КОМБИНИРОВАННОЕ ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ

Настоящее изобретение относится к области медицины, в частности к фармацевтической промышленности, и описывает способ изготовления таблетки, обладающей антигипертензивной активностью.

Артериальная гипертензия является наиболее распространенным хроническим заболеванием, которым страдают до 20-30% взрослого населения планеты. По данным Всемирной организации здравоохранения данным заболеванием страдает около 40% взрослого населения России, а среди причин преждевременной смертности населения страны гипертония занимает первое место.

В то же время по данным официальной статистики в России более 2 млн. человек страдают сахарным диабетом. По мнению ведущих специалистов, эта цифра существенно занижена, и на самом деле число больных диабетом в России в 2-3 раза превышает официальную статистику и может достигать 7 млн. человек.

Сахарный диабет и артериальная гипертензия - две взаимосвязанные патологии, которые обладают мощным взаимоусиливающим повреждающим действием. Артериальная гипертензия у больных сахарным диабетом встречается примерно в 2 раза чаще, чем в общей популяции. Частота артериальной гипертензии среди больных сахарным диабетом колеблется от 20 до 60% в зависимости от использованных критериев повышенного артериального давления и типа сахарного диабета.

Выбор антигипертензивных препаратов имеет особое значение, поскольку сахарный диабет накладывает целый ряд ограничений к применению того или иного лекарственного средства. Необходимо учитывать спектр его побочных действий, возможные воздействия на углеводный и липидный обмен, а также наличие сопутствующих сосудистых осложнений у больного. Поэтому антигипертензивные препараты при лечении больных сахарным диабетом должны отвечать повышенным требованиям, а именно:

- обладать высокой антигипертензивной активностью при минимуме побочных эффектов;

- не нарушать углеводный и липидный обмены;

- обладать кардиопротективным и нефропротективным действием;

- не ухудшать течение других (не сосудистых) осложнений сахарного диабета.

Из предшествующего уровня техники известна лекарственная форма для лечения артериальной гипертензии и сердечно-сосудистых заболеваний, включающая композицию ингибитора ангиотензин-превращающего фермента и кардиоселективного бета-адреноблокатора, состоящая из амлодипина и атенолола (Патент РФ №2188636, патентообладатель ф. Др. Редди′с Лабораторис ЛТД.) в пропорциях: атенолол - 25-100 мг, амлодипина безилат - 3-15 мг.

Также известна стабильная лекарственная композиция, обладающая антигипертензивным действием (Патент РФ №2341254, патентообладатель ЗАО «Медимэкс»), представляющая собой состав, включающий бисо-пролол или метопролол, или атенолол (бета-адреноблокатор), индапамид (диуретик), эналаприла малеат (ингибитор ангиотензин-превращающего фермента) и винпоцетин.

Вышеназванные гипотензивные фармацевтические композиции не рекомендуются к применению больными сахарным диабетом. Современные рекомендации ограничивают использование бета-адреноблокаторов в качестве препаратов первой линии у больных артериальной гипертензией с множественными метаболическими факторами риска, включая абдоминальное ожирение, нарушенную толерантность к глюкозе. Не рекомендуется применение бета-адреноблокаторов больными с инсулинозависимым сахарным диабетом с частыми гипо- и гипергликемиями, а также больным с нарушенным распознаванием гипогликемических состояний (из-за развития автономной нейропатии). Субъективные ощущения развивающейся гипогликемии зачастую связаны с активацией адренергических рецепторов и блокада последних может привести к развитию комы без субъективных предвестников (Шестакова М.В. Артериальная гипертония и сахарный диабет: механизмы развития и тактика лечения / Сахарный диабет. 1999. N3. С.19-23).

Кроме того, известна фармацевтическая композиция (Европейский патент EP №2162434, РФ №2188636, опубл. 17.03.2010 г.), содержащая 3,34 мг периндоприла и 5 мг амлодипина.

В композициях, указанных в патенте РФ №2188636 и патенте EP 2162434 в качестве вспомогательного вещества присутствует лактоза (безводная либо моногидрат) в значительном количестве от массы лекарственного средства, что является нежелательным при выборе лекарственного средства больными сахарным диабетом так как, указанное вещество оказывает влияние на углеводный и липидный обмен и содержание сахара в крови пациента. Кроме того, ограничения в применении лактозы могут быть вызваны непереносимостью последней. Частота конституциональной лактозной непереносимости в России составляет 16-18% (Бельмер С.В., Мухина Ю.Г., Чубарова А.И., Гераськина В.П., Гасилина Т.В. Непереносимость лактозы у детей и взрослых / Лечащий Врач, №1, 2005).

Технической задачей настоящего изобретения является создание новой комбинированной фармацевтической композиции, обладающей гипотензивным действием, позволяющей применять ее для лечения больных сахарным диабетом и с уменьшением возможных побочных эффектов для данной группы пациентов.

Об уменьшении возможных побочных эффектов комбинации периндоприла и амлодипина свидетельствуют данные исследования «ПРОРЫВ». Было установлено, что усиление действия, снижающего АД, при использовании этой комбинации сопровождается уменьшением частоты возникновения нежелательных реакций, в частности отеков голеней, характерных для дигидропиридиновых антагонистов кальция. В исследовании была отмечена значительно меньшая частота появления отеков нижних конечностей на фоне приема фиксированной комбинации периндоприл/амлодипин (около 10%) по сравнению с аналогичным показателем в таких исследованиях, как «VALUE» или «PREVENT» (около 30 и 40% соответственно). Отеки были небольшими и в большинстве случаев не требовали не только отмены лечения, но и коррекции дозы амлодипина. Имеются данные о том, что кашель, ассоциированный с приемом ингибиторов АПФ, также ослабляется антагонистами кальция, включая амлодипин [Неконтролируемая артериальная гипертония - новые возможности в решении проблемы повышения эффективности лечения / Ю.А. Карпов, А.Д. Деев; Кардиология. - 2012. - №2. - С.34, абз. 1. КАРДИОЛОГИЯ, 2012, №2].

Согласно исследованиям United Kingdom Prospective Diabetes Study (6-й доклад) блокаторы медленных кальциевых каналов названы среди препаратов выбора для гипотензивной терапии у больных диабетом (UKPDS Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes (UKPDS 38) // Brit. Med. J. - 1998. - Vol. 317. - P.703-713). Блокаторы медленных кальциевых каналов (антагонисты кальция) не оказывают неблагоприятного воздействия на углеводный и липидный обмен (метаболически нейтральны). Они широко применяются для лечения артериальной гипертензии, поэтому их без опасения и с большой эффективностью можно применять у больных артериальной гипертензией с сахарным диабетом. Кроме прочих преимуществ блокаторов медленных кальциевых каналов следует отметить их ренопротективное действие, опосредованное нормализацией внутриклубочковой гемодинамики. Особенно эффективными в лечении артериальной гипертензии при сахарном диабете представляются пролонгированные формы дигидропиридиновых блокаторов медленных кальциевых каналов так как они не вызывают повышения уровня глюкозы в крови у больных сахарным диабетом и не оказывают отрицательного действия на липидный профиль плазмы крови, обладая при этом хорошим гипотензивным эффектом. Наиболее длительным эффектом из всех дигидропиридиновых блокаторов медленных кальциевых каналов обладает амлодипин, его период полувыведения достигает 35-45 ч.

У 20-60% больных сахарным диабетом монотерапия даже самыми мощными препаратами не способна стабилизировать артериальное давление на необходимом уровне. В этом случае для достижения поставленной цели показано назначение комбинации нескольких антигипертензивных препаратов различных групп. К наиболее эффективным комбинациям препаратов при лечении артериальной гипертонии при сахарном диабете относят сочетание ингибитора ангиотензин-превращающего фермента и диуретика, ингибитора ангиотензин-превращающего фермента и блокатора медленных кальциевых каналов (Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А. Артериальная гипертензия при сахарном диабете / Русский мед. журнал. 340-344).

Согласно настоящего изобретения была разработана твердая фармацевтическая композиция для перорального применения, которая имеет следующий состав:

- в качестве вещества, относящегося к блокаторам медленных кальциевых каналов класса дигидропиридинов, используется амлодипина безилат;

- в качестве вещества, относящегося к ингибиторам ангиотензин-превращающего фермента, используется периндоприл эрбумин;

- в качестве целевой добавки, представляющей собой по меньшей мере один структурообразующий агент, используется сорбитол.

Подобного сочетания лекарственных средств из уровня техники выявить не удалось.

Заявляемый состав найден экспериментальным путем, является оптимальным и позволяет получить технический результат, соответствующий поставленной задаче: фармацевтическая композиция в виде лекарственных форм таблетки, содержащая по меньшей мере два активных действующих вещества для усиления лечебного эффекта, имеющая срок годности не менее 3 лет и подходящая для лечения артериальной гипертензии у больных сахарным диабетом. Сочетание ингибитора ангиотензин-превращающего фермента (периндоприл эрбумин) с блокаторам медленных кальциевых каналов класса дигидропиридинов (амлодипина безилат) обуславливает синергизм их гипотензивного эффекта, а содержание в качестве структурообразующего агента сорбитола, обладающего диуретическим действием, усиливает гипотензивное действие (Гуменюк Н.И., Дзюблик Я.А., Морская Н.Д., Яхница Т.В. Предпосылки к применению гиперосмолярного инфузионного раствора сорбитола у больных с декомпенсированым хроническим легочным сердцем / Украинский пульмонологический журнал. 2003. №1).

Об усилении лечебного и синергического эффекта комбинации периндоприла и амлодипина свидетельствуют данные вышеупомянутого исследования «ПРОРЫВ», в котором были отмечены результаты вторичного анализа исследования «EUROPA», которое показало синергичное усиление протективных эффектов периндоприла в снижении риска развития сердечно-сосудистых осложнений и сердечно-сосудистой смертности у больных со стабильной формой ИБС при одновременном применении антагонистов кальция [Неконтролируемая артериальная гипертония - новые возможности в решении проблемы повышения эффективности лечения / Ю.А. Карпов, А.Д. Деев; Кардиология. - 2012. - №2. - С.34, абз. 3. КАРДИОЛОГИЯ, 2012, №2].

Дополнительным агентом, используемым в качестве наполнителя в изобретении, является сорбитол. Сорбитол не является токсичным, обладает маскирующим сладким вкусом, в то же время не вызывая быстрых изменений количества сахара в крови, и не провоцирует дополнительной выработки инсулина поджелудочной железой. Являясь калоригенным заменителем сахара, сорбитол всасывается из желудочно-кишечного тракта, практически не влияя на содержание глюкозы в крови, что позволяет применять препарат для лечения больных сахарным диабетом, имеющих сочетанную патологию гепатобилиарной системы. Сорбитол оказывает желчегонное, дезинтоксикационное, слабительное действие (Регистр лекарственных средств России РЛС. Энциклопедия лекарств. - 14-й вып. / ред. Г.Л. Вышковский. - М.: РЛС. - 2006, 2005). Кроме того, в данной комбинации сорбитол обладает диуретическим эффектом. Диурез, как известно специалистам в области кардиологии, показан при лечении артериальных гипертензий.

Наиболее предпочтительным является следующее содержание компонентов в мас.%:

Конкретным вариантом рецептуры заявленного состава является следующий состав:

Дополнительный диуретический эффект в указанной комбинации, за счет включения сорбитола в качестве наполнителя, подтверждается экспериментальными данными, приведенными ниже.

Хронические эксперименты были проведены на 40-ка белых беспородных лабораторных крысах обоего пола, массой 180-220 г, которые методом жеребьевки были разделены на 4 группы в каждой по 10 животных:

1 группа - контрольная, получавшая однократно внутрижелудочно при помощи специального устройства 3%-ную водную нагрузку относительно массы тела животного;

2 группа - опытная, получавшая однократно внутрижелудочно сорбитол в дозе 21 мг/кг на фоне 3%-ной водной нагрузки. Доза была взята аналогично содержанию сорбитола в заявляемом лекарственном средстве (далее «Изобретение») на сорбитоле, а именно 150 мг в 1 таблетке на 70 кг веса (средний вес человека), следовательно, 2,1 мг/кг. Данная доза была увеличена в 10 раз в связи с тем, что грызуны обладают пониженной чувствительностью к большинству фармакологических средств в сравнении с людьми. Так была получена доза 21 мг/кг;

3 группа - опытная, получавшая однократно внутрижелудочно заявляемое лекарственное средство «Изобретение» сложного состава на основе сорбита в дозе 29 мг/кг на фоне 3%-ной водной нагрузки. Расчет дозы производился следующим образом. Бралась 1 таблетка 200 мг (периндоприл 8 мг, амлодипин 7 мг, сорбитол 150 мг и вспомогательные вещества) на 70 кг веса (средний вес человека), следовательно, 2,9 мг/кг. Полученная доза была умножена на 10, так как грызуны обладают пониженной чувствительностью к ряду лекарственных средств в сравнении с людьми. Так была получена доза 29 мг/кг. Причем доза сорбитола в составе данного лекарственного средства составила 21 мг/кг;

4 группа - опытная, получавшая однократно внутрижелудочно лекарственное средство «Изобретение» на лактозе в дозе 29 мг/кг на фоне 3%-ой водной нагрузки. Расчет дозы производился следующим образом. Бралась 1 таблетка 200 мг (периндоприл 8 мг, амлодипин 7 мг, лактоза 150 мг и вспомогательные вещества) на 70 кг веса (средний вес человека), следовательно, 2,9 мг/кг. Полученная доза была умножена на 10, так как грызуны обладают пониженной чувствительностью к ряду лекарственных средств в сравнении с людьми. Так была получена доза 29 мг/кг. Причем доза лактозы в составе данного лекарственного средства составила 21 мг/кг.

Перед введением из препаратов готовились рабочие растворы на дистиллированной воде. Так навеска сорбитола весом 63 мг (что соответствует 3 кг живого веса животных) равномерно размешивалась в 90 мл дистиллированной воды (что соответствует 3% водной нагрузке на 3 кг веса животных). Таблетка заявляемого комбинированного лекарственного препарата «Изобретение» на сорбитоле весом 200 мг (что соответствует 7 кг живого веса животных) измельчалась и равномерно размешивалась в 210 мл дистиллированной воды (что соответствует 3% водной нагрузке на 7 кг веса животных). Таблетка заявляемого комбинированного лекарственного препарата «Изобретение» на лактозе весом 200 мг (что соответствует 7 кг живого веса животных) измельчалась и равномерно размешивалась в 210 мл дистиллированной воды (что соответствует 3% водной нагрузке на 7 кг веса животных). Рабочие растворы вводились соответствующим группам животных в объеме 3% от массы тела животных, например, 6 мл на 200 г веса животных, 6,3 мл - на 210 г, 6,6 мл - на 220 г.

После введения препаратов и водной нагрузки животные помещались в метаболические клетки на 4 ч, по истечении которых определялся диурез, натрийурез и калийурез (методом пламенной фотометрии на пламенном анализаторе жидкости ПАЖ-1) и креатининурез (колориметрическим методом на фотоколориметре КФК-3).

Эксперименты на животных были проведены в соответствии с требованиями Европейской конвенции о защите позвоночных животных.

Статистическая обработка полученных результатов экспериментов проводилась с использованием программ Microsoft Excel 2010 и Statistica 8.0 по критерию Манна-Уитни.

В результате эксперимента было установлено, что сорбитол при однократном внутрижелудочном введении в дозе 21 мг/кг веса животного на фоне 3% водной нагрузки влияет на водно-солевой обмен, увеличивая выделение почками воды у опытных животных (2-ая группа) по сравнению с контрольными с 2,84±0,10 мл/4 ч до 3,70±0,16 мл/4 ч (на 30%, p<0,01), натрия с 297,80±14,76 мкмоль/4 ч до 407,99±43,17 мкмоль/4 ч (на 37%, p<0,05), калия с 94,60±4,14 мкмоль/4 ч до 131,10±5,28 мкмоль/4 ч (на 39%, p<0,01), креатинина с 0,65±0,10 мг/4 ч до 1,11±0,15 мг/4 ч (на 71%, p<0,05) за 4 часа эксперимента (Таблица 1). Что косвенно свидетельствует о том, что диурез возрос как за счет повышения клубочковой фильтрации (достоверное возрастание креатининуреза), так и за счет понижения канальцевой реабсорбции (достоверное повышение натрийуреза). Следовательно, сорбитол в избранной дозе обладает диуретическим действием.

При однократном внутрижелудочном введении заявляемого лекарственного средства «Изобретение» на сорбитоле в дозе 29 мг/кг (доза сорбитола в составе данного препарата составила 21 мг/кг) отмечалось увеличение диуреза у опытных животных (3-я группа) по сравнению с контрольными с 2,84±0,10 мл/4 ч до 3,41±0,13 мл/4 ч (на 20%, p<0,01), натрийуреза с 297,80±14,76 мкмоль/4 ч до 399,15±39,56 мкмоль/4 ч (на 30%, p<0,05), креатинурез при этом снижался с 0,65±0,10 мг/4 ч до 0,28±0,07 мг/4 ч (на 57%, p<0,05) за 4 часа эксперимента (табл. 1). Эти данные свидетельствуют о том, что диурез возрос исключительно за счет понижения канальцевой реабсорбции (достоверное повышение натрийуреза). Клубочковая фильтрация при этом снижалась (достоверное снижение креатининуреза) - это можно объяснить тем, что заявляемое лекарственное средство «Изобретение» на сорбитоле является комбинированным и содержит в своем составе не только мочегонный компонент сорбитол, но и 2 гипотензивных компонента, периндоприл и амлодипин. А гипотензивные средства закономерно понижают клубочковую фильтрацию за счет снижения системного и локального артериального давления. Следовательно, заявляемое комбинированное лекарственное средство «Изобретение» на сорбитоле обладает мочегонным действием.

В то же время, однократное внутрижелудочное введение комбинированного лекарственного средства «Изобретение» на лактозе в дозе 29 мг/кг (доза лактозы в составе данного препарата составила 21 мг/кг) достоверного изменения в почечной экскреции воды у опытных животных (4-я группа) по отношению к контролю не вызывало, однако, способствовало достоверному снижению натрийуреза с 297,80±14,76 мкмоль/4 ч до 82,05±9,89 мкмоль/4 ч (на 72%, p<0,01), калийуреза с 94,60±4,14 мкмоль/4 ч до 50,74±5,31 мкмоль/4 ч (на 47%, p<0,01), креатинуреза с 0,65±0,10 мг/4 ч до 0,32±0,07 мг/4 ч (на 51%, p<0,05) за 4 часа эксперимента (Табл. 1). Следовательно, данный препарат не обладает диуретической активностью.

Представляло интерес также сравнить между собой влияние на выделительную функцию почек крыс двух комбинированных лекарственных средств: заявляемого лекарственного средства «Изобретение» на сорбитоле и лекарственного препарата «Изобретение» на лактозе. В ходе исследований было установлено, что «Изобретение» на сорбитоле по сравнению с «Изобретение» на лактозе достоверно увеличивает следующие показатели выделительной функции почек: диуреза - на 32%, натрийуреза - на 386%, калийуреза - на 113% за 4 часа эксперимента (Таблица 2).

Протоколы хронического эксперимента представлены в таблицах 3-6. Таким образом, в результате эксперимента было установлено, что заявляемое лекарственное средство «Изобретение» на сорбитоле по диуретической и салуретической активности близко сорбитолу в аналогичной дозе и превосходит лекарственное средство «Изобретение» на лактозе.

Заявляемое комбинированное лекарственное средство для лечения артериальной гипертензии у больных сахарным диабетом может быть изготовлено следующим образом.

Взвешенные сорбитол, периндоприла эрбумин, амлодипина бесилат, целлюлозу микрокристаллическую, часть карбоксиметилкрахмала натрия перемешивают в центробежном лопастном смесителе. Полученную смесь гранулируют в кипящем слое сушилки - грануляторе водным раствором повидона, затем сушат до необходимой остаточной влажности и калибруют. Откалиброванный гранулят опудривают магния стеаратом и оставшейся частью карбоксиметилкрахмала натрия. Опудренную смесь таблетируют на роторном прессе.

Содержание активных веществ в таблетке составляет 7,5%. В качестве наполнителей выбрана наиболее часто используемая при производстве твердых лекарственных форм целлюлоза микрокристаллическая, и, с целью достижения технического результата изобретения, в качестве наполнителя использовали сорбитол, сочетание которых позволяет получить прочную таблетку с небольшим временем распадаемости. С целью улучшения биологической доступности действующих веществ введен дезинтегрант - карбоксиметил - крахмал натрия. Для равномерного распределения сравнительно небольшого количества субстанций по всему объему смеси проводится смешивание и просеивание компонентов в сухом виде. После чего, для улучшения сыпучести таблетируемой массы и ее прессуемости, недопущения расслоения многокомпонентной смеси при таблетировании, достижения необходимых антифрикционных свойств, на основании проведенной работы был выбран оптимальный для данного препарата способ промышленного производства смеси - влажное гранулирование водным раствором повидона в сушилках-грануляторах с последующей калибровкой, сушкой и опудриванием.

Проведенные исследования показали, что получение продукта методом прямого прессования не позволяет получать стабильный результат по основным параметрам таблеток: однородности дозирования и прочности. Таблетирование проводится на широко используемых в фармацевтической промышленности ротационных таблеточных машинах, давление в которых нарастает постепенно, что обеспечивает мягкое и равномерное прессование таблеток.