СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5-(1,5,3-ДИТИАЗЕПАН-3-ИЛ)-ХИНОЛИНА И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ СРЕДСТВА С ФУНГИЦИДНОЙ АКТИВНОСТЬЮ

Предлагаемое изобретение относится к области синтеза соединений с биологической активностью, конкретно к способу получения 5-(1,5,3-дитиазепан-3-ил)-хинолина (1) на основе каталитической реакции 5-аминохинолина с 1-окса-3,6-дитиациклогептаном. Соединение (1), in vitro полностью подавляющее развитие Rhizoctonia solani, может быть использовано для борьбы с болезнями сельскохозяйственных растений, вызываемыми этим фитопатогенным грибом.

Известен способ (Murzakova N.N., Rakhimova Е.В., Vasilieva I.V., Prokof'yev K.I., Ibragimov A.G., Dzhemilev U.M. Tetrahedron Lett., 2011, 52, 4090) получения 2- и 4-(1,5,3-дитиазинан-3-ил)-фенолов (2) реакцией 1,3,5-тритиана с o-, n-аминофенолами под действием FeCl₃·6H₂O.

Известным способом не может быть получен 5-(1,5,3-дитиазепан-3-ил)-хинолин (1).

Известен способ (Е.Б. Рахимова, И.В. Васильева, Л.М. Халилов, А.Г. Ибрагимов, У.М. Джемилев. ХГС, 2012, 7, 1132) получения 2- и 4-(1,5,3-дитиазепан-3-ил)-фенолов (3) реакцией каталитического переаминирования N-трет-бутил-1,5,3-дитиазепана с помощью о- и n-аминофенолов под действием Sm(NO₃)₃·6H₂O.

Известным способом не может быть получен 5-(1,5,3-дитиазепан-3-ил)-хинолин (1).

Известно (А. Хубеле, Патент РФ №2070197, 1996) фунгицидное средство для борьбы с грибковыми заболеваниями растений на основе производных тиазолил-5-карбонамида формулы (4).

где R₃ - 2-фуранил, 2-тиенил, 3-фуранил, 3-тиенил; R₁, R₂ - циклопропил, C₁-C₄-алкил, CH₂-O-R₄, R₄-C₁-C₄-алкил.

Известен (Н. Kanno. Pure&Appl. Chem., 1987, 59, 8, 1027-1032) фунгицид бупрофезин общей формулы (5), структура которого содержит 1,3,5-тиадиазинановый цикл, предназначенный для борьбы с грибковыми заболеваниями сельскохозяйственных культур. Производство известного фунгицида (5) осуществляется 2-стадийным синтезом и базируется на использовании труднодоступных исходных реагентов.

Известна фунгицидная активность для производных на основе 1,5-тиазепина (6) (Ambrogi V. et al. European Journal of Medicinal Chemistry, 1990, 25, 5, 403-411).

Синтезы указанных соединений или многостадийны, или базируются на использовании дорогостоящих исходных реагентов.

Предлагается новый способ получения 5-(1,5,3-дитиазепан-3-ил)-хинолина (1) в одну препаративную стадию из доступных исходных реагентов. Соединение формулы (1) может быть использовано в качестве средства с фунгицидной активностью.

Сущность способа заключается во взаимодействии 5-аминохинолина с 1-окса-3,6-дитиациклогептаном в присутствии катализатора Sm(NO₃)₃·6H₂O, взятых в мольном соотношении 5-аминохинолин : 1-окса-3,6-дитиациклогептан : Sm(NO₃)₃·6H₂O = 1:1:(0.03-0.07), предпочтительно 1:1:0.05, в течение 2.5-3.5 ч при комнатной температуре (~20°C) и атмосферном давлении в среде растворителей этанол-хлороформ (1:1, объемные). Выход 5-(1,5,3-дитиазепан-3-ил)-хинолина (1) составляет 86-94%. Реакция протекает по схеме:

5-(1,5,3-Дитиазепан-3-ил)-хинолин (1) образуется только лишь с участием 1-окса-3,6-дитиациклогептана и 5-аминохинолина, взятых в мольном соотношении 1:1 (стехиометрические количества). При другом соотношении исходных реагентов снижается выход целевого продукта (1). Без катализатора реакция идет с выходом, не превышающим 35%.

Проведение указанной реакции в присутствии катализатора Sm(NO₃)₃·6H₂O больше 7 мол % не приводит к существенному увеличению выхода целевого продукта (1). Использование катализатора Sm(NO₃)₃·6H₂O менее 3 мол % снижает выход (1), что связано, возможно, со снижением каталитически активных центров в реакционной массе. Реакции проводили при комнатной температуре ~20°C. При температуре выше 20°C (например, 60°C) увеличиваются энергозатраты, а при температуре ниже 20°C (например, при 0°C) снижается скорость реакции. Опыты проводили в среде растворителей этанол-хлороформ (1:1, объемные), т.к. в них хорошо растворяются исходные соединения и целевой продукт (1).

Выявление фунгицидной активности осуществлено с использованием микроскопического гриба Rhizoctonia solani. Rhizoctonia solani фитопатогенный гриб, возбудитель бурой и сухой гнили (ризоктониоза), поражающий 230 видов сельскохозяйственных растений (картофель, томат, капуста, редис, свекла, фасоль, чечевица, люцерна, лен и др.). (Микроорганизмы-возбудители болезней растений. // Под ред. Билай В.И. - Киев: Наукова думка, 1988, 552 с). Микроскопические грибы поддерживаются в коллекции микроорганизмов Института биологии УНЦ РАН. Для испытаний использовали растворы (1) в ДМФА. Растворитель ДМФА не оказывал негативного воздействия развитие Rhizoctonia solani.

Общая методика оценки фунгицидной активности соединения (1)

Оценку фунгицидной активности проводили методом диффузии в агар (Практикум по микробиологии. // Под ред. Егорова Н.С. - М.: Изд-во МГУ, 1976, 307 с). Поверхность питательной среды (картофельно-глюкозный агар), разлитой по 15 мл в чашки Петри d 70 мм, засевали суспензией спор тест-культур грибов. Затем в среде сверлом диаметром 10 мм вырезали 3 лунки, в которые помещали по 100 мкл испытываемых растворов. Фунгицидную активность оценивали по диаметру зоны подавления роста микромицетов, а также наблюдая за развитием тест-культур с использованием светового микроскопа Leica DM 1000 при увеличении ×10. Повторность трехкратная. Контролем служило развитие гриба на питательной среде. Время инкубации 7 суток при 28°C.

Раствор 5-(1,5,3-дитиазепан-3-ил)-хинолина (1) в изученных концентрациях полностью подавлял развитие Rhizoctonia solani (таблица 1).

Таким образом, 5-(1,5,3-дитиазепан-3-ил)-хинолин (1) проявляет фунгицидный эффект по отношению к Rhizoctonia solani во всех изученных концентрациях.

Существенные отличия предлагаемого способа

В известном способе для получения 2- и 4-(1,5,3-дитиазепан-3-ил)-фенолов (3) в качестве исходных реагентов применяются аминофенолы и (N-(трет-бутил)-пергидро-1,5,3-дитиазепан.

В предлагаемом способе исходными реагентами являются 5-аминохинолин и 1-окса-3,6-дитиациклогептан. В отличие от известного, предлагаемый способ позволяет получать 5-(1,5,3-дитиазепан-3-ил)-хинолин (1) с фунгицидной активностью.

Преимущества предлагаемого изобретения:

Соединение (1) обладает фугицидным действием против Rhizoctonia solani, его синтез осуществляется в одну препаративную стадию исходя из доступных реагентов в отличие от многостадийных синтезов известных средств, применяемых для борьбы с грибковыми заболеваниями растений.

Способ поясняется примерами.

Пример 1. В сосуд Шленка, установленный на магнитной мешалке, при температуре ~20°C помещают 0.14 г (1 ммоль) 1-окса-3,6-дитиациклогептана в 5 мл хлороформа и 0.022 г (0.05 ммоль) Sm(NO₃)₃·6H₂O, затем добавляют 0.14 г (1 ммоль) 5-аминохинолина в 5 мл этанола. Реакционную смесь перемешивают при температуре ~20°C в течение 3 ч и выделяют колоночной хроматографией на SiO₂ 5-(1,5,3-дитиазепан-3-ил)-хинолин с выходом 90%.

Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в таблице 2.

Все опыты проводили в среде этанол-хлороформ (1:1, объемные) при комнатной температуре (~20°C).

Спектральные характеристики 5-(1,5,3-дитиазепан-3-ил)-хинолина¹ (¹ Контроль реакции осуществляли методом ТСХ на пластинах Silufol W-254, проявляли парами I₂. Для колоночной хроматографии использовали силикагель КСК (100-200 мкм). Спектры ЯМР 1D (¹H, ¹³C) и 2D (COSY, NOESY, HSQC, НМВС) сняты на спектрометре Bruker Avance 400 (100.62 МГц для ¹³C и 400.13 МГц для ¹H) по стандартным методикам фирмы Bruker, внутренний стандарт Me₄Si, растворитель - CDCl₃. Масс-спектры получены на приборе MALDI TOF/TOF AUTOFLEX III фирмы Bruker.):

Спектр ЯМР ¹H, δ, м.д. (J, Гц): 3.12 уш. с (4H, CH₂, Н-6′, Н-7′), 4.80 уш. с (4H, CH₂, Н-2′, Н-4′), 7.43 д.д (1H, CH, Н-3, ²J=8.4, ³J=4), 7.53 д (1H, CH, Н-8, ²J=7.2), 7.66 т (1H, CH, Н-7, ²J=8), 7.92 д (1H, CH, Н-6, ²J=8.8), 8.49 д (1H, CH, H-4, ²J=8.4), 8.92 д.д (1H, CH, H-2, ²J=4, ³J=1.6). Спектр ЯМР ¹³C, δ, м.д.: 37.74 (С-6′, С-7′), 59.79 (С-2′, С-4′), 119.50 (C-8), 120.81 (С-3), 124.84 (C-4a), 126.44 (С-6), 129.18 (С-7), 132.16 (С-4), 146.70 (С-5), 149.38 (C-8a), 150.38 (C-2). Масс-спектр (MALDI TOF/TOF), m/z (I_отн, %): 263 [M+H]⁺ (100), 261 [М-Н]⁺ (24).