ДИСПЕРГИРУЕМАЯ ТАБЛЕТКА СМЕКТИТА ДИОКТАЭДРИЧЕСКОГО И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ

Изобретение относится к медицине и описывает диспергируемую фармацевтическую композицию, выполненную в виде таблетки, включающую смектит диоктаэдрический.

По данным Министерства здравоохранения России, гастроэнтерологические заболевания занимают 3-4 место в структуре всех заболеваний по Российской Федерации, а функциональные нарушения желудочно-кишечного тракта среди детей первых месяцев жизни представляют одну из самых наиболее распространенных проблем.

В настоящее время перечень фармацевтических препаратов для лечения заболеваний и расстройств желудочно-кишечного тракта различных этиологии весьма широк и представлен на рынке множеством лекарственных средств. Одним из наиболее популярных препаратов для лечения острой и хронической диареи различного генеза у взрослых и детей является Смекта® (смектит диоктаэдрический или «диосмектит»). Популярность данного лекарственного средства обусловлена его эффективностью и высокой биодоступностью, а также практически отсутствующими противопоказаниями и побочными эффектами. Смектит является адсорбентом природного происхождения, не разрушает микрофлору и не влияет на моторику кишечника, не всасывается из желудочно-кишечного тракта и выводится из организма в неизмененном виде. Для приема диосмектита отсутствуют возрастные ограничения, его прием возможен с первых месяцев жизни, в том числе новорожденными. Показания и прием смектита именно в раннем возрасте наиболее актуальны, так как в данный период (от первого месяца до года) жизни боли, в том числе связанные с возрастными изменениями и изменениями в питании, и гастроэнтерологические нарушения у детей проявляются наиболее остро и часто.

Из предшествующего уровня техники известны и применимы противодиарейные составы, включающие от 1,5 до 3 г смектита диоктаэдрического в виде порошка для приготовления суспензии или суспензии для приема внутрь.

В частности, известны составы препаратов Смекта® (Регистрационное удостоверение № П№015155/01, дата регистрации 08.04.2008 г.), Диосмектит (Регистрационное удостоверение №ЛСР-000247/08, дата регистрации 28.01.2008 г.), Неосмектин: в виде порошка для приготовления суспензии (Регистрационное удостоверение №ЛС-000472, дата регистрации 18.05.2010 г.), в виде суспензии для приема внутрь (Регистрационное удостоверение №ЛС-001089, дата регистрации 30.12.2005 г.).

Указанные препараты, выпускаемые в виде порошков, упаковываются в бумажные или пленочные пакеты (пакеты-саше) в дозировках, указанных выше. Данный вид упаковки в технологии производства порошков представляется наиболее приемлемым для потребителя относительно многодозовых (неразделенных) упаковок. Однако с учетом приема данного препарата детьми зачастую в возрасте от 0 до 1 года и суточной дозировки (3 г) диосмектита для указанной возрастной категории практическое разовое применение исходя из обычной практики приема 3 раза в сутки представляется не вполне удобным, т.к. предполагает разделение содержимого 1 саше-пакета на 3 равные доли либо разделение приготовленной суспензии на 3 приема. Кроме того, порошки, упакованные в саше-пакеты, представляют собой более громоздкую и менее пригодную к транспортировке и хранению упаковку и уступают по данным свойствам более популярной лекарственной форме в виде таблеток. Вместе с тем производство таблетированной лекарственной формы ограничено массой и размерами таблетки, т.к. крупный размер таблеток зачастую вызывает затруднение в приеме, особенно у детей, пожилых людей и тяжелобольных. Решение данных недостатков лекарственных форм предложено авторами настоящего изобретения и заключается в создании таблетки, которая может быть сначала диспергирована в жидкости перед употреблением больным.

Из предшествующего уровня техники подобной таблетки смектита диоктаэдрического выявить не удалось.

Сложность изготовления диспергируемой таблетки диосмектита состоит в свойствах активной субстанции, ограничении до минимума количества вспомогательных веществ в массе при одновременном обеспечении необходимой дисперсности, распадаемости, адсорбирующей способности, а также высокой механической прочности и стабильности при хранении.

Проблема с приготовлением композиций смектита в виде таблеток состоит в том, что одна доза содержит сравнительно высокое количество диосмектита - 1000 мг. Количество вспомогательных веществ в таблетке ограничено, т.к. его увеличение более 50% ведет к получению продукта большого размера, неудобного для потребителя. Активное вещество - это минерал природного происхождения, который представляет собой смесь частиц монтмориллонита и сапонита, очищенную от песка и набухающих компонентов руды. Состав его представлен соединениями, основными из которых является окись алюминия, окись магния и двуокись кремния. Данное вещество представляет собой очень тонкий, мелкодисперсный порошок и обладает негативными технологическими свойствами: высокой абразивностью, низкой текучестью и прессуемостью, практически не растворим в воде и спирте, при смешивании с водой образует мутные коллоидные взвеси.

Известно, что более быстро диспергируемая таблетка может быть изготовлена при использовании меньшей силы сжатия в процессе изготовления таблетки. Однако это обычно приводит к таблетке с худшими механическими свойствами. В частности, слабо запрессованные таблетки характеризуются недостаточной твердостью и способны крошиться, ломаться или размельчаться прежде, чем это желательно (то есть при упаковке, перевозке, хранении или в любое время до добавления таблетки в используемую для проглатывания жидкость).

Сложность процесса создания диспергируемой в воде таблетки диосмектита состоит в том, что при использовании в большом количестве активного вещества (смектита диоктаэдрического) сложно связать все необходимые ингредиенты в прочную таблетку и одновременно достигнуть ее хорошей дисперсности и распадаемости в соответствии с требованиями Европейской Фармакопеи 7,0 том 1, стр. 1019, согласно которой диспергируемая в воде таблетка должна распадаться в воде в течение 3-минутного периода времени с образованием дисперсии, которая способна проходить через сито с размерами отверстий 710 мкм.

Из уровня техники известны составы диспергируемых в воде таблеток с различными лекарственными средствами, с добавлением ряда вспомогательных веществ, способствующих их наилучшей дезинтеграции. Например, диспергируемая в воде таблетка, где в качестве вспомогательных веществ используют фармацевтически приемлемую набухающую глину и целевые добавки (RU 2106861, 20.03.1998, A61K 9/20).

Известна композиция, включающая твердую дисперсию макролида (RU 2322070, 20.04.2005, A61K9/20), использующая коллоидную двуокись кремния для стимулирования дезинтеграции. Коллоидная двуокись кремния известна из предшествующего уровня техники в качестве смазывающего материала или регулирующего текучесть средства в фармацевтических композициях.

Технической задачей настоящего изобретения является расширение перечня лекарственных средств.

Техническим результатом использования изобретения является получение диспергируемой в воде таблетки смектита диоктаэдрического, обладающей показателями диспергируемости в соответствии с требованиями Европейской Фармакопеи, а также разработка состава, обеспечивающего технологичность процесса изготовления такой таблетки.

Удивительным образом было обнаружено, что быстро диспергирующаяся композиция, включающая от 800 до 1200 мг диосмектита и обладающая при этом отличными механическими характеристиками, может быть получена путем введения оптимального минимума вспомогательных веществ. Согласно настоящему изобретению было обнаружено, что включение в состав таблетки диосмектита кремния диоксида коллоидного и магния стеарата даже в минимальных количествах от 0,6 до 1% от массы значительно повышает текучесть и антифрикционные свойства таблетируемой смеси, что снижает износ оборудования, увеличивает производительность и качество прессования таблеток. Вместе с тем также было установлено, что введение в состав смеси целлюлозы микрокристаллической в сочетании с повидоном от 15 до 44% является достаточным для обеспечения необходимой прессуемости при производстве и механической прочности (твердости) и физической сохранности получаемой таблетки диосмектита. Кроме того, включение кросповидона в качестве дезинтегрирующего агента в количестве от 5 до 15% обеспечивает быструю распадаемость и эффективное диспергирование при всех вышеперечисленных качественных характеристиках. При этом суммарное содержание наполнителей не превышает 50% от массы таблетки.

Для создания таблетки смектита диоктаэдрического были проведены исследования и испытания различных комбинаций вспомогательных веществ, обеспечивающих механическую прочность и диспергируемость таблетки. Результаты исследований приведены в таблице 1.

Здесь и далее время дезинтеграции и прочность таблеток определялись в соответствии со статьями 2.9.1. и 2.9.8. Европейской Фармакопеи, издание 7.0 том.1 (2011 г.). Размер частиц водной дисперсии, полученной после дезинтеграции таблетки, изучают путем визуальной оценки остатков на сите с размером ячеек 710 мкм.

Данные свидетельствуют о сложности получения быстро диспергирующихся таблеток с высоким содержанием диосмектита, минимальным количеством вспомогательных веществ, обладающих высокой стабильностью, прочностью и физической сохранностью. Благодаря уникальной и оптимально подобранной комбинации вспомогательных веществ, авторам удалость получить таблетку с высоким содержанием активного вещества, обладающую оптимальной текучестью, антифрикционными свойствами и прессуемостью, в сочетании с диспергируемостью, отвечающей требованиям Фармакопеи.

Таким образом, в результате испытаний, был получен следующий состав диспергируемой таблетки, содержащей диосмектит в качестве активного вещества.

Наиболее предпочтительным, но не обязательным является следующее содержание компонентов в мас.%:

Конкретный пример диспергируемой таблетки смектита диоктаэдрического приведен в таблице 2.

Настоящее изобретение также относится к способу получения фармацевтической композиции, при котором готовят гранулят смектита диоктаэдрического, смешивая с ним часть дезинтегранта, целлюлозу микрокристаллическую и часть кремния диоксида коллоидного, и затем увлажняют полученную смесь достаточным для образования гранул количеством раствора повидона в воде при интенсивном перемешивании. Смесь может быть изготовлена из данной композиции с применением любого подходящего для этого аппарата, обычно применяют миксеры-грануляторы или сушилки грануляторы, хорошо известные специалистам в данной области. Гранулят подсушивают, калибруют и смешивают с другими компонентами.

В качестве дезинтегрантов композиции по настоящему изобретению могут включать вещества способствующие проникновению воды, либо набухающие при контакте с водой, либо обладающими двумя перечисленными свойствами: крахмалы, карбоксиметилкрахмал натрия, кроскармеллоза натрия, кросповидон. Предпочтительно дезинтегрирующее вещество включает кросповидон.

В качестве антифрикционных веществ композиция может включать кальциевую или магниевую соль стеариновой кислоты.

Может быть полезным включение одного или нескольких подсластителей или ароматизаторов (корригентов вкуса и запаха) в композиции по данному изобретению, например в количестве от 0,2 до 2%. Причем перечисленные вещества могут быть введены как на стадии получения гранулята, так и на стадии опудривания смеси.

Способ изготовления диспергируемой в воде таблетки смектита диоктаэдрического предусматривает следующие стадии:

- сухое смешение диосмектита или его фармацевтически приемлемой соли с микрокристаллической целлюлозой, частью кремния диоксида коллоидного и частью дезинтегранта, возможно с частью повидона;

- грануляция полученной смеси путем введения достаточного количества воды или водного раствора повидона при интенсивном перемешивании. Количество воды подбирается в зависимости от конкретного состава компонентов смеси и должно быть таким, чтобы смесь при сжатии без усилия формировалась в комки, легко распадающиеся при надавливании;

- сушка полученного гранулята до необходимой остаточной влажности любым известным способом, предпочтительно в сушилках-грануляторах путем создания псевдоожиженного слоя;

- калибровка гранулята для разрущения крупных гранул;

- смешивание гранул с возможными антифрикционными агентами, придающими способность к скольжению, ароматическими (вкусовыми) добавками, дезинтегрирующими агентами, опудривание и формование смеси в таблетки.

Предпочтительно композицию подвергают сжатию, применяя ротационный пресс. Вес таблетки составляет от 1000 до 2400 мг, размер и форма таблетки зависит от веса. Твердость таблеток по настоящему изобретению варьируется в соответствии с массой и диаметром, и силой сжатия и составляет не менее 200Н для таблеток с весом 1500 мг овальной формы размером 20×9×7 мм.

Таблетки по настоящему изобретению характеризуются временем дезинтеграции в воде при температуре 15-25°C в 3 минуты или меньше, предпочтительно время дезинтеграции составляет 2 минуты и менее.

Согласно изобретению способ получения диспергируемой таблетки смектита осуществляют следующим образом. Смектит диоктаэдрический, 1\2 часть кросповидона, целлюлозу микрокристаллическую, часть кремния диоксида коллоидного сначала перемешивают с водным раствором натрия сахарината, а затем гранулируют водой в центробежном лопастном смесителе или в кипящем слое сушилки гранулятора водой или водным раствором повидона. Полученный гранулят сушат в сушилке-грануляторе. Сухой гранулят калибруют на вертикальном грануляторе. Откалиброванный гранулят смешивают в смесителе-опудривателе с ароматизаторами и оставшейся частью кремния диоксида коллоидного, кросповидона, затем опудривают магния стеаратом. Опудренную смесь таблетируют.

В результате таблетирования получается таблетка массой 1500 мг ±3%, цилиндрической или овальной формы, прочностью не менее 200Н, распадаемостью до 3 минут с образованием дисперсии, которая способна проходить через сито с размерами отверстий 710 мкм.

Внешне таблетки от белого до белого со слегка желтоватым оттенком цвета, с запахом ванилина, плоскоцилиндрической формы, с фаской с двух сторон и риской с одной стороны.

Полученная таблетка смектита диоктаэдрического обладает высокой стабильностью и физической сохранностью, хорошими механическими свойствами в сочетании с быстрой диспергируемостью в водных растворах. Подобранный состав таблетки позволяет обеспечить стабильность технологического процесса изготовления диспергируемой таблетки.