Результат интеллектуальной деятельности: СПОСОБ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ЭРОЗИВНЫХ ПОРАЖЕНИЙ СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ ЖЕЛУДКА У ДЕТЕЙ С ЮВЕНИЛЬНЫМ АРТРИТОМ

Изобретение относится к области медицины, а именно гастроэнтерологии и педиатрии, и может использоваться для определения эрозивных поражений слизистой оболочки желудка у детей с ювенильным артритом.

«Золотым стандартом» с целью выявления эрозивных поражений слизистой оболочки желудка у детей с ювенильным артритом является проведение фиброгастродуоденоскопии (ФГДС) (Многотомное руководство по внутренним болезням. - Москва. - Т. 4. - 1965. - с. 36-39).

ФГДС является наиболее достоверным методом для выявления эрозивных поражений слизистой оболочки желудка (СОЖ). К сожалению, большинству детей с эрозивными поражениями слизистой оболочки желудка и с ювенильным артритом ФГДС не назначают, что связано с отсутствием у детей жалоб на боли в животе.

В последнее время для диагностики гастритов используются неинвазивные методы. К ним относится серологический тест для диагностики и скрининга заболеваний желудка «Biohit Gastropanel». С помощью «Biohit Gastropanel» методом иммуноферментного анализа (ИФА) можно определить содержание гастрина-17, пепсиногена I, пепсиногена II в сыворотке крови (Clinical usefulness of serum pepsinogens I and II, gastrin-17 and anti-Helicobacterpylori antibodies in the management of dyspeptic patients in primary care / Di Mario F., Cavallaro L.G., Moussa A.M., Lecis P., et al. // Digestive and Liver Disease. - 2005. - №3. - P. 501-508). Снижение концентрация пепсиногена I и пепсиногена II, гастрина-17 в сыворотке крови свидетельствует о риске развития атрофического гастрита. В то же время повышение содержания пепсиногена I и пепсиногена II, гастрина-17 свидетельствует о риске развития эрозий и язв желудка (Long-term proton pump inhibitor therapy and risk of hip fracture / Yang YX, Lewis JD, Epstein S, et al. // JAMA. - 2006.- №296. - P. 2947-2953). Однако данный тест позволяет определить только наличие воспаления в слизистой оболочке желудка и не дает информации о наличии эрозий или язв.

В качестве прототипа нами выбран неивазивный способ для определения эрозивных поражений слизистой оболочки желудка - реакция Грегерсена - скрининг-диагностика определения скрытой крови в кале (Техника исследования и клиническое значение скрытой крови в испражнениях / Гиршберг Л. // Врач. газета. - 1922. - №9). Определение скрытой крови в кале проводят методом бензидиновой пробы на скрытую кровь в испражнениях. 0,025 г бензидина и 0,1 г перекиси бария растворяют в 5 мл 50%-ной уксусной кислоты. Несколько капель раствора наносят на мазок кала, растертого на предметном стекле. При наличии крови окрашивание получается зеленовато-синее до темно-синего. Окраска появляется через несколько секунд, обычно не позднее, чем через две минуты. Реактивы должны применяться свежие, требующие определенных условий хранения.

Однако данная методика не является специфичной, так как положительная реакция может быть на гемоглобин животных. Поэтому при использовании данного метода необходима соблюдение молочно-растительной диеты в течение нескольких дней. Реакция доказательна для кровотечения из пищевода, желудка или кишечника, не исключена возможность примеси к испражнениям крови из полости рта и носоглотки. Это свидетельствует о том, что при проведении данной методики установить точную локализацию источника кровотечений сложно.

Таким образом, способ не обладает достаточной точностью определения эрозивных поражений слизистой оболочки желудка у детей с ювенильным артритом.

Техническим результатом изобретения является повышение точности определения эрозивных поражений слизистой оболочки желудка у детей с ювенильным артритом, а также упрощение проведения способа.

Технический результат достигается тем, что проводят комплексную оценку показателей жалоб, анамнеза, лабораторных показателей, при которой каждому из показателей присваивают соответствующее число баллов, а именно: отсутствие болей в животе - 4 балла, мужской пол пациента - 4 балла, возраст пациента старше 12 лет - 4 балла, наличие комбинированной противовоспалительной терапии - 4 балла, длительность комбинированной терапии от 1 до 3 лет - 3 балла, системный вариант ювенильного артрита - 2 балла, отсутствие аутоантител к H⁺K⁺/АТФ-азе париетальных клеток желудка - 4 балла, положительный тест «Colon View Hb/Hp» - 4 балла, уровень пепсиногена II больше нормы - 3 балла, снижение соотношения пепсиногена I к пепсиногену II - 3 балла, уровень гастрина-17 больше нормы - 2 балла. При сумме 27 баллов и выше определяют эрозивные поражения слизистой оболочки желудка у детей с ювенильным артритом.

Способ осуществляют в два этапа.

Первый этап - подготовительный.

На этом этапе оценивают жалобы и анамнез детей с верифицированным диагнозом ювенильный артрит, а также результаты клинико-лабораторных исследований. При оценке жалоб обращают внимание на наличие или отсутствие жалоб на боли в животе. При сборе анамнеза отмечаются такие показатели как пол пациента, его возраст, форма ювенильного артрита, наличие комбинированной терапии и ее длительность. Из лабораторных исследований проводят иммунохроматографический экспресс-тест на скрытую кровь в кале с помощью «Colon View Hb и Hb/Hp» (Финляндия), определяют в сыворотке крови уровни гастрина-17, пепсиногена I, пепсиногена II и соотношение пепсиногена I к пепсиногену II, наличие аутоантитела к H⁺K⁺/АТФ-азе париетальных клеток желудка в сыворотке крови.

Второй этап - диагностический.

На этом этапе присваивают балльную оценку каждому из следующих признаков: отсутствие болей в животе - 4 балла, мужской пол пациента - 4 балла, возраст пациента старше 12 лет - 4 балла, наличие комбинированной противовоспалительной терапии - 4 балла, длительность комбинированной терапии от 1 до 3 лет - 3 балла, системный вариант ювенильного артрита - 2 балла, отсутствие аутоантител к Н⁺K⁺/АТФ-азе париетальных клеток желудка - 4 балла, положительный тест «Colon View Hb/Hp» - 4 балла, уровень пепсиногена II больше нормы - 3 балла, снижение соотношения пепсиногена I к пепсиногену II - 3 балла, уровень гастрина-17 больше нормы - 2 балла. При сумме 27 баллов и выше определяют эрозивные поражения слизистой оболочки желудка у детей с ювенильным артритом.

Существенными отличительными признаками заявляемого способа являются:

- клинико-анамнестические показатели (показатели анамнеза);

впервые для определения эрозивных поражений слизистой оболочки желудка у детей с ювенильным артритом использованы такие диагностические критерии как возраст пациента (пациенты старше 12 лет), пол (мальчики), клинический вариант ювенильного артрита (системный вариант), наличие комбинированной терапии и ее длительность (от 1 года до 3 лет) при отсутствии гастритических жалоб.

- в качестве лабораторных исследований в сыворотке крови определяют уровни гастрина-17, пепсиногена I, пепсиногена II и соотношение пепсиногена I к пепсиногену II, наличие аутоантитела к H⁺K⁺/АТФ-азе париетальных клеток желудка в сыворотке крови, проводят экспресс-тест на скрытую кровь в кале («Colon View Hb и Hb/Hp»).

- каждому из показателей присваивают балльную оценку: отсутствие болей в животе - 4 балла, мужской пол пациента - 4 балла, возраст пациента старше 12 лет - 4 балла, наличие комбинированной противовоспалительной терапии - 4 балла, длительность комбинированной терапии от 1 до 3 лет - 3 балла, системный вариант ювенильного артрита - 2 балла, отсутствие аутоантител к Н⁺K⁺/АТФ-азе париетальных клеток желудка - 4 балла, положительный тест «Colon View Hb/Hp» - 4 балла, уровень пепсиногена II больше нормы - 3 балла, снижение соотношения пепсиногена I к пепсиногену II - 3 балла, уровень гастрина-17 больше нормы - 2 балла, и при сумме 27 баллов и выше определяют эрозивные поражения слизистой оболочки желудка у детей с ювенильным артритом.

При сумме 27 баллов и выше определяют эрозивные поражения слизистой оболочки желудка у детей с ювенильным артритом.

Причинно-следственная связь между существенными отличительными признаками и достигаемым результатом:

«Colon View Hb и Hb/Hp» является визуальным иммунохроматографическим экспресс-тестом. Основное назначение данных тестов - скрининг колоректального рака или крупных кровоточащих аденом. Тест «Colon View Hb» определяет целый, интактный гемоглобин человека. Молекула гемоглобина распадается при прохождении через желудочно-кишечный тракт, поэтому тест «Colon View Hb» специфичен для диагностики кровотечения из толстой, в т.ч. прямой кишки. Для обнаружения источника кровотечений из верхних отделов ЖКТ применяется «Colon View Hb/Нр». Молекулы диссоциированного гемоглобина связываются с белком гаптоглобином с формированием гемоглобин / гаптоглобинового комплекса. Доказано, что данный комплекс более стабилен по сравнению с гемоглобином, поэтому применение экспресс-теста «Colon View Hb/Hp» подходит для диагностики кровотечения из желудочно-кишечного тракта выше уровня толстой кишки. Достоинством данного метода является его доступность. (Cost-efectiveness analysis of immunochemical occult blood screening for colorectal cancer among three fecal sampling methods / Yamamoto M, et al. // Hepatogastroenterology. - 2000. - Vol. 47, №32. - P. 396-399).

Тест на скрытую кровь «Colon View Hb и Hb/Hp» нами впервые используется для определения эрозивных поражений СОЖ у детей с ювенильными артритами.

С целью выявления клинических диагностических критериев неинвазивной диагностики эрозивного гастрита у детей с ювенильным артритом нами были изучены клинические, лабораторные, анамнестические данные 92 детей в возрасте от 9 до 16 лет (средний возраст - 13,9±2,3 года) с верифицированным диагнозом ювенильный артрит.

В первую, основную группу, вошли 10 пациентов, больных ювенильным артритом с эндоскопически верифицированным эрозивным гастритом.

Вторую, контрольную группу, составили 82 ребенка с ювенильным артритом без наличия эрозии в слизистой оболочке желудка.

Сравнение проводилось по 23 признакам, предусмотренным протоколом исследования, используя метод анализа таблиц сопряженности.

Нам удалось выявить следующие различия между основной и контрольной группами:

- Среди пациентов основной группы достоверно чаще встречались мальчики (80% и 65,8%, p<0,05) в возрасте старше 12 лет (80% и 51,2%, p<0,05), преимущественно с системным вариантом ювенильного артрита (20% и 0%, p<0,001).

- Все пациенты основной группы достоверно чаще не предъявляли жалоб на боли в животе (100% и 87,9%, p<0,05).

- В основной группе имело место доминирование комбинированной терапии ювенильного артрита (80% и 58,5%, p<0,05), при этом длительность комбинированной терапии преимущественно составляла от 1 года до 3 лет (60% и 36,6%, p<0,05).

- У пациентов основной группы достоверно чаще отмечалось повышение в сыворотке крови уровней гастрина-17 (40% и 25,2%, p<0,001), пепсиногена II (60% и 12,1%, p<0,01) и снижение соотношения пепсиногена I к пепсиногену II (60% и 21,9%, p<0,01).

- Положительный экспресс-тест «Colon View Hb/Hp» был выявлен только в основной группе (80% и 0%, p<0,001).

- У пациентов основной группы отсутствие аутоантител к H⁺K⁺/АТФ-азе париетальных клеток желудка встречалось достоверно чаще (100% и 75,6%, p<0,05).

Типичность неинвазивных признаков для эрозивного гастрита, характерных у пациентов основной группы, позволила создать диагностический алгоритм для определения эрозивных поражений слизистой оболочки желудка у детей с ювенильным артритом. По вероятности встречаемости каждого из признаков в основной и контрольной группах мы рассчитали диагностический балл для каждого симптома. На основании многофакторного корреляционно-регрессионного анализа были определены наиболее значимые критерии определения эрозивных поражений слизистой оболочки желудка у детей с ювенильным артритом. Значимость построенной математической модели и статистическая достоверность определялась по критерию Фишера. Модель составлена следующим образом: нами определено 11 дискретных диагностических признаков (Х1, Х2, …, Х11), которые принимают значения 1 либо 0 и функция отклика y, которая принимает значения 1 либо 0 (1-назичие эрозии в СОЖ, 0-остутствие эрозии в СОЖ). Полученная регрессионная модель отражает зависимость значений функции у от значений признаков (Х1, Х2, …, Х11). Так как функция у дискретна, в качестве модели зависимости выбрана пробит-регрессия:

;

На основе выборки определены коэффициенты b:

В=[-11.8141; 34.0214; -8.6128; -9.7796; -1.4425; -1.5535; -1.2398; 7.6973; -1.7162; 49.1146; -2.1143].

P(y_i=1)=Ф(B^TX_i),

Где

На основании полученных значений вероятностей была составлена таблица.

Для построения модели корреляционно-регрессионного анализа были приняты следующие наименования: R - коэффициент множественной корреляции; R² - коэффициент детерминации; adR² - скорректированный коэффициент детерминации; F - критерий Фишера; Df - число степеней свободы для F-критерия; t-критерии для коэффициентов уравнения регрессии; SS - сумма квадратов отклонений; MS - сумма математических ожиданий. Результаты дисперсионного анализа представлены в таблице 1.

Наименования для дисперсионного анализа представлены в таблице 2.

При анализе полученных результатов была составлена диагностическая таблица 3, включающая 11 признаков. Сумма баллов 27 и выше позволяет с высокой долей вероятности определять эрозивные поражения слизистой оболочки желудка у детей с ювенильным артритом.

Приводим примеры из клинической практики:

Пример 1. И/б №1-25., Больная Ш., 14 лет.

Диагноз основной: ювенильный артрит, олигоартритический вариант.

Поступила на ревматологическое отделение, без предъявлений гастритических жалоб. Из анамнеза известно, что девочка в течение 3 лет получает комбинированную терапию сульфасалазином, метотрексатом и преднизолоном. Пациентке проведено лабораторное исследование: «Biohit Gastropanel»: отмечено повышение уровней гастрина-17, пепсиногена 2 и снижение соотношения пепсиногена I к пепсиногену II, положительный тест «Colon View Hb/Hp», аутоантитела к H⁺K⁺/АТФ-азе париетальных клеток желудка - отр. По диагностической таблице набрала 30 баллов, что согласно заявляемому способу свидетельствует о наличии эрозивных поражений слизистой оболочки желудка, что подтвердилось результатами ФГДС.

Оба метода диагностики совпали.

Пример 2. И/б №17. Пациент К., 14 лет.

Диагноз основной: ювенильный артрит, системный вариант.

Пациент наблюдается на ревматологическом отделении, на момент поступления не имеет гастритических жалоб. Из анамнеза известно, что мальчик в течение 3 лет получает комбинированную терапию сульфасалазином, преднизолоном, нестероидными противовоспалительными препаратами.

Пациенту проведено лабораторное исследование: «Biohit Gastropanel»: отмечено повышение уровня гастрина-17, положительный тест «Colon View Hb/Hp». По диагностической таблице набрал 27 баллов, что согласно заявляемому способу свидетельствует о наличии эрозивных поражений слизистой оболочки желудка, что подтвердилось результатами ФГДС. Оба метода диагностики совпали.

Предложенным способом были обследовано 92 ребенка с ювенильным артритом. Среди 92 обследованных детей у 8 пациентов сумма диагностических баллов составила 27 и более, что позволило диагностировать наличие эрозивных поражений слизистой оболочки желудка. При проведении ФГДС наличие эрозивных поражений слизистой оболочки желудка выявлено у 10 пациентов, то есть точность разработанного нами способа составила 80%. Различия обусловлены тем, что у двух больных эрозии выявлялись в стадии завершения эпителизации и не сопровождались кровотечением. При использовании способа прототипа у 3 пациентов выявлена положительная реакция на скрытую кровь в кале, то есть точность способа составила только 30%.

Таким образом, разработанный способ повышает точность определения эрозивных поражений слизистой оболочки желудка у детей с ювенильным артритом на 50%, по сравнению со способом прототипом, на фоне терапии основного заболевания без наличия болевого абдоминального синдрома. Способ позволяет дифференцированно подойти к назначению ФГДС и не требует соблюдения молочно-растительной диеты в течение нескольких дней при проведении теста на скрытую кровь, что значительно упрощает выполнение способа.