Результат интеллектуальной деятельности: ПРОИЗВОДНЫЕ 5,7-ДИМЕТИЛ-1,3-ДИАЗААДАМАНТАН-6-ОНА, СОДЕРЖАЩИЕ МОНОТЕРПЕНОВЫЙ ОСТАТОК, НОВЫЕ АНАЛЬГЕЗИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым органическим соединениям, конкретно к производным 5,7-диметил-1,3-диазаадамантан-6-она, содержащим монотерпеновый остаток, общей формулы 1 (включая пространственные изомеры, в том числе оптически активные формы, в том числе в виде солей по атомам азота),

где R может быть:

обладающим анальгезирующим действием.

Среди анальгезирующих средств, относящихся по фармакологическому действию к ненаркотическим анальгетикам, известны такие, как ацетилсалициловая кислота, анальгин и другие [1]. Данные по активности на модели «уксусные корчи» (ED₅₀) и острой токсичности (LD₅₀) известных лекарственных средств приведены в [2] и отражены в таблице 1.

Основными недостатками применения ацетилсалициловой кислоты являются низкое селективное обезболивающее действие и гастротоксичность; анальгина - возможное угнетение кроветворения, вплоть до полного агранулоцитоза.

Наиболее близким к заявляемому средству по фармакологическому действию - прототипом, является диклофенак натрия [3].

Недостатками применения диклофенака натрия являются желудочно-кишечные расстройства и гастротоксичность.

Задача, на решение которой направлено изобретение, заключается в создании нового соединения, обладающего анальгезирующей активностью.

Поставленная задача решается производными 5,7-диметил-1,3-диазаадамантан-6-она, содержащими монотерпеновый остаток, общей формулы 1 (включая пространственные изомеры, в том числе оптически активные формы, в том числе в виде солей по атомам азота),

где R может быть:

Соединения общей формулы 1 не были ранее описаны в литературе, они могут быть синтезированы в соответствии со схемой 1 взаимодействием биспидинона 2 с монотерпеновыми альдегидами (миртеналем для получения соединения 1а, цитралем - 1б, цитронеллалем - 1в, и камфоленовым альдегидом - 1г).

Соединение 2 может быть, в свою очередь, синтезировано из гексаметилентетрамина (уротропина) 3 в соответствии с известными методиками [4].

Анальгетическая активность соединений общей формулы 1 изучалась на моделях висцеральной боли «уксусные корчи» и термического раздражения «горячая пластина» при однократном внутрижелудочном введении белым беспородным мышам в дозе 20 мг/кг за час до тестирования.

«Уксусные корчи» воспроизводили путем внутрибрюшинного введения 0.75% уксусной кислоты по 0.1 мл на одно животное. Оценка активности осуществлялась спустя 5 минут после введения кислоты путем подсчета количества корчей в течение 3 мин.

«Горячая пластина» - тест, характеризующий термическое раздражение. Животных помещали на медную пластину, Τ=54°C. Эффект оценивали по продолжительности нахождения животного на горячей пластине до первой вокализации в секундах.

Обнаружено, что соединения 1а-г в дозе 20 мг/кг проявили выраженную анальгетическую активностью в тесте «горячая пластина», при этом соединения 1а-в превосходят по эффективности диклофенак натрия (таблица 2). Кроме того, соединения 1а и 1в проявили достоверную анальгетическую активность в тесте «уксусные корчи».

Одним из наиболее серьезных побочных эффектов, связанных с использованием ненаркотических анальгетиков, в частности нестероидных противовоспалительных средств, является гастротоксичность. Для соединения 1а, проявившего наибольшую активность в обоих тестах, мы исследовали ульцерогенную активность в сравнении с индометацином.

В ходе эксперимента самкам крыс линии Вистар массой 160-180 г (группы по 8 животных) ежедневно в течение 3 дней вводили внутрижелудочно агент 1а (в дозе 30 мг/кг) и индометацин (в дозе 20 мг/кг). На 4 день животных подвергли эвтаназии, извлекли желудки, рассекли их по малой кривизне, визуально оценивали слизистую оболочку желудка.

В группе животных, получавших индометацин, до окончания эксперимента погибли 4 животных, у оставшихся 4 были обнаружены эрозии и язвы (от 4 до 11 язв на животное). В группе животных, получавших соединение 1а, до конца эксперимента дожили все животные, наличия язв не было выявлено.

Острую токсичность соединения 1а определяли на белых беспородных мышах массой 20-22 г при однократном внутрижелудочном введении по методу Кербера. Показано, что соединение 1а является умереннотоксичным веществом: LD₅₀ превышает 1000 мг/кг. Таким образом, соединение 1а существенно менее токсично, чем диклофенак натрия (LD₅₀ 370 мг/кг).

Исходя из вышесказанного, можно заключить, что соединения общей формулы 1 проявляют высокую анальгетическую активность в сочетании с низкой острой токсичностью и отсутствием ульцерогенного действия, и могут, после проведения соответствующих испытаний, использоваться, как в чистом виде, так и в качестве основы новых низкотоксичных высокоэффективных анальгезирующих лекарственных форм.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Синтез 2-(6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-2-ен-2-ил)-5,7-диметил-1,3-диазаадамантан-6-она 1а.

К 0.057 г (0.38 ммоль) (-)-миртеналя добавили 0.062 г (0.37 ммоль) 1,5-диметилбиспидин-9-она в 2 мл метанола. Смесь перемешивали в течение 7.5 часов при комнатной температуре. Растворитель отогнали, продукт очистили колоночной хроматографией на SiO₂. Получили 0.064 г (58%) соединения 1а. . ЯМР ¹H CDCl₃, δ_H, м.д: 0.79 с и 0.89 с (по 3Н, C¹¹H₃, C¹²H₃), 0.88 с (3Н, C²¹H), 1.14 д (1Н, J_{19анти,19син}=8.0 Гц, H^19анти), 1.28 с (3Н, C²⁰H₃), 2.09-2.14 м (1Н, H¹⁶), 2.30 д.д.д.д (1Н, ²J=18.0 Гц, J_15,14=J_15,16=J_15,2=3.0 Гц, H¹⁵), 2.37 д.д.д.д (1Н, ²J=18.0 Гц, J_15′,14=J_15′,16=J_15′,2=3.0 Гц, Н¹⁵), 2.42-2.47 м (2Н, Н¹⁸, Н^19син), 2.68-2.75 м (2Н), 3.08-3.16 м (2Н), 3.26-3.33 м (3Н), 3.45 д.д (1Н, ²J=13.2 Гц, ⁴J=3.3 Гц) - 4NCH₂, 4.35 м (1H, все J≤3.5 Гц, Η²), 5.72 м (1Η, все J≤3.5 Гц, Η¹⁴). ЯМР ¹³C CDCl₃, δ_C, м.д: 79.33 д (С²), 67.60 т и 67.40 т (С⁸, С¹⁰ или С⁴, С⁹), 45.61 с и 45.89 с (С⁵, С⁷), 212.31 с (С⁶), 59.95 т и 60.51 т (С⁴, С⁹ или С⁸, С¹⁰), 15.82 к и 16.31 к (С¹¹, С¹²), 144.28 с (С¹³), 120.97 д (С¹⁴), 31.38 т (С¹⁵), 40.86 д (С¹⁶), 37.60 с (С¹⁷), 41.58 д (С¹⁸), 31.83 т (С¹⁹), 26.14 к (С²⁰), 21.02 к (С²¹). Найдено [М⁺]: 300.2196. C₁₉H₂₈N₂O. Вычислено [M⁺]: 300.2196.

Пример 2. Синтез 2-(2,6-диметилгепта-1,5-диен-1-ил)-5,7-диметил-1,3-диазаадамантан-6-она 1б.

К 0.056 г (0.37 ммоль) цитраля добавили 0.062 г (0.37 ммоль) 1,5-диметилбиспидин-9-она в 2 мл метанола и перемешивали 30 минут при комнатной температуре. Растворитель отогнали, продукт очистили колоночной хроматографией на SiO₂. Получили 0.058 г (55%) 1б (в виде цис- и транс-изомеров в соотношении ~1 к 1). цис-Изомер. ЯМР ¹Н CDCl₃, δ_H, м.д: 0.84 с, 0.87 с (по 3Н, C¹¹Н₃, C¹²Н₃), 1.58 ш.с (3Н, С²¹Н₃), 1.65 м (3Н, все J≤2.5 Гц, С¹⁹Н₃), 1.77 м (3Н, все J≤2.5 Гц, С²⁰Н₃), 2.02-2.08 м (2Н, 2Н¹⁶), 2.11-2.16 м (2Н, 2Н¹⁵), 2.72-2.76 м (2Н), 3.05-3.09 м (2Н), 3.28-3.33 м (2Н), 3.45-3.51 м (2Н) - 4NCH₂, 4.61 ш.д (1Н, J_2,13=5.5 Гц, Н²), 5.11 т.к.к (1H, J_17,16=7.2 Гц, J_17,19=J_17,21=1.5 Гц, Н¹⁷), 5.48 д.м (1Н, J_13,2=5.5 Гц, Н¹³). ЯМР ¹³С CDCl₃, δ_C, м.д: 75.34 д (С²), 59.74 т, 59.77 т, 67.13 т, 67.19 т (С⁴, С⁸, С⁹, С¹⁰), 45.17 с, 45.97 с (С⁵, С⁷), 212.07 с (С⁶), 15.89 к, 16.28 к. (С¹¹, С¹²), 121.35 д (С¹³), 141.95 с (С¹⁴), 32.50 т (С¹⁵), 26.11 т (С¹⁶), 124.07 д (С¹⁷), 131.62 с (С¹⁸), 25.56 к (С¹⁹), 23.39 к (С²⁰), 17.40 к (С²¹). транс-Изомер. ЯМР ¹Н CDCl₃, δ_H, м.д: 0.84 с, 0.88 с (по 3Н, С¹¹Н₃, С¹²Н₃), 1.59 ш.с (3Н, С²¹Н₃), 1.66 м (3Н, все J≤2.5 Гц, С¹⁹Н₃), 1.72 ш.с (С²⁰Н₃), 2.04-2.09 м (2Н, Н¹⁵), 2.10-2.14 м (2Н, Н¹⁶), 2.73-2.77 м (2Н), 3.07-3.11 м (2Н), 3.31-3.36 м (2Н), 3.45-3.51 м (2Н) - 4NCH₂, 4.61 ш.д (1Н, J_2,13=5,5 Гц, Н²), 5.08 т.к.к (1Н, J_17,16=7.0 Гц, J_17,19=J_17,21=1.4 Гц, Н¹⁷), 5.48 д.м (1H, J₁₃,₂=5.5 Гц, Н¹³). ЯМР ¹³С CDCl₃, δ_C, м.д: 75.55 д (С²), 59.74 т, 59.77 т, 67.13 т, 67.19 т (С⁴, С⁸, С⁹, С¹⁰), 45.21 с, 45.93 с (С⁵, С⁷), 212.03 с (С⁶), 15.89 к, 16.31 к (С¹¹, С¹²), 120.68 д (С¹³), 141.60 с (С¹⁴), 39.68 т (С¹⁵), 26.27 т (С¹⁶), 124.88 д (С¹⁷), 131.55 с (С¹⁸), 25.60 к (С¹⁹), 16.81 к (С²⁰), 17.59 к (С²¹). Найдено [M⁺]: 302.2351. C₁₉H₃₀N₂O. Вычислено [M⁺]: 302.2353.

Пример 3. Синтез 2-(2,6-диметилгепт-5-ен-1-ил)-5,7-диметил-1,3-диазаадамантан-6-она 1в.

К 0.057 мг цитронеллаля (0.37 ммоль) добавили 0.061 г (0.36 ммоль) 1,5-диметилбиспидин-9-она в 2 мл метанола, перемешивали 10 минут. Растворитель отогнали, продукт очистили колоночной хроматографией на SiO₂. Получили 0.059 г (54%)соединения 1в. ЯМР ¹Н CDCl₃, δ_H, м.д: (J, Гц): 0.84 с (3Н), 0.87 с (3Н, C¹¹Н₃, C¹²Н₃), 0.94 д (3Н, J_20,14=6.6 Гц, С²⁰Н₃), 1.21 д.д.д.д (1H, ²J=13.5 Гц, J_15,16=9.8 Гц, J_15,14=7.6 Гц, J_15,16=6.0 Гц, Н¹⁵), 1.38 д.д.д.д (1Н, ²J=13.5 Гц, J_15′,16′=9.8 Гц, J_15′,14=J_15′,16=5.8 Гц, Н^15′), 1.49 д.д.д (1H, ²J=13.7 Гц, J_13,14=8.6 Гц, J_13,2=5.9 Гц, Н¹³), 1.59 ш.с (3Н, С²¹Н₃), 1.53-1.63 м (1Н, Н¹⁴), 1.66 м (3Н, все J≤2.5 Гц, С¹⁹Н₃), 1.92 д.д.д (1Н, ²J=13.7 Гц, J=_13′,2=8.1 Гц, J_13′,14=5.2 Гц, Н^13′), 1.90-2.08 м (2Н, 2Н¹⁶), 2.73 д.д (1Н, ²J=13.7 Гц, ⁴J=3.0 Гц), 2.74 д.д (1Н, ²J=13.7 Гц, ⁴J=3.0 Гц), 3.07-3.12 м (2Н), 3.27 д.д (1H, ²J=13.0 Гц, ⁴J=3.3 Гц), 3.29 д.д (1H, ²J=13.0 Гц, ⁴J=3.3 Гц), 3.39 д.д (1H, ²J=13.7 Гц, ⁴J=3.3 Гц), 3.44 д.д (1Н, ²J=13.7 Гц, ⁴J=3.3 Гц) - 4NCH₂, 3.93 д.д (1H, J_2,l3′=8.1 Гц, J_2,13=5.9 Гц, Н²), 5.09 т.к.к (1H, J_17,16=7.0 Гц, J_17,19=J_17,21=1.5 Гц, Н¹⁷). ЯМР ¹³С CDCl₃, δ_C, м.д: 76.14 д (С¹), 58.74 т, 59.00 т, 67.93 т, 67.96 т (С⁴, С⁸, С⁹, С¹⁰), 45.63 с, 45.86 с (С⁵, С⁷), 211.87 с, (С⁶), 15.78 к, 16.36 к (С¹¹, С¹²), 37.28 т (С¹³), 29.71 д (С¹⁴), 37.13 т (С¹⁵), 25.33 т (С¹⁶), 124.63 д (С¹⁷), 131.09 с (С¹⁸), 25.59 к (С¹⁹), 19.41 к (С²⁰), 17.57 к (С²¹). Найдено [M⁺]: 304.2511. C₁₉H₃₂N₂O. Вычислено [M⁺]: 304.2509.

Пример 4. Синтез 5,7-диметил-2-[(2,2,3-триметилциклопент-3-ен-1-ил)метил]-1,3-диазаадамантан-6-она 1 г.

К 0.054 мг (0.36 ммоль) (-)-камфоленового альдегида добавили 0.061 г (0.36 ммоль) 1,5-диметилбиспидин-9-она в 2 мл метанола, перемешивали 10 минут. Растворитель отогнали, продукт очистили колоночной хроматографией на SiO₂. Получили 0.068 г (63%) соединения 1г. . ЯМР ¹H CDCl₃, δ_H, м.д: 0.77 с (3Н, С²⁰Н₃), 0.84 с, 0.86 с (по 3Н, С¹¹Н₃, С¹²Н₃), 0.97 с (3Н, С¹⁹Н₃), 1.57 м (3Н, все J≤3.0 Гц, С²¹Н₃), 1.56-1.62 м (1H, Н¹³), 1.83-1.92 м (2Н, Н¹⁴, Н¹⁸), 2.11 д.д.д (1H, ²J=13.8 Гц, J_13′,2=9.3 Гц, J_13′,14=2.9 Гц, Н^13′), 2.25-2.33 м (1H, Н^18′), 2.72 д.д (1H, ²J=13.6 Гц, ⁴J=3.0 Гц), 2.75 д.д (1Н, ²J=13.6 Гц, ⁴J=3.0 Гц), 3.07 д.д (1H, ²J=13.2 Гц, ⁴J=3.0 Гц), 3.08 д.д (1Н, ²J=13.2 Гц, ⁴J=3.0 Гц,), 3.24 д.д (1Н, ²J=13.2 Гц, ⁴J=3.3 Гц), 3.28 д.д (1Н, ²J=13.2 Гц, ⁴J=3.3 Гц), 3.37 д.д (1Н, ²J=13.6 Гц, ⁴J=3.3 Гц), 3.48 д.д (1Н, ²J=13.6 Гц, ⁴J=3.3 Гц) - 4NCH₂, 3.88 д.д (1Н, J_2,13′=9.3 Гц, J_2,13=4.8 Гц, Н²), 5.19 м (1Н, все J≤4.0 Гц, Н¹⁷). ЯМР ¹³С, CDCl₃, δ_C, м.д: 77.04 д (С²), 58.47 т, 58.94 т, 67.80 т, 67.88 т (С⁴, С⁸, С⁹, С¹⁰), 45.63 с, 45.84 с (С⁵, С⁷), 211.71 с (С⁶), 15.71 к, 16.32 к (С¹¹, С¹²), 30.35 (С¹³), 46.71 д (С¹⁴), 46.49 с (С¹⁵), 148.23 с (С¹⁶), 121.49 д (С¹⁷), 35.15 т (С¹⁸), 25.46 к (С¹⁹), 19.60 к (С²⁰), 12.43 к (С²¹). Найдено [M⁺]: 302.2348. C₁₉H₃₀N₂O. Вычислено [M⁺]: 302.2353.

Пример 5. Исследование анальгетической активности соединений общей формулы 1 в тестах «горячая пластина» и «уксусные корчи».

Опыты проводили на белых беспородных мышах-самцах массой 22-25 г. Экспериментальные группы были сформированы по 8 животных в каждой.

Исследуемые агенты общей формулы 1 в дозе 20 мг/кг вводились однократно внутрижелудочно за час до воспроизведения моделей. Контрольным животным вводили соответствующий растворитель.

В тесте «горячая пластина» животных помещали на медную пластину Τ=54°C. Эффект оценивали по продолжительности нахождения животного на горячей пластине до первой вокализации, в секундах. Результаты представлены в таблице 2.

«Уксусные корчи» воспроизводили путем внутрибрюшинного введения 0.75% уксусной кислоты по 0.1 мл на одно животное. Контролем являлись животные с введением только уксусной кислоты. Оценку активности проводили через 5 мин. после введения кислоты, путем подсчета количества корчей в течение 3 мин. Результаты приведены в таблице 2.

Обнаружено, что соединения 1а-г обладают выраженной анальгетической активностью в тесте «горячая пластина», при этом соединения 1а-в превосходят по эффективности диклофенак натрия. Соединения 1а и 1г проявили достоверную анальгетическую активность в тесте «уксусные корчи».

Пример 6. Исследование ульцерогенной активности агента 1а.

Самкам крыс линии Вистар массой 160-180 г (группы по 8 животных) ежедневно в течение 3 дней вводили внутрижелудочно агент 1а (в дозе 30 мг/кг) и индометацин (в дозе 20 мг/кг). На 4 день животных подвергли эвтаназии, извлекли желудки, рассекли их по малой кривизне, визуально оценивали слизистую оболочку желудка. Полученные результаты представлены в табл. 3.

В группе животных, получавших индометацин, в течение эксперимента погибли 4 животных, у оставшихся 4 были обнаружены множественные эрозии и язвы слизистой оболочки желудка (от 4 до 11 язв на животное). В группе с соединением 1а до конца эксперимента дожили все животные, наличия язв не было выявлено.

Источники информации

1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Т. 1. М.: Медицина. 2007.

2. Сюбаев Р.Д., Машковский М.Д., Шварц Г.Я., Покрышкин В.И. Сравнительная фармакологическая активность современных нестероидных противовоспалительных препаратов. Хим.-фарм. журн. 1986. Т. 20. №1. С. 33-39.

3. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России: Справочник. М.: АстраФармСервис. 2002. З-90.

4. Ссылка на синтез биспидинона