены пороговые значения клинических и томографических маркеров для прогнозирования тяжелого функционального исхода острого ишемического инсульта. В области пенумбры происходит снижение мозгового кровотока (CBF) при сохранном или незначительно увеличенном региональном кровотоке (CBV), так называемое «CBF/MTT-CBV mismatch». В «ядре» же инфаркта происходит резкое снижение как CBF, так и CBV. Восстановление кровотока в области ишемии характеризуется увеличением показателей CBF и CBV. По некоторым данным, среди перфузионных параметров относительный показатель CBF (rCBF) обладает самой высокой чувствительностью (83.3%) и специфичностью (98.5%) при оценке области пенумбры (Sun Z., Zhang X., Zhang Y., et al. Estimation of the ischemic penumbra based on CT perfusion a pilot study., Acad Radiol. - 2010. - Vol. 17(12) pp. 1535-42). Однако данных по прогнозированию тяжелого функционального исхода острого периода ИИ авторы не проводили.

В нашем же исследовании было изучено течение ишемического инсульта в остром периоде при использовании стандартной терапии и факторы неблагоприятного его исхода оценивали на 21-е сутки заболевания. С помощью КТ-перфузии возможно дать оценку течения ИИ: более низкие значения мозгового кровотока способствуют неблагоприятному исходу заболевания. По некоторым данным, среди перфузионных параметров относительный показатель CBF (rCBF) обладает самой высокой чувствительностью (83,3%) и специфичностью (98,5%) при оценке области пенумбры (Campbel B.C., Christensen S., Levi C.R. et al Cerebral Blood Flow Is the Optimal CT Perfusion Parameter for Assessing Infarct Core., Stroke., 2011. Vol. 42 (12). pp. 3435-40). Однако в литературе недостаточно освещены пороговые значения показателей КТ-перфузии, с помощью которых возможно прогнозирование течения ишемического инсульта.

В исследовании Bivard А и соавт. (Bivard A, Spratt N., Levi С., et al Perfusion computer tomography: imaging and clinical validation. Brain, 2011, vol. 134 (Pt 11), pp 3408-16), которое рассматривается нами в качестве ближайшего аналога, было выявлено, что пациенты с большим объемом инфаркта (более 25 мл) по данным КТ-перфузии в первые сутки имеют менее благоприятный функциональный исход через 3 месяца. Однако в данном исследовании нет четкого разделения на группы больных, которым проводилась и стандартная и тромболитическая терапия. В нашем исследовании больным с ишемическим инсультом в острой стадии в качестве маркеров, определяющих его тяжелое течение, были использованы общий балл по шкале инсульта NIH, и по данным КТ-перфузии общая площадь ишемии и мозговой кровоток в области пенумбры в первые сутки. Неблагоприятный исход оценивался нами по модифицированной шкале Рэнкина в конце острого периода ишемического инсульта, т.е. на 20-21 сут.

Технический результат заключается в получении наиболее информативных клинических и КТ перфузионных маркеров тяжелого функционального исхода острого ишемического инсульта в первые сутки при применении стандартной терапии.

Технический результат достигается тем, что прогноз тяжелого функционального исхода острого ишемического инсульта осуществляют путем оценки общего балла по шкале инсульта NIH и проведения КТ-перфузии головного мозга в первые сутки острого периода заболевания, при этом при проведении КТ-перфузию определяют общую площадь ишемии и мозговой кровоток в области пенумбры и при наличии общего балла по шкале инсульта NIH более 12, общей площади ишемии более 3170 мм² и уровня снижения мозгового кровотока (CBF) в пенумбре менее 24,3 мл/100 г/мин прогнозируют тяжелый функциональный исход острого ишемического инсульта.

Способ осуществляют следующим образом.

Для визуальной и количественной оценки функционального состояния области «гипоперфузии», соответствующей «ишемической полутени», пациентам с ИИ проводили КТ-перфузию головного мозга при поступлении, на первые сутки и 20-21 сутки заболевания. Также оценивали неврологический статус и общий балл по шкале инсульта NIH. Одновременно определяли с помощью КТ-перфузии общую площадь ишемии, то есть площадь инфаркта и площадь пенумбры (ишемической «полутени»), которые составляли в сумме общую площадь ишемии, и мозговой кровоток в области пенумбры.

Обследовали 29 пациентов с ишемическим инсультом в возрасте от 32 до 85 лет, Me 67 лет [57; 71], из них 14 (48%) мужчин и 15 (52%) женщин, поступивших в первые 24 часа с момента развития неврологической симптоматики. Всем пациентам проводили базисную терапию, включающую гипотензивные средства, антиагреганты, антикоагулянты, при прогрессирующем течении атеротромботического инсульта и подтвержденном кардиогенном эмболическом инсульте, для профилактики тромбоэмболии артерий легочного ствола применяли статины и нейропротекторы.

Для уточнения клинических и томографических маркеров тяжелого функционального исхода (ФИ) острого периода ИИ, что соответствует по шкале Рэнкина 4 баллам и более - был проведен КОС-анализ. Оценивали чувствительность, специфичность, прогностическую ценность положительного результата (ПЦПР), прогностическую ценность отрицательного результата (ПЦОР). Чувствительность (Specificity) - доля (процент) пациентов, с истинно положительным результатом теста среди всех лиц, имеющих изучаемую патологию. Рассчитывается как отношение истинно положительных результатов диагностического теста к общему числу заболевших. Специфичность (Sensitivity) - доля (процент) пациентов с истинно отрицательным результатом теста среди всех лиц, не имеющих исследуемой патологии. Определяется как отношение истинно отрицательного результата к общему числу пациентов без заболевания. Прогностическая ценность положительного результата (Positive predictive value) - доля (процент) истинно положительных результатов теста среди всех положительных результатов теста (вероятность наличия заболевания при положительном результате теста). Прогностическая ценность отрицательного результата (Negative predictive value) - доля (процент) истинно отрицательных результатов теста от общего числа всех отрицательных результатов теста (вероятность отсутствия заболевания при отрицательном результате теста). Прогностическая ценность зависит от чувствительности и специфичности диагностического теста, а также распространенности заболевания в исследуемой популяции. Чем чувствительнее тест, тем выше прогностическая ценность его отрицательного результата; чем специфичнее тест, тем выше прогностическая ценность его положительного результата.

В основе шкалы NIHSS лежит оценка уровня сознания, зрительных функций, анозогнозии, двигательных, координаторных, речевых и чувствительных нарушений (Brott Т., Adams Н.Р., Olinger СР. el al. Measuremtnts of acute cerebral infarction: a clinical examination scale // Stroke. - 1989. - Vol. 20(7). - pp. 864-70). Минимальная оценка по шкале инсульта NIH соответствует 0 баллов, максимальная - 42 балла. Отсутствие неврологического дефицита по шкале инсульта NIH оценивали как 0 баллов; от 1 до 6 баллов - неврологический дефицит определяли как легкой степени тяжести; от 7 до 13 баллов - средней степени тяжести; 14 баллов и более - как значительно выраженный неврологический дефицит, соответствующий тяжелому функциональному исходу острого ишемического инсульта.

Для уточнения клинических и томографических маркеров тяжелого функционального исхода острого ишемического инсульта (соответствующего по шкале Рэнкина 4 баллам и более) был проведен КОС-анализ.

Выраженность′ неврологической симптоматики по шкале инсульта NIH при поступлении у пациентов с тяжелым функциональным исходом ишемического инсульта составила от 13 до 20 баллов, Me 17 [13; 18], с благоприятным - от 4 и до 17 баллов, Me 9 [7; 10], p<0,001. Площадь под кривой КОС для общего балла шкалы NIH в первые сутки ИИ составила 0,962±0,061 (95% ДИ от 0,817 до 0,994), p<0,001.

Оптимальным пороговым значением выраженности неврологической симптоматики по шкале NIH для наступления тяжелого функционального исхода ИИ явилось значение суммарного балла более 12, с чувствительностью 100%, специфичностью 91,7%, ПЦПР 71,4%, ПЦОР 100%. Наибольшая специфичность (100%) выявлялась при общем балле более 17, чувствительность при этом составила 40%, ПЦПР - 100% и ПЦОР - 88,9% (см. табл. 1, рис. 1).

При тяжелом ФИ инсульта (п=5) общая площадь ишемии при поступлении у пациентов по данным КТ-перфузии колебалась от 0 до 5200 мм², Me 4659 [3349; 4736], при благоприятном (п=22) была значимо меньше и варьировала от 0 до 4645 мм², Me составила 663 [150; 2691], р=0,046.

Площадь под кривой ROC для общей площади ишемии по данным КТ-перфузии в первые сутки ИИ составила 0,791±0,128 (95% ДИ от 0,592 до 0,922), р=0,046 (см. рис. 2, а «ROC кривая для общей площади ишемии по данным КТ-перфузии в первые сутки ИИ у пациентов группы контроля»).

Оптимальным пороговым значением явилась общая площадь ишемии более 3169,7 мм² (чувствительность 80%, специфичность 86,4%, ПЦПР 57,1%, ПЦОР 95%). Наибольшая специфичность (100%) была выявлена при значении общей площади ишемии более 4645 мм², чувствительность при этом составила 60%, ПЦПР 100% и ПЦОР 91,7% (см. табл. 2).

Площадь под кривой ROC для области пенумбры по данным КТ-перфузии в первые сутки ИИ составила 0,791±0,128 (95% ДИ от 0,592 до 0,922), р=0,046 (см. рис. 2,б «ROC кривая для CBF в области пенумбры по данным КТ - перфузии в первые сутки ИИ»).

Показатель мозгового кровотока (CBF) в пенумбре в первые сутки при тяжелом функциональном исходе (п=5) составил от 13 до 32 мл/100 г/мин, Me 23,8 [20; 24,3], а при благоприятном ФИ (п=18) колебался от 22,4 до 74,8 мл/100 г/мин, Me 44 [28; 57,4], различия при этом были статистически значимыми (р=0,004).

Оптимальным пороговым значением явилось значение CBF менее 24,29 мл/100 г/мин, с чувствительностью 80% и специфичностью 94,4%, ПЦПР 80% и ПЦОР 94,4%. Наибольшая чувствительность (100%) была выявлена при значении CBF менее 31,71 мл/100 г/мин, специфичность при этом составила 72,2%, ПЦПР - 50% и ПЦОР - 100% (см. табл 3). Самая высокая специфичность (100%) наблюдалась при значении CBF менее 20,12 мл/100 г/мин, чувствительность при этом составила 40%, ПЦПР - 100% и ПЦОР - 85,7%.(см. табл. 3).

Таким образом, наиболее информативными маркерами тяжелого функционального исхода в первые сутки инсульта при применении стандартной терапии в нашем исследовании были:

- общий балл по шкале инсульта NIH более 12;

- общая площадь ишемии по данным КТ-перфузии более 3170 мм²;

- уровень снижения МК (CBF) в пенумбре менее 24,3 мл/100 г/мин по данным КТ-перфузии.

Примеры осуществления способа

Пример 1

Пациент А., 51 год, поступил в Научный центр неврологии в первые 24 часа от момента развития острого инсульта. При поступлении оценка по шкале NIH составила 10 баллов (инсульт средней степени тяжести), площадь необратимых изменений (левое полушарие) по данным ДВ-МРТ - 1696 мм, по данным КТ-перфузии площадь инфаркта составила 1002 мм², площадь пенумбры - 1727 мм², общая площадь ишемии - 2729 мм², уровень мозгового кровотока в области пенумбры (ишемической «полутени») - 28,05 мл/100 г/мин. Это говорит о благоприятном исходе острого ищемического инсульта. К концу острого периода ишемического инсульта (21 сутки) выраженность неврологического дефицита по шкале NIH уменьшилась до 4 баллов, что также соответствует благоприятному функциональному исходу острого периода ишемического инсульта. Таким образом, при поступлении показатели по шкале NIH, данные КТ-перфузии не соответствовали тяжелому функциональному исходу и предполагали благоприятный функциональный исход ИИ. У пациента на 21 сутки наблюдалось значимое улучшение речевых и двигательных функций - наросла сила в паретичных конечностях, восстановилась речь, пациент стал обслуживать себя самостоятельно. Степень восстановления неврологического дефицита подтверждена и модифицированной шкалой Рэнкина, показатель которой на 21 сутки составил 2 балла, также соответствующий благоприятному функциональному исходу острого периода ишемического инсульта.

Пример 2

Пациентка Н., 81 год, поступила в Научный центр неврологии в первые 24 часа от момента развития острого инсульта. При поступлении оценка по шкале NIH составила 17 баллов (тяжелый инсульт), площадь необратимых изменений по данным ДВ-МРТ (левое полушарие) - 1481 мм², по данным КТ-перфузии площадь инфаркта составила 1534 мм², площадь пенумбры - 3202 мм², общая площадь ишемии - 4736 мм², уровень мозгового кровотока в области пенумбры (ишемической «полутени») - 22,42 мл/100г/мин. Это говорит о тяжелом неблагоприятном функциональном исходе ишемического инсульта. В дальнейшем выраженность неврологического дефицита по шкале NIH к концу острого периода ишемического инсульта (21 сутки) уменьшилась до 13 баллов. У пациентки на 21 сутки сохранялись двигательные нарушения - правосторонний гемипарез, неспособность ходить без посторонней помощи, а также элементы сенсо-мотороной афазии. Степень неврологического дефицита подтверждена и модифицированной шкалой Рэнкина, показатель которой на 21 сутки составил 4 балла, соответствующий неблагоприятному функциональному исходу острого периода ишемического инсульта.