Результат интеллектуальной деятельности: СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ОБЩЕЙ ВЫЖИВАЕМОСТИ У БОЛЬНЫХ С МЕТАСТАЗАМИ КОЛОРЕКТАЛЬНОГО РАКА В ПЕЧЕНИ ПОСЛЕ ЕЕ РЕЗЕКЦИИ

Изобретение относится к области медицины, а именно к исследованию биологического материала с помощью физических и химических методов исследования, и может быть использовано в хирургии и онкологии для прогнозирования общей выживаемости пациентов после резекции печени по поводу метастатического колоректального рака (мКРР) на основе особенностей микроокружения опухоли.

Колоректальный рак занимает одно из ведущих мест в структуре онкологической заболеваемости в России и в мире. Ежегодно в мире регистрируют свыше 1,2 млн новых случаев заболевания колоректальным раком и более 500 тыс человек погибают от данного заболевания [48 Wogelsang Н., Haas S., Hierholzer С.et al. Factors influencing survival after resection of pulmonary metastases from colorectal cancer // Br J Surg. - 2004. - Aug 91 (8). - p.1066-1071].

В странах Европы и США данная патология на 2-3 месте в структуре онкологической заболеваемости, уступая лишь раку легкого у мужчин и раку молочной железы у женщин. Заболеваемость колоректальным раком в России прочно занимает 4-е место и за последнее десятилетие увеличилась более чем на 30%, что составило 58546 новых случаев в 2010 г. [Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2010 году (заболеваемость и смертность). - М.: ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздравсоцразвития России. 2012. ил. 260 с.].

Несмотря на совершенствование ранней диагностики и использование скрининговых программ, уже на этапе постановки диагноза у 20% больных колоректальным раком выявляют отдаленные метастазы, а у 25-30% их обнаруживают при последующем динамическом наблюдении после лечения [Goldberg R.M. Advances in the Treatment of Metastatic Colorectal Cancer // The Oncologist. - 2005. - 10(suppl 3). - p.40-48]. Наиболее частой локализацией метастазов при раке толстой кишки является печень (более 50%), реже - легкие (10-25%), брюшина (10-13%), яичники (3-8% женщин) [Rena О., Casadio С, et al. Pulmonary Resection for Metastases from Colorectal Cance: factors influencing Prognosis. Twenty- year Experience. European Journal of Cardio-thoracic Surgery 21:906-912, 2002].

На сегодняшний день проведены многочисленные исследования различных систем оценки прогноза для пациентов с диссеминированным колоректальным раком (КРР), перенесших резекцию печени по поводу метастазов печени. Большинство предложенных систем оценки прогноза из европейских институтов: Великобритании, Франции, Италии и Германии, затем из азиатских стран: Японии, Южной Кореи и из Северной Америки. Количество пациентов, включенных в эти исследования, варьировало от 81 до 1568, период наблюдения составил от 16 до 52 месяцев. Все исследования были ретроспективными.

Nordlinger с соавторами [Nordlinger В, Guiguet М, Vaillant JC, Balladur Р, Boudjema К, Bachellier Р, Jaeck D. Surgical resection of colorectal carcinoma metastases to the liver. A prognostic scoring system to improve case selection, based on 1568 patients. Association Francaise de Chirurgie. Cancer. 1996 Apr 1; 77(7):1254-62.] первыми сообщили о системе прогностической оценки, которая была основана на анализе 1568 пациентов, пролеченных в 85 учреждениях Франции в течение 22 лет (1968-1990). Средний период наблюдения в этом исследовании составил 19 месяцев (диапазон 9-30), большая часть операций выполнена после 1987 г. Многофакторный анализ позволил выявить семь независимых прогностических факторов, которые включали: возраст - старше 60 лет, прорастание первичной опухоли серозного слоя толстой кишки, наличие метастазов в региональных лимфоузлах первичной опухоли, появление метастазов в печени в течение 24 месяцев после удаления первичной опухоли, размер метастазов (более 5 см), расстояние менее 1 см от края резекции до опухоли печени и более 4 метастазов в печени. Используя свою систему оценки прогноза, всех пациентов разделили на три группы: группа высокого риска (от 5 до 7 прогностических признаков), промежуточного (от 3 до 4) и низкого риска (от 0 до 2). Двухлетняя выживаемость в этих группах составила 43%, 60%, 79% соответственно.

В 1980 году Gennari L, Former разработали две системы оценки прогноза [German L, Doci R, Bozzetti F, Bignami P. Proposal for staging liver metastases. Recent Results Cancer Res 1986; 10080-84. Former JG, Silva JS, Golbey RB, Cox EB, Maclean BJ. Multivariate analysis of a personal series of 247 consecutive patients with liver metastases from colorectal cancer, I: treatment by hepatic resection. Ann Surg 1984; 199306-316]. Эти системы были основаны на степени опухолевой распространенности, а не на признаках, которые относятся к первичной опухоли толстой кишки.

Gayowski [Gayowski TJ, Iwatsuki S, Madariaga JR. et al. Experience in hepatic resection for metastatic colorectal cancer: analysis of clinical and pathologic risk factors. Surgery 1994; 116703-710] предложили модифицированную TNM систему стадирования, основанную на некоторых факторах: монолобарное или билобарное поражение, единичные или множественные метастазы в печени менее или более 2 см размер метастаза и сосудистая и протоковая инвазия опухоли. В этой системе, билобарное поражение рассматривается как распространение Т4. Худший прогноз ассоциирован с множественным билобарным поражением. Хотя другие исследователи показали, что прогноз для пациентов с множественными метастазами не зависит от моно- или билобарного поражения [Surgical indications in the treatment of liver metastases from colorectal cancer: long-term results. Ann Surg 2000; 231487-499].

Система прогноза Fong с соавторами [Fong Y, Former J, Sun RL, Brennan MF, Blumgart LH. Clinical score for predicting recurrence after hepatic resection for metastatic colorectal cancer: analysis of 1001 consecutive cases. Ann Surg. 1999; 230:309-318.], представляющего Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, пожалуй, самая хорошо известная прогностическая бальная система. В свое исследование они включили 1001 пациента в период с 1985 по 1998 г. Эта работа позволила идентифицировать семь прогностических переменных, полученных с помощью многофакторного анализа: наличие метастазов в лимфоузлах от первичной опухоли, безрецидивный интервал менее или равный 12 месяцам, более 4 метастазов в печени, размер метастаза более чем 5 см, уровень раково-эмбрионального антигена более чем 200 нг/мл, наличие опухоли по краю резекции и наличие экстрапеченочных метастазов. Из вышеперечисленных признаков, последний наиболее показательный и авторы утверждают, что внепеченочное распространение должно быть противопоказанием к выполнению резекции печени. Используя свою предоперационную бальную систему, Fong с соавторами [95] исключили пациентов с экстрапеченочными метастазами. Вышеуказанная бальная система прогноза позволяет вычислить безрецидивную выживаемость. Пятилетняя безрецидивная выживаемость снижается с 60% до 14% у пациентов без независимых факторов прогноза и наличием пяти соответственно.

Во всех известных исследованиях были использованы критерии исключения. Представленные работы ретроспективные и множество серий включали пациентов, оперированных в 70-е, 80-е годы. Отбор пациентов для резекции печени тогда был более строгим, поскольку послеоперационные осложнения и смертность были значительными. Кроме того, точность методов диагностики для предоперационного стадирования метастатического процесса была ограничена.

В течение последних лет произошел качественный скачек в печеночной хирургии, не только в хирургической технике, но и в анестезиологии и периоперационном ведение таких больных (2-этапные операции, эмболизация ветвей воротной вены, неоадъювантная терапия, методы локальной деструкции), что не может не отражаться на ближайших и отдаленных результатах.

Ряд факторов прогноза были определены как важнейшие предиктивные маркеры плохого прогноза после резекции печени: количество и размер печеночных метастазов, наличие внепеченочных отдаленных метастазов, высокий уровень РЭА, синхронный колоректальный рак с метастазами в печени, наличие метастазов в лимфоузлы первичной опухоли, наличие опухоли по краю резекции. Тем не менее опубликованные исследования были непоследовательны в определении этих величин в качестве независимых предикторов выживаемости на многих переменных в анализе различных наборов данных, что позволяет предположить, что некоторые переменные прогностических могут быть более значительными в определенных группах пациентов.

Несмотря на то, что некоторые исследования включали значительное количество пациентов, некоторые группы и подгруппы в них были немногочисленными, что могло повлиять на достоверность в определение значимого прогностического признака. Разные периоды наблюдения в представленных исследованиях может быть еще одной причиной выявления значимых прогностических переменных. Некоторые прогностические факторы, которые имеют важное значение в исследованиях с коротким периодом наблюдения, как правило, менее точны в предсказании общей и безрецидивной выживаемости. Таким образом, прогностические модели с коротким периодом наблюдения, могут быть неточными в прогнозировании длительной выживаемости. Еще одной причиной в диагностике разных значимых прогностических факторов между исследованиями может быть разные критерии включения и исключения. Например, общепризнанные прогностические факторы, такие как количество метастазов в печень, были сгруппированы по-разному различными исследованиями. Nordlinger и др. отметил, что более чем четыре метастаза в печени является важным неблагоприятным прогностическим фактором, в то время как Gayowski и др. сообщили о наличии более чем одного метастаза в печени как неблагоприятной прогностический переменной. Следует также отметить, что не во всех исследованиях была та же конечная точка при анализе этих прогностических переменных. Большинство авторов проанализированы переменные общей выживаемости пациентов в качестве конечной точки, за исключением Fong с соавторами. Критерии включения и исключения для всех перечисленных исследований не были стандартизированы. Fong с соавторами не включали больных с наличием опухоли по краю резекции и внепеченочными метастазами.

За прототип предлагаемого изобретения выбран известный способ прогнозирования безрецидивной выживаемости у больных с метастазами колоректального рака в печени после ее резекции, включающий исследование опухолевых биоптатов печени после ее резекции и определение клинико-патологических и молекулярных факторов, позволяющих рассчитать прогноз безрецидивной выживаемости (RU патент №2454176, МПК A61B 5/103, G01N 1/28, публ. 27.06.2012).

Известный способ осуществляют следующим образом.

После резекции печени проводят исследование опухолевых биоптатов печени: определяют максимальный размер и количество метастазов, наличие билобарного поражения, синхронность метастазов с первичной опухолью - выявление метастазов одновременно с первичной опухолью или в течение трех месяцев после нее. Далее, для прогнозирования безрецидивной выживаемости определяют уровень значимости указанных выше факторов по таблице и находят соответствующее значению клинико-патологического фактора число баллов и полученные баллы суммируют. Затем определяют экспрессию СК 20, β-cat, Ki 67 Мах, причем для β-cat определяют экспрессию в ядре, а для Ki 67 Мах - индекс пролиферации ≤30% или >30%, затем в зависимости от степени дифференцировки метастаза находят уровень значимости молекулярных факторов и соответствующее значению фактора число баллов, полученные баллы суммируют. Расчет прогноза безрецидивной выживаемости проводят по клинико-патологическим и молекулярным факторам. В зависимости от количества полученных баллов известный способ позволяет осуществить прогнозирование рецидива заболевания после резекции печени по поводу метастатического колоректального рака.

Однако способ, выбранный в качестве прототипа, обладает следующими недостатками:

- в рассматриваемые клинико-морфологические факторы не включены важнейшие показатели, которые могут оказывать влияние на прогноз: пол, возраст, онкомаркеры до и после операции объем оперативного лечения;

- недостаточное количество молекулярных маркеров (три), способных описать важнейшие биологические особенности метастатической опухоли;

- при оценке экспрессии СК 20, B-cat используют не конкретные значения, а плюсы или минусы, что не позволяет объективно определить степень выраженности иммуногистохимической реакции;

- сложная четырехэтапная бальная оценка прогноза безрецидивной выживаемости;

- клинико-морфологические и молекулярные факторы прогноза рассматриваются отдельно и последние рассчитываются по степени дифференцировки метастаз: высоко-умеренная, умеренно-низкая. Однако известно, что деление степей дифференцировки на высоко-умеренную или умеренно-низкую субъективно и не входит в общепризнанную патоморфологическую классификацию.

Задачей предлагаемого изобретения является создание способа прогнозирования общей выживаемости после резекции печени по поводу метастатического колоректального рака, лишенного недостатков прототипа.

Поставленная задача решается тем, что в предлагаемом способе прогнозирования выживаемости у больных с метастазами колоректального рака в печени после ее резекции, включающем исследование опухолевых биоптатов печени после ее резекции и определение клинико-патологических и молекулярных факторов прогноза, с помощью иммуногистохимического метода исследуют опухолевую строму метастаза печени и анализируют характеристики микроокружения опухоли, а именно величину площади стромы, наличие и величину площади лимфоцитарной инфильтрации, наличие и количество сосудов с гладкомышечным актином в их стенке в опухолевой строме метастаза печени в трех полях зрения микроскопа, при этом поля зрения выбирают по максимально выраженной иммуногистохимической реакции и при наличии не менее чем в двух полях зрения микроскопа величины площади стромы 50% и более от общей площади поля зрения, величины площади лимфоцитарной инфильтрации 50% и более от опухолевой стромы, наличия сосудов с полноценно развитой гладкой мускулатуры в их стенке пациента определяют в группу благоприятного прогноза общей выживаемости (дожитие после резекции печени три года и более), пациента определяют в группу неблагоприятного прогноза (с продолжительностью жизни меньше двух лет) при величине площади стромы менее 25% от общей площади поля, отсутствии лимфоцитарной инфильтрации или ее площади менее 10% от площади стромы и отсутствии сосудов с гладкомышечным актином в их стенке в опухолевой строме метастаза печени не менее чем в двух полях зрения микроскопа.

Предлагаемое изобретение отвечает критерию изобретения «новизна» и «изобретательский уровень», так как проведенные патентно-информационные исследования не выявили источников патентной и научно-технической документации, которые бы порочили новизну предлагаемого способа, равно как и технических решении с существенными признаками предлагаемого изобретения.

Предлагаемый способ помогает при его использовании получить следующий технический эффект.

С помощью новых критериев прогноза, таких как площадь лимфоцитарной инфильтрации в строме метастаза печени, наличие сосудов с гладкомышечным актином в их стенке в опухолевой строме и площадь стромы в каждом из трех полей зрения, предлагаемый способ повышает точность прогноза общей выживаемости после резекции печени по поводу метастатического колоректального рака и делает возможным прогнозирование общей выживаемости, используя один фактор прогноза либо комбинацию факторов.

Способ осуществляем следующим образом

После резекции печени у больных с метастазами колоректального рака в печени проводят гистологическое иммуногистохимическое исследование биоптатов ткани печени с метастатической опухолью. Для чего образцы биоптатов ткани печени с метастатической опухолью фиксируют в 10% забуференном формалине (pH 7,0-7,4), обезвоживают в спиртах восходящей концентрации, заливают в парафиновые блоки, из которых готовят срезы толщиной 4 мкм с последующим окрашиванием гематоксилином и эозином, трихромом по Массону с анилиновым синим и проведением PAS-реакции. Затем проводят иммуногистохимическое исследование (ИГХИ) модифицированным непрямым иммунопероксидазным методом (Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человека. Под ред. С.В. Петрова и Н.Т. Райхлина. 3-е изд., дополненное и переработанное. - Казань: Изд-во "Титул", 2004. - 456) с восстановлением антигенной специфичности путем воздействия на ткань нагреванием на водяной бане ммуногистохимическую реакцию для каждого изучаемого моноклонального антитела оценивают по трем полям зрения для каждого пациента. Для ИГХИ используют следующие моноклональные антитела: CD45 клон 2B11+PD7/26 (Dako), SM-actin 1А4 (Dako) и Vimentin клон V9 (Cell Marque). Исследуют три поля зрения с каждого среза, используя микроскоп с возможностью увеличения до 100 мкм. Поля зрения выбирают по максимальной выраженной иммуногистохимической реакции с каждого среза биоптата печени с опухолью.

Определяют площадь стромы от общей площади поля зрения, площадь лимфоидной инфильтрации от площади стромы, выраженность воспалительной реакции в строме опухоли по экспрессии CD45, наличие и количество сосудов с гладкомышечным актином (степень выраженности гладкомышечной ткани в стенке сосудов - по экспрессии SM-actin,) степень выраженности стромы в опухолевой ткани - Vimentin. Подсчет сосудов с наличием гладкой мускулатуры в их стенке, площади стромы, выраженности лимфоидной инфильтрации проводят при помощи автоматизированной компьютерной программы и микроскопа. При наличии не менее чем в двух полях зрения микроскопа величины площади стромы 50% и более от общей площади поля зрения, величины площади лимфоцитарной инфильтрации 50% и более от опухолевой стромы, наличия сосудов с полноценно развитой гладкой мускулатуры в их стенке, пациента определяют в группу благоприятного прогноза общей выживаемости - дожитие после резекции печени три года и более. Пациента определяют в группу неблагоприятного прогноза с продолжительностью жизни меньше двух лет при величине площади стромы менее 25% от общей площади поля, отсутствии лимфоцитарной инфильтрации или ее площади менее 10% от площади стромы и отсутствии сосудов с гладкомышечным актином в их стенке в опухолевой строме метастаза печени не менее чем в двух полях зрения микроскопа.

Пример: пациент, у которого в каждом из трех полей зрения площадь лимфоцитарной инфильтрации слабая (<10% на поле зрения), имеет неблагоприятный прогноз.

Кроме того, прогнозирование общей выживаемости возможно используя комбинацию факторов прогноза: если в двух полях зрения каждого фактора (ЛИ, сосуды с гладкой мускулатурой или строма) встречаются благоприятные признаки (сильная ЛИ, выраженная строма и сосуды с гладкомышечным актином), тогда прогноз будет благоприятным. В случае, когда в двух полях зрения каждого фактора (ЛИ, сосуды с гладкой мускулатурой или строма) встречаются неблагоприятные признаки (слабая ЛИ, площадь стромы менее 25% и отсутствие сосудов с гладкомышечным актином), тогда прогноз будет неблагоприятным.

Для иммуногистохимического (ИГХ) исследования использовали ретроспективный послеоперационный материал 26 больных КРР из архива отделения патологической анатомии опухолей человека ФБУЗ «ПОМЦ ФМБА России». ИГХ исследование выполнено на серийных парафиновых срезах ткани опухолей с антителами CD45 клон 2 В11+PD7/26 (Dako), SM- actin клон 1А4 (Dako) и Vimentin клон V9 (Cell Marque).

Примеры конкретного исполнения даны в виде выписок из историй болезни.

Пример 1: Гистологическое исследование №18928/44 Пациентка Д., 62 года.

Анамнез: в 2005 г. выполнена передняя резекция прямой кишки по поводу колоректального рака. Через 4 года возник рецидив заболевания: по данным МРТ и УЗИ органов брюшной полости диагностированы множественные билобарные метастазы в печени. В 2009 выполнена правосторонняя расширенная гемигепатэктомия, резекция диафрагмы. При иммуногистохимическом исследовании среза биоптата печени с метастазами колоректального рака у данной пациентки в каждом из трех полей зрения площадь стромы составляет более 50% от площади поля зрения. Пациентка имеет благоприятный прогноз для своего онкологического заболевания. В настоящее время (2013 г.) пациентка жива без признаков прогрессирования и общая выживаемость для нее составила более трех лет.

Пример 2: Гистологическое исследование №9158/70 Пациентка Р., 58 лет.

Анамнез: в 2001 г. выполнена резекция сигмовидной кишки по поводу колоректального рака. Через 18 месяцев возник рецидив заболевания: по данным МРТ и УЗИ органов брюшной полости диагностированы единичные метастазы в печени. Проведено 11 курсов ПХТ по схеме Мейо. Отмечено прогрессирование заболевания. В 2005 г. по поводу множественного билобарного поражения печени выполнена правосторонняя портальная гемигепатэктомия, атипичная резекция второго сегмента печени. В последующем курсы ПХТ не повторялись. При иммуногистохимическом исследовании среза биоптата печени метастаза колоректального рака диагностированы хорошо сформированные сосуды с наличием гладкой мускулатуры в стенке в каждом из трех полей зрения.

Выводы: пациентка имеет благоприятный прогноз для своего онкологического заболевания. В настоящее время (2013 г.) пациентка жива без признаков прогрессирования заболевания.

Пример 3: Гистологическое исследование №5856/59 Пациентка Н., 63 лет.

Анамнез: в ноябре 2005 г. выполнена резекция поперечно-ободочной кишки по поводу колоректального рака. Через 7 месяцев возник рецидив заболевания: по данным МРТ и УЗИ органов брюшной полости диагностированы множественные монолобарные метастазы в печени. В июне 2006 г. выполнена правосторонняя портальная гемигепатэктомия. В послеоперационном периоде получала системные курсы ПХТ. При иммуногистохимическом исследовании в двух из трех полей зрения площадь стромы составила менее 25% по отношению к полю зрения, в двух из трех полей зрения сосудов с наличием гладкой мускулатуры не обнаружено и в двух из трех полей зрения наличия лимфоцитарной инфильтрации не выявлено. Выводы: учитывая комбинацию факторов прогноза указанную в описании, пациентка имеем неблагоприятный прогноз. Через семь месяцев после резекции печени пациентка погибла от прогрессирования болезни.

Пример 4: Гистологическое исследование №142/40 Пациент Б., 59 лет.

Анамнез: в 2005 г. выполнена резекция сигмовидной кишки по поводу колоректального рака. Через 36 месяцев возник рецидив заболевания: по данным МРТ и УЗИ органов брюшной полости диагностированы множественные билобарные метастазы в печени. На момент обращения пациента в ФБУЗ «ПОМЦ ФМБА России» в (06.2008 г.) метастазы в печени расценивались как условно резектабельными. Первым этапом выполнена перевязка правой ветви воротной вены и абляция метастазов левой доли. Через месяц после этой операции выполнена правосторонняя портальная гемигепатэктомия. При иммуногистохимическом исследовании биопсийного материала лимфоцитарная инфильтрация составила более 50% от площади стромы в каждом из трех полей зрения метастаза КРР.

Вывод: пациент имеет благоприятный прогноз для своего онкологического заболевания. В настоящее время (2013 г.) пациент жив без признаков прогрессирования заболевания и общая выживаемость для него составила более трех лет.

Пример 5: Гистологическое исследование №19964/79 Пациентка И., 50 лет.

Анамнез: в феврале 2009 г. в одной из городских больниц Н.Новгорода, выполнена резекция сигмовидной кишки по поводу рака. Интраоперационно диагностированы метастазы в печени. Через 2 месяца после удаления первичной опухоли выполнена парамедианная резекция печени. При иммуногистохимическом исследовании среза биоптата печени с метастаза колоректального рака у данной пациентки диагностирована лимфоидная инфильтрация более 50% (сильной степени) в каждом из трех полей зрения в строме метастаза КРР.

Выводы: пациентка имеет благоприятный прогноз для своего онкологического заболевания. В настоящее время (2013 г.) пациентка жива без признаков прогрессирования заболевания.

Пример 6: Гистологическое исследование №5854/12 Пациентка Т., 61 год.

Анамнез: в ноябре 2003 г. выполнена передняя резекция прямой кишки по поводу колоректального рака. Через 6 лет возник рецидив заболевания: по данным МРТ и УЗИ органов брюшной полости диагностированы множественные монолобарные метастазы в печени. В июне 2006 г. выполнена правосторонняя портальная гемигепатэктомия. В послеоперационном периоде получала системные курсы ПХТ. При иммуногистохимическом исследовании во всех трех полях зрения лимфоцитарная инфильтрация в строме метастаза отсутствовала.

Выводы: пациентка имеет неблагоприятный прогноз для своего онкологического заболевания. Пациентка погибла через 10 месяцев после резекции печени.

Пример 7: Гистологическое исследование №3203/07 Пациентка С., 48 лет.

Анамнез: в 2003 г. выполнена брюшно-анальная резекция прямой кишки по поводу колоректального рака. Через 11 месяцев возник рецидив заболевания: по данным МРТ и УЗИ органов брюшной полости диагностированы множественные метастазы в печени. Далее получила 15 курсов ПХТ по разным схемам. В сентябре 2006 выполнена правосторонняя расширенная гемигепатэктомия. В настоящее время (2013 г.) пациентка жива без признаков прогрессирования и общая выживаемость для нее составила более трех лет. При иммуногистохимическом исследовании в двух из трех полей зрения площадь стромы составила более 50%, в двух из трех полей зрения встречались множественные сосуды с наличием гладкой мускулатуры и в двух из трех полей зрения площадь лимфоцитарной инфильтрации составила 50% от площади стромы.

Выводы: Учитывая наличие всех трех благоприятных факторов прогноза, пациентка имеет благоприятный прогноз. В настоящее время (2013 г.) пациентка жива без признаков прогрессирования.