Результат интеллектуальной деятельности: ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ СУСТАВОВ И КОСТНЫХ ТКАНЕЙ

Изобретение относится к области медицины, в частности к фармацевтической промышленности, и описывает пероральную фармацевтическую композицию для лечения дегенеративных болезней суставов и нарушения метаболизма костной ткани.

Остеоартроз и остеопороз относятся к наиболее распространенным возраст-ассоциированным заболеваниям. С увеличением возраста доля лиц, у которых возможно сочетание указанных заболеваний, увеличивается, что требует изучения особенностей оказания лечебно-диагностической помощи данной категории пациентов.

Остеоартроз - заболевание или группа заболеваний, поражаются все компоненты сустава: суставной хрящ, в котором нарушаются физиологические процессы деградации и синтеза хондроцитов, субхондральная кость, капсула и синовиальная оболочка, связки и периартикулярные мышцы.

Остеопороз - распространенное системное многофакторное заболевание скелета, со снижением костной массы и нарушением микроархитектоники костной ткани. Естественным исходом его является увеличение хрупкости кости, а частым осложнением - переломы.

Так, на долю остеоартроза приходится более 75% от всех ревматических заболеваний, он наблюдается более чем у 50% лиц от 65 лет и старше, причем более чем у 1/3 из них развивается нарушение различных видов физической активности. Распространенность остеопороза в России среди пациентов в возрасте от 50 лет и старше составляет 30-33% среди женщин, так и у мужчин, однако чаще регистрируются у женщин, особенно после наступления менопаузы. Так, остеоартроз выявляется у каждой десятой женщины в возрасте от 50 лет, а к 75 годам - уже у каждой второй. Одна из трех женщин в климактерическом периоде и более половины лиц в возрасте 75-80 лет страдают остеопорозом. Социальная значимость остеопороза определяется его последствиями - переломами позвонков и костей периферического скелета.

Число больных остеоартрозом и остеопорозом с возрастом увеличивается, поэтому наблюдающийся в последние десятилетия в развитых странах рост продолжительности жизни и, соответственно, увеличение в популяции доли пожилых людей, особенно женщин, ведет к нарастанию частоты этих заболеваний, превращая их в одну из важнейших проблем здравоохранения и фармацевтической промышленности.

Из предшествующего уровня техники известна фармацевтическая композиция для перорального введения, описанная в заявке EA №201000810. Данная композиция содержит соль хондроитин сульфата, соль глюкозамин сульфата, ибупрофен в качестве нестероидного противовоспалительного средства и вспомогательные вещества, при следующем содержании компонентов (масс./масс. %):

Также из уровня техники известен препарат Терафлекс Адванс (регистрационное удостоверение № ЛС-002678, дата регистрации 29.12.2006), изготовленный в виде капсул массой 800 мг и содержащий следующий состав (мг):

Действующие вещества

Вспомогательные вещества

Известно, что глюкозамина сульфат и хондроитина сульфат улучшают здоровье синовиальных суставов, не имея при этом потенциально опасных для жизни побочных эффектов. Также для снятия боли и воспаления обычно применяются нестероидные противовоспалительные препараты (НСПВП), в частности ибупрофен.

Глюкозамин вырабатывается в организме естественным путем и входит в состав синовиальной жидкости. Данное вещество является основным структурным элементом протеогликана, одного из наиболее важных компонентов суставного хряща. Глюкозамин также необходим для выработки смазки и защитных агентов для суставов.

По мере расширения масштабов исследований глюкозамина сульфат, ученые обнаружили, что данное соединение стимулирует рост хондроцитов, подавляет разрушение протеогликанов и восстанавливает хрящи, разрушенные остеоартрозом.

Хондроитина сульфат также обеспечивает выносливость и гибкость хряща и является важным компонентом протеогликана в хряще синовиальных соединений. Ввиду того, что Хондроитина сульфат способствует выработке протеогликанов, исследователи считают, что механизм его действия аналогичен действию глюкозамина сульфат.

Кроме того, комбинация глюкозамина сульфат и хондроитина сульфат считается более эффективной, нежели использование каждого из препаратов по отдельности. Дополнительным преимуществом является модификационный эффект комбинации обоих препаратов в отношении остеоартроза, позволяющий ограничивать прогрессирование повреждений суставов (Huskisson E.C. Glucosamine and Chondroitin for Osteoarthritis. Journal of International Medical Research 2008. 36(6): 1161-1179).

Известные композиции глюкозамина сульфата и хондроитина сульфата, как в комбинации двух веществ, так и в сочетании их с ибупрофеном, относятся к наиболее эффективным препаратам в лечении остеоартроза, однако, последние исследования связи остеоартроза с риском возникновения сопутствующих заболеваний предопределяют новые подходы к медикаментозной терапии ревматических заболеваний и нарушений метаболизма костных тканей.

До недавнего времени остеопороз и остеоартроз рассматривались как взаимоисключающие заболевания. Однако данные перспективных исследований свидетельствуют, что у больных с остеоартрозом, несмотря на увеличение минеральной плотности костной ткани, не снижается риск непозвоночных переломов по сравнению с контрольной группой пациентов без остеоартроза (Jones G., Nguyen Т., Sambrook P.N. et al. Osteoarthritis, bone density, postural stability, and osteoporotic fractures: a population based study. J. Rheumatol. 1995; 22: 921-925). Кроме того, при остеоартрозе обнаружено локальное развитие периартикулярного остеопороза костей. Полагают, что склонность к остеопоротическиму перелому при воспалении суставов, несмотря на отсутствие выраженного снижения минеральной плотности костной ткани, связана с нарушением качества как костной ткани, так и мышечной массы (Karvonen R.L., Miller P.R., Nelson D.A. et al. Periarticular osteoporosis in osteoarthritis of the knee. J. Rheumatol. 1998; 25: 2187-2194).

Эти данные имеют исключительно важное значение, так как свидетельствуют о необходимости проведения мероприятий по профилактике остеопоретических переломов костей скелета не только у больных остеоартрозом со сниженной, но и «нормальной», и даже «повышенной» минеральной плотностью костной ткани.

Ситуация осложняется еще и тем обстоятельством, что остеоартроз и остеопороз могут сосуществовать и каждое из заболеваний ухудшает прогноз для конкретного пациента. Наличие остеоартроза у пациента с остеопарозом может маскировать истинное состояние минеральной плотности костной ткани и препятствовать правильной диагностике и, что самое важное, недооценке риска возможного перелома. Состояние костного метаболизма субхондральной кости при ранних стадиях остеоартроза очень напоминает процессы, протекающие у пациентов с остеопорозом. Уже существуют экспериментальные работы и клинические исследования по эффективности применения антиостеопоротических препаратов в лечении ранних стадий остеоартроза (Relationships between biochemical markers of bone and cartilage degradation with radiological progression in patients with knee osteoarthritis receiving risedronate: the Knee Osteoarthritis Structural Arthritis randomized clinical trial / P. Garnero [et al.] // Osteoarthritis Cartilage. - 2008. - Vol.16. - P.660-666.; Strontium ranelate effect in postmenopausal women with different clinical levels of osteoarthritis / P. Alexandersen [et al.] // Climacteric. - 2011. - Vol.14, N 2. - P.236-243). Однако в настоящее время данные лечебные технологии еще не доступны практическому здравоохранению.

Целью настоящего изобретения является создание фармацевтической композиции для лечения остеоартроза, профилактики остеопороза, нормализации метаболизма костной и хрящевой ткани, а также снижения рисков развития низкотравматических переломов. Техническим результатом изобретения является усиление лечебного эффекта фармацевтической композиции относительно известного уровня техники без увеличения количества и тяжести побочных эффектов от ее применения.

Авторам настоящего изобретения известно, что нормальный метаболизм костной и хрящевой ткани напрямую зависит от присутствия в них витамина D. Недостаточный уровень витамина D может оказывать неблагоприятное воздействие на кальциевый обмен, активность остеобластов, и оссификацию матрикса, на плотность костной ткани и суставных хрящей (Parfitt AM, Gallagher JC, Heaney RP, et al. Vitamin D and bone health in the elderly. Am J Clin Nutr 1982; 36: 1014-1031., Corvol MT, Dumontier MF, Tsagris L, et al. Cartilage and vitamin D in vitro (author's transl). Ann Endocrinol (Paris) 1981; 42: 482-487). Витамин D оказывает прямое влияние на суставной хрящ, стимулируя синтез протеогликана зрелыми суставными хондроцитами (Gerstenfeld LC, Kelly CM, Von Deck M, Lian JB. Effect of 1,25-dihydroxyvitamin D3 on induction of chondrocyte maturation in culture: extracellular matrix gene expression and morphology. Endocrinology 1990; 126: 1599-1609). Особенно эффективными представляются комбинации витамина D3 и кальция. Таким образом, адекватные дозы витамина D в сочетании с препаратами кальция могут замедлять прогресс остеоартроза и предупреждать его возникновение.

Кроме того, достоверно известно и доказано многочисленными исследованиями, что большая частота встречаемости остеоартроза наблюдается в популяциях с низким уровнем фолиевой кислоты (витамина B9) (Kowsari В, Finnie SK, Carter RL, et al. Assessment of the diet of patients with rheumatoid arthritis and osteoarthritis. J Am Diet Assoc 1983; 82: 657-659). У пожилых людей также наблюдается недостаточность витаминов B9 и B12 (Hanger НС, Sainsbury R, Gilchrist NL, et al. A community study of vitamin B12 and folate levels in the elderly. J Am Geriatr Soc 1991; 39: 1155-1159). По данным клинических исследований сочетанное применение фолиевой кислоты и кобаламина при лечении остеоартроза (кобаламин или цианкобаламин 20 мкг (0,02 мг) и фолиевая кислота 6400 мкг (6,4 мг) ежедневно) имеет эффект, сравнимый с использованием НПВС (противовоспалительных средств). В отличие от применения НПВС при применении витаминов не наблюдается побочных эффектов (Flynn MA, Irvin W, Krause G. The effect of folate and cobalamin on osteoarthritic hands. J Am Coil Nutr 1994; 13: 351-356).

Согласно настоящему изобретению была разработана твердая фармацевтическая композиция для перорального применения, которая имеет следующий состав:

- комбинация активных веществ, состоящая из глюкозамина сульфата, хондроитина сульфат натрия, ибупрофена;

- комбинация вспомогательных веществ, состоящая из группы наполнителей (микрокристаллическая целлюлоза, кукурузный крахмал, карбоксиметилкрахмал натрия) и технологических добавок (магния стеарат, кремния диоксид, повидон);

- комбинация вспомогательных веществ, состоящая из группы витаминов (холекальциферол, фолиевая кислота, цианкобаламин) и кальцийсодержащего агента (кальция гидрофосфат дигидрат),также выполняющего функцию наполнителя.

Подобного сочетания лекарственных средств из уровня техники выявить не удалось.

Заявляемый состав найден экспериментальным путем, является оптимальным и позволяет получить технический результат, соответствующий поставленной задаче: фармацевтическая композиция для лечения остеоартроза, профилактики остеопороза, нормализации метаболизма костной и хрящевой ткани с усиленным лечебным эффектом без увеличения количества и тяжести побочных эффектов от ее применения.

Комбинация активных действующих веществ, в частности ибупрофена в сочетании с комбинацией витаминов B9 (фолиевая кислота) и B12 (цианкобаламин), обуславливает синергизм их противовоспалительного и анальгетического эффекта, а содержание в качестве структурообразующих агентов комбинации холекальциферола (витамин D3) и кальция гидрофосфата дигидрата оказывает положительное воздействие на метаболизм костной и хрящевой ткани, нормализует синтез матриксных протеогликанов в хондроцитах и модулирует активность металлопротеиназ, принимающих участие в разрушении хряща. Кроме того, употребление кальция и витамина D также приводит к снижению синтеза паратиреоидного гормона, что опосредованно препятствует избыточному отложению кальция в суставном хряще.

Наиболее предпочтительным является следующее содержание компонентов в мас.%:

В таблице 1 приведен конкретный вариант рецептуры заявленного состава.

Заявляемая фармацевтическая композиция для лечения заболеваний суставов и костных тканей может быть изготовлена следующим образом:

взвешенные соль глюкозамина сульфат, соль хондроитина сульфат натрия, ибупрофен, целлюлозу микрокрситаллическую, кроскармеллозу натрия, кальция гидрофосфат дигидрат, фолиевую кислоту, кремния диоксид, магния стеарат перемешивают в смесителе барабанного типа. Полученную смесь гранулируют в кипящем слое сушилки-грануляторе водным раствором повидона, холекальциферола и цианкобаламина, затем сушат до необходимой остаточной влажности и калибруют. Полученную смесь дозируют дисковым способом и заключают в твердые желатиновые капсулы

Так, суммарное содержание активных веществ в капсуле составляет от 79% до 96% по массе. В качестве наполнителей были выбраны наиболее часто используемые при производстве твердых лекарственных форм целлюлоза микрокристаллическая, кукурузный крахмал, и, с целью достижения технического результата изобретения, в качестве наполнителя использовали кальция гидрофосфат дигидрат. Введение в состав кремения диоксида коллоидного и магния стеарата, как антифриционных веществ, было предпринято с целью увеличения текучести смеси и уменьшения трения между продуктом и контактирующими поверхностями оборудования, тем самым способствуя повышению производительности и снижению износа последнего. Для улучшения биологической доступности действующих веществ был введен дезинтегрант - карбоксиметилкрахмал натрия. Для равномерного распределения субстанций по всему объему смеси проводили смешивание и просеивание компонентов в сухом виде. После чего, для улучшения сыпучести смеси и ее дозирования при инкапсулировании, достижения необходимых антифрикционных свойств, а также равномерного распределения веществ в жидкой форме, был выбран оптимальный для данного препарата способ промышленного производства смеси - влажное гранулирование водным раствором повидона, холекальциферола и цианкобаламина в сушилках-грануляторах с последующей калибровкой и сушкой.

При производстве обычно использовали стандартные твердые желатиновые капсулы. Средний вес содержимого капсулы зависит от размера капсулы и геометрических параметров дозировочного диска.