Способ выявления зон активации для оценки управляющих функций мозга

Изобретение относится к области медицины, в частности к неврологии и может быть использовано для изучения зон активации, соответствующих управляющим функциям головного мозга.

Управляющие функции мозга (УФМ) (от англ. executive functions, в отечественной литературе син. - исполнительные, регулирующие) являются ведущими в структуре высших психических функций (ВПФ) человека. Единого общепринятого определения УФМ в настоящее время нет. Большинством авторов они рассматриваются как совокупность психических процессов, обеспечивающих осознанное, целенаправленное и релевантное поведение и деятельность человека. Определяющими свойствами УФМ являются управление иными ВПФ и произвольность, предполагающая последовательные этапы осознания, целеполагания, программирования и реализации программы, контроля за протеканием и конечным результатом процессов с повторением всех этапов при несовпадении реального результата и предварительного образа.

Чаще всего для определения состояния того или иного компонента управляющих функций исследователи используют стандартизованную оценку выполнения какого-либо теста, в котором необходимый компонент наиболее представлен. Стандартизованных тестов, направленно включающих оценку управляющих навыков, практически не существует [Anderson V. Assessing executive functions in children: biological, psychological, and developmental considerations // Pediatric Rehabilitation. - 2001. - Vol. 4, No. 3. P. 119-136]. Исключением является Frontal Lobe Personality Scale (FLOPs) [Grace J., Malloy P. Frontal Lobe Personality Scale (FLOPs). - Brown University: Providence, RI, 1992].

В последние годы все чаще для изучения нейропластических процессов, происходящих в головном мозге, применяется методика BOLD-контрастной функциональной магнитно-резонансной томографии (фМРТ), в основе которой лежит визуализация изменений гемодинамики в отдельных участках головного мозга в ответ на их активацию, приводящую к повышению соотношения окси-дезоксигемоглобина усилением интенсивности сигнала на серии Т2* изображений.

Наиболее востребованным способом для оценки управляющих функций мозга на сегодняшний день является нейропсихологический тест Струпа, который является одновременно классической нейропсихологической методикой исследования регуляторных функций с преимущественным компонентом торможения и наиболее востребованным фМРТ тестом УФМ. [Li С., Zheng J., Wang J. An fMRI study of prefrontal cortical function in subcortical ischemic vascular cognitive impairment // American Journal of Alzheimer's Disease & Other Dementias. 2012. P. 27. №7. P. 490]. Недостатками способа является необходимость наличия сохранной остроты зрения, а также сохранного цветного зрения у пациентов. Кроме того, с учетом страдания различных компонентов управляющих функций при различных неврологических патологиях, эффективность исследования может быть увеличена при разработке тестов с преимущественной опорой на другие компоненты УФМ, помимо торможения.

Технический результат заключается в расширении арсенала технических средств для выявления зон активации и оценки управляющих функций мозга, обеспечивающих внимание и контроль произвольной деятельности для переключения этапов когнитивных операций при выполнении задания с высокой достоверностью.

Технический результат достигается тем, что выявление зон активации, соответствующих управляющим функциям головного мозга, проводят путем функциональной магнитно-резонансной томографии (фМРТ) головного мозга с блоковым дизайном, при этом осуществляют сканирование в процессе выполнения восьми блоков с чередованием блоков покоя и блоков активации в количестве 10-ти сканирований в режиме Т2* для каждого блока, причем блок покоя проводят с закрытыми глазами, а периоды блока активации соответствуют выполнению по голосовой команде испытуемым серийного счета про себя от одного и далее с пропуском чисел, кратных трем, затем проводят обработку полученных 80-ти сканирований в режиме Т2* с выбором зон активации соответствующих управляющим функциям головного мозга по усилению интенсивности сигнала с последующим наложением полученных в режиме Т2* карт активации на объемную реконструкцию головного мозга, полученную в режиме 3D-T1 для выявления локализации данных зон.

Способ осуществляется следующим образом.

Испытуемому проводят фМРТ-исследование с блоковым дизайном. Каждое фМРТ-исследование состоит из попеременно предъявляемых четырех активных блоков, при которых испытуемый выполнял предложенный тест, и четырех блоков покоя, когда испытуемый спокойно лежал в томографе с закрытыми глазами, в количестве 10-ти сканирований для каждого блока (суммарно 80 сканирований головного мозга для каждого пациента). Предложенный тест заключался в том, что после голосовой команды испытуемый выстраивал про себя числовой ряд от 1 и далее, пропуская числа, кратные трем, что является тестом с опорой на переключение. Перед исследованием проводился тренинг выполнения задания.

Затем проводят обработку полученных 80-ти сканирований в режиме Т2* с цветовым картированием зон активации, соответствующих управляющим функциям головного мозга, по усилению интенсивности сигнала и последующим наложением полученных в режиме Т2* карт зон активации на объемную реконструкцию головного мозга, полученную в режиме 3D-T1 для выявления локализации данных зон.

Для статистической обработки данных фМРТ использовались пакеты программ SPM8 (http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm) на базе MATLAB 2013а (8.1.0.604). Для локализации зон интереса по полям Бродмана, просмотра и представления полученных данных использовался xjView 9.0 (Human Neuroimaging Lab, Baylor College of Medicine) на базе SPM8.

Применялся также стандартный протокол предобработки данных (80 функциональных сканирований головного мозга в режиме Т2* и структурные данные в режиме 3D-T1 отдельно для каждого испытуемого для каждого теста): коррекция движений, корегистрация функциональных и анатомических данных, нормализация данных относительно стандартного пространства координат MNI (Montreal Neurological Institute) [Fonov V.S., Evans A., McKinstry R. et al. Unbiased nonlinear average age-appropriate brain templates from birth to adulthood // NeuroImage. 2009. V. 47. P. S102] и сглаживание) [Кремнева Е.И., Коновалов Р.Н., Кротенкова М.В. Функциональная магнитно-резонансная томография // Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 2011. V. 5. №1. Р. 30] с последующим групповым анализом.

Статистические параметрические карты были сформированы на основании повоксельного сравнения при помощи общей линейной модели [Friston K.J., Holmes А.Р., Worsley K.J. et al. Statistical parametric maps in functional imaging: a general linear approach // Human brain mapping. 1994. V. 2. №.4. P. 189].

Исследовано 12 здоровых добровольцев, из них 10 женщин, медиана возраста 57 лет, 1й и 3й квартили [55,5; 59,5]. Все испытуемые подписали информированное согласие на проведение обследования. Протокол исследования был одобрен локальным Этическим комитетом ФГБНУ НЦН. Нейровизуализационное обследование проводилось на магнитно-резонансном томографе Siemens MAGNETOM Verio 3 Тл и включало в себя исследование головного мозга в режимах Т2-спиновое эхо в аксиальной проекции для оценки вещества мозга (время повторения (TR - time repetition) 4000 мсек, время эхо (ТЕ - time echo) 118 мсек, толщина среза 5 мм, межсрезовый интервал 1,5 мм; продолжительность 2 мин 2 сек); Т2* - градиентное эхо в аксиальной проекции для получения данных функциональной MPT (TR 3000 мсек, ТЕ 30 мсек; толщина среза 3.0 мм; продолжительность 4 мин 08 сек); 3D T1÷mpr в сагиттальной проекции для получения изотропных анатомических данных с целью последующего наложения на них функциональных данных (TR 1900 мс, ТЕ 2,5 мс; толщина среза 1.0 мм; межсрезовый интервал 1 мм; продолжительность 4 мин 16 сек).

На полученных для каждого обследуемого 80 сканирований головного мозга в режиме Т2* выявляют зоны активации по усилению интенсивности сигнала. Затем цветные карты выявленных зон активации накладывают на объемную реконструкцию головного мозга, полученную в режиме 3D-T1, с указанием координат зон в стереотаксическом пространстве MNI (Montreal Neurological Institute). В результате статистической обработки были выявлены достоверности в цифровом формате, причем значимыми для оценки управляющих функций считались зоны активации с порогом достоверности р<0,001.

Последующий анализ группы проводился с применением одновыборочного критерия Стьюдента (one-sample t-test) с порогом статистической значимости р≤0,001. Для сравнительного анализа зон активации при применении разных парадигм применялся двувыборочный критерий Стьюдента для зависимых выборок (paired t-test) с порогом статистической значимости р≤0,001.

Дополнительно испытуемым проводилось исследование периодов покоя - фиксация взгляда на кресте, выводимом в центре экрана, которые чередовались с периодами задания теста Струпа, наиболее часто используемого для оценки УФМ, когда на экран пациента проецировались изображения с названием цвета. Цвет шрифта совпадал, либо не совпадал со значением слова (1,5 сек/изображение), чередование изображений носило случайный характер. Перед пациентом ставилась задача реагировать про себя словом «да», если цвет шрифта совпадал со значением. Обработка данных проводилась по тому же алгоритму.

Результаты

Полученные фМРТ данные при выполнении теста серийный счет про себя и теста Струпа представлены в таблицах 1 и 2, соответственно (данные анализа по группе). При выполнении обоих тестов выявлена активация структур сети управляющего контроля (англ. executive-control network) с совпадением активации для большинства зон, включавших дорсолатеральную префронтальную кору (ДЛПФК) с обеих сторон, премоторную кору (ПМК) с обеих сторон, дополнительную моторную кору (ДМК), нижнюю теменную дольку с обеих сторон, мозжечок. При выполнении теста Струпа дополнительно активировались медиальные отделы лентикулярных ядер с обеих сторон, затылочные доли, а при выполнении теста серийный счет про себя - нижняя лобная извилина слева. Сеть выявления значимости (англ. salience network) была представлена активацией передних отделов островка при выполнении обоих тестов и передней цингулярной коры (ПЦК) при тесте Струпа. Схематично зоны указаны на рисунке 1. На рис. 1 показаны 1 - ДЛПФК; 2 - нижняя теменная долька; 3 - ПМК; 4 - ДМК + ПЦК; 5 - передние отделы островка; 6 - полушарие мозжечка.

Р* - порог достоверности соответствующий вероятности ошибки при расчете изменения уровня активации по 80-ти сериям сканирования мозга у пациента.

^#уровень пика активации

Зоны активации здоровых добровольцев, наложенные на 3D изображения головного мозга, при выполнении теста серийный счет про себя (р<0,001) (а), теста Струпа (р<0,001) (б) и сравнении двух тестов (р<0,001) (тест Струпа>теста серийного счета) (в) представлены на рисунке 2 а, б, в.

Особенностью активации в лобных отделах мозга было выделение единым кластером ДМК и ПЦК. Его формализованное разделение путем проведения вертикальной линии через переднюю спайку позволило уточнить представленность функциональных зон ПЦК, ДМК и подтвердить наличие в рамках последней активации в пре-ДМК при обоих заданиях.

Визуальный анализ зон активации показал наличие большей активации в ПМК и ДМК при выполнении теста серийный счет про себя, а ДЛПФК и затылочной коры - при тесте Струпа. На рисунке 3 изображено наложение активации при выполнении теста Струпа (темный цвет) и тесте серийный счет про себя (светлый цвет), на формализованные срезы МРТ. Основные зоны активации выделены овалами.

Сравнительный анализ выявил достоверные различия в большей активации в затылочных долях (поле Бродмана 19, Т=11,68 слева, Т=21,7 справа) и правой ДЛПФК (поле Бродмана 9, Т=7,64) при выполнении теста Струпа (р=0,000), при отсутствии статистически достоверной разницы в отношении иных зон.

Таким образом, выполнение теста серийный счет про себя сопряжено с постоянным вниманием и мобилизацией всех регуляторных компонентов УФМ. Ведущим среди них является переключение - больной самостоятельно выбирает стратегию выполнения (деление на три, два числа с пропуском третьего и другие) и переходит от этапа к этапу при использовании внутренней речи. Его продуктивность определяется заданной им же самим скоростью счета. Привлечение рабочей и долговременной памяти определяется необходимостью удержания изначальной задачи и промежуточных результатов. В актуализации прошлого опыта и принятии решения относительно каждого числа участвуют нижние лобные и надкраевые извилины, а в интеграции восприятия текущей инструкции - ангулярная кора, что обуславливает выявляемую активацию данных структур при выполнении теста. Выполнение инструкции, требующей сличения каждого последующего числа с задачей ("пропускать число, кратное трем/ каждое третье число") существенно зависит от исходного уровня образования и общего интеллекта, является более сложным и практически исключающим автоматизацию процессом по сравнению с тестом Струпа.

Примеры осуществления способа.

Пример 1

Здоровый доброволец М., мужчина 58 лет, без очаговых изменений в веществе головного мозга. Проводилось фМРТ-исследование, которое состояло из попеременно предъявляемых четырех активных блоков, когда после голосовой команды испытуемый выстраивал про себя числовой ряд от 1 и далее, пропуская числа, кратные трем и четырех блоков покоя, когда испытуемый спокойно лежал в томографе с закрытыми глазами. Каждый блок включал 10 сканирований головного мозга (суммарно 80 сканирований головного мозга). Перед исследованием был проведен тренинг выполнения задания.

Затем проводили обработку полученных 80-ти сканирований в режиме Т2* с выбором зон активации, соответствующих управляющим функциям головного мозга по усилению интенсивности сигнала. После чего наложили полученные в режиме Т2* карты активации на объемную реконструкцию головного мозга, полученную в режиме 3D-T1 для выявления локализации данных зон. При этом выявлена активация структур сети управляющего контроля, включавших ДЛПФК с обеих сторон, ПМК с обеих сторон, ДМК, нижнюю теменную дольку с обеих сторон, мозжечок. Также выявлена активация передних отделов островка, относящегося к сети выявления значимости (англ. salience network), с порогом достоверности р<0,001 (см. рис. 4, на котором представлены указанные зоны).

Пример 2.

Здоровый доброволец М., женщина 54 лет, без очаговых изменений в веществе головного мозга. Проводилось фМРТ-исследование, в котором задание состояло из попеременно предъявляемых четырех активных блоков, когда после голосовой команды испытуемый выстраивал про себя числовой ряд от 1 и далее, пропуская числа, кратные трем и четырех блоков покоя, когда испытуемый спокойно лежал в томографе с закрытыми глазами. Каждый блок включал 10 сканирований головного мозга (суммарно 80 сканирований головного мозга). Перед исследованием был проведен тренинг выполнения задания.

Затем проводили обработку полученных 80-ти сканирований в режиме Т2* с выбором зон активации, соответствующих управляющим функциям головного мозга по усилению интенсивности сигнала. После чего наложили полученные в режиме Т2* карты активации на объемную реконструкцию головного мозга, полученную в режиме 3D-T1 для выявления локализации данных зон.

Аналогичная предыдущей обработка 80 функциональных сканирований головного мозга позволила визуализировать у данной испытуемой ДЛПФК, нижнюю теменную дольку, ПМК, ДМК с двух сторон, передние отделы островка слева и в меньшей степени полушария мозжечка с двух сторон, относящиеся к сети управляющего контроля и сети выявления значимости (указанные зоны представлены на рис. 5).

Пример 3.

Здоровый доброволец Б., мужчина 57 лет, без очаговых изменений в веществе головного мозга. Проводилось фМРТ-исследование, в котором задание состояло из попеременно предъявляемых четырех активных блоков, когда после голосовой команды испытуемый выстраивал про себя числовой ряд от 1 и далее, пропуская числа, кратные трем и четырех блоков покоя, когда испытуемый спокойно лежал в томографе с закрытыми глазами. Каждый блок включал 10 сканирований головного мозга (суммарно 80 сканирований головного мозга). Перед исследованием был проведен тренинг выполнения задания.

Затем проводили обработку полученных 80-ти сканирований в режиме Т2* с выбором зон активации, соответствующих управляющим функциям головного мозга по усилению интенсивности сигнала. После чего наложили полученные в режиме Т2* карты активации на объемную реконструкцию головного мозга, полученную в режиме 3D-T1 для выявления локализации данных зон. При этом визуализируются двусторонняя активация структур сети управляющего контроля: ДЛПФК, нижняя теменная долька, ПМК, ДМК, полушария мозжечка и передние отделы островка, относящегося к сети выявления значимости (указанные зоны представлены на рис. 6).