Результат интеллектуальной деятельности: СПОСОБ ДИАГНОСТИКИ КОНТРАКТУРЫ ДЮПЮИТРЕНА

Изобретение относится к медицине, а именно к травматологии и ортопедии, и может быть использовано для диагностики контрактуры Дюпюитрена (КД) пальцев кисти.

Цель изобретения - определение наличия контрактуры Дюпюитрена у пациента неинвазивно, в условиях целостного организма. Методом МРТ со спектроскопией высокого разрешения в зоне интереса ладонного апоневроза (ЛА) кисти определяют время ядерной магнитной релаксации Т₂ ^* на ядрах водорода изотропной составляющей сигнала СН₂ группы липидов. Полученное значение коэффициента величины Т₂ ^* подставляют в уравнение дискриминантного анализа: КД=-3,37+0,24·Т₂ ^*. Ставится диагноз контрактура Дюпюитрена, если значение уравнения <0,313. Если значение уравнения ≥0,313, диагноз контрактура Дюпюитрена отвергается.

Способ позволяет сократить срок диагностики контрактуры Дюпюитрена до нескольких часов.

Контрактура Дюпюитрена - хроническое прогрессирующее рубцовое перерождение ладонного апоневроза, сопровождающееся сгибательной контрактурой пальцев кисти. Является доброкачественной фибропролиферативной опухолью, по МКБ 10 - фасциальный фиброматоз неизвестной этиологии (М 720). Наиболее обобщенная схема генеза КД представляет из себя следующее.

Инициирующим моментом является изменение состояния сосудов. Ряд генетических, возрастных факторов и факторов внешней среды (профессия, быт, прием алкоголя и т.д.) приводят к утолщению эндотелиальных клеток сосудов, ламинированию их базальных мембран, сужению просвета микрососудов в aponeurosis palmaris. Возникающая локальная ишемия приводит к расщеплению АТФ на пуриновые основания, гипоксантин и ксантин; при участии ксантиндегидрогеназы и ксантиноксидазы образуется Н₂О₂ и свободные радикалы О^- ₂ и ОН^•. Кислородные радикалы могут повреждать перициты и приводить к их регенерации с последующим утолщением базальной мембраны [7]. Генерация кислородных радикалов вследствие активности фибробластов по принципу обратной положительной связи стимулирует пролиферацию фибробластов. В зоне скопления фибробластов образуются "узелки", синтезируется коллаген, который дезорганизован и обеднен по коллагену типа I. Позднее волокна коллагена укладываются линейно, формируя характерные фиброзные тяжи, которые пальпируются подкожно и распространяются на пальцы у пациентов с КД. В части функциональных свойств апоневроза при КД он характеризуется увеличением доли остаточного растяжения и замедлением восстановления длины после растяжения [6].

Известен способ диагностики КД, при котором визуально выявляют внешние изменения на кисти и пальцах, определяют амплитуду движений в суставах и измеряют углы сгибательной контрактуры пальцев по классификации А.П. Беюл (1926) [1]. При этом обращается внимание на рельеф кожи (кожные складки) или рельефные U-образные зоны компрессии кожи с дистальным плоским выходом, признак Hugh Johnson.

Недостатком способа является то, что он абсолютно субъективен, диагностика возможна только при наличии явно визуализируемых признаков КД.

Известен способ диагностики КД, основанный на определении С-реактивного белка в сыворотке крови [4].

Недостатками способа являются: 1) инвазивность, методика требует специальных условий с соблюдением стерильности для ее проведения, наличия специалиста, умеющего правильно произвести забор крови, 2) необходимость наличия специальной иммунологической лаборатории для проведения анализа, 3) результат анализа можно оценить лишь через длительное время (18-20 часов) после забора крови, 4) вводится пороговое значение параметра для диагностики КД - размер осадка иммунопреципитата, 1-4 мм, что является неопределенным параметром, т.к. не приведены данные для здоровых людей, а ложноотрицательные результаты наблюдаются в 28% случаев.

Известен способ диагностики КД по экскреции глюкозаминогликанов [2]. При I стадии КД экскреция с мочой гликозаминогликанов увеличивается более чем в 2 раза (9,7±1,44 мг/сутки) по сравнению с нормой (3,8±4,2 мг/сутки).

Недостатками способа являются: 1) регистрация биохимических параметров, превышающих норму, имеет место уже при наличии визуальных признаков КД - контрактуры пальцев, 2) дисперсии нормы и патологии существенно перекрываются, что не позволяет однозначно толковать результат и ставить диагноз КД, 3) на III стадии КД наблюдается резкое снижение экскреции глюкозаминогликанов (3,98±0,04 мг/сутки), практически до нормы, что делает тест неинформативным в целом.

Известен способ диагностики КД по данным комплексной реографии головы, позвоночных артерий, сосудов кисти, стопы, капилляроскопии сосудов ногтевого ложа и электрометрии кожного покрова [3].

Недостатками способа являются: 1) необходимость оценки и сопоставления 5-6 параметров реографии и электрометрии, 2) Отсутствуют корректные данные по дескриптивной статистической обработке, в частности, вводятся пределы значений параметра, но не показывается 95% доверительный интервал, приводится только среднее значение ± стандартное отклонение, при этом дисперсии значений параметра могут перекрываться, что в целом не позволяет однозначно толковать результат и диагностировать КД.

Известен способ диагностики КД по уровню экскреции оксипролина с мочой [5].

Недостатком способа является то, что полученные данные описаны в терминах дескриптивной статистики и по технологии предлагаемой авторами при норме экскреции оксипролина 24,4±2,1 мг/сутки и 25,5±3,8 мг/сутки в случае КД не представляется возможным дифференцировать норму от КД.

Известен способ диагностики КД методом дискриминантного анализа по концентрации 8 гликозаминогликанов в плазме: гиалуроновая кислота, хондроитин, хондроитин-4-сульфат, хондроитин-6-сульфат и уроновая кислота и др. [8].

Недостатками способа являются: 1) необходимость забора крови из кровеносного сосуда, 2) исследование 8 технически трудоемко регистрируемых биохимических параметров, 3) идентификация наличия КД возможна только на поздних стадиях болезни, т.е. когда диагноз КД для врача очевиден.

Известен способ диагностики КД на основании анализа содержания гиалуроновой кислоты в плазме [9]. При анализе содержания гиалуроновой кислоты в плазме пациентов с КД наблюдается ее повышение в 8 раз (до 4 mmol/L) по сравнению со здоровыми людьми.

Недостатками способа являются: 1) его инвазивность, т.к. необходимо забирать кровь непосредственно из сосудов, 2) зависимость показателя от локализации процесса: в случае ulnaris type показатель будет ниже по сравнению со случаем локализации radialis type, 3) регистрация средних значений показателя не исключает перекрывания пределов его значения с показателями здоровых людей.

Фактически, нет метода, позволяющего диагностировать КД на доклинической стадии, т.е. без возникающего главного признака болезни - самой контрактуры пальцев, и неинвазивно.

ЯМР - спектроскопия исследует переходы между магнитными энергетическими уровнями атомных ядер, вызываемыми радиочастотным излучением. ЯМР - один из спектроскопических методов, способных давать информацию о структуре биополимеров, о взаимодействиях между молекулами и о молекулярном движении. Методом ЯМР могут быть отдельно исследованы различные атомы (¹Н, ¹³С, ¹⁹F,³¹P и др.).

При использовании визуализации с искажением спинов градиентных полей, совмещенных с 2D или 3D осями координат, получается 2D или 3D изображение объекта - магнитно-резонансная томограмма.

Одним из регистрируемых параметров в ЯМР спектроскопии in vivo, доступным непосредственно из вида спектра, является Т₂ ^* (секунда): благодаря анализу частоты спада свободной индукции при помощи преобразования Фурье возникает возможность получения ЯМР-спектра с шириной линии Δν 1/2 (Гц)=1 / (π·T₂ ^*), где Т₂ ^* - время поперечной (спин - спиновой) релаксации, которое определяется зависящими или независящими от времени локальными магнитными полями. В случае тканей ладони человека - от физико-химического состояния биохимических компонентов данного пациента: содержания воды, ионов кислорода, степени ненасыщенности липидов и т.д.

При сочетании МРТ со спектроскопией высокого разрешения, в частности, на ядрах ¹Н возможна регистрация Т₂ ^* в условиях целостного организма, неинвазивно, в области конкретной анатомической локализации.

В случае селективного сигнала от конкретного биохимического компонента тканей человека возможна регистрация динамического состояния отдельной химической группы NH, СН₃, СН₂ и т.д., в нашем случае СН₂ и СН₃ липидных молекул ладонного апоневроза (Фиг.1): 1. на середине высоты изотропного пика спектра CH₂ групп липидов биохимического компонента определяется ширина сигнала Δν 1/2 в ppm (миллионные доли) 2, значения ppm переводятся в Гц исходя из расчета, что 3,5 ppm = 220 Гц, Δν 1/2 (Гц) = 1/(π·Т₂ ^*), (π=3,14), вычисляем значение Т₂ ^* (с)=1 / (π·Δν½) (Гц), данные получаем в секундах. Выписываем значение коэффициента величины T₂ ^*.

Генерация свободных радикалов при КД оказывает прямое воздействие на состояние липидов в жировой ткани, в частности, имеет место перикисное окисление липидов, приводящее к замедлению их динамических характеристик, как отдельных химических групп СН₂, СН₃, так и к замедлению самодиффузии молекул в целом, что приводит к нарастанию ригидности тканей, подкожной жировой клетчатки, и наряду с уплотнением других анатомических структур, к контрактуре кисти.

На Фиг.1 представлен типичный спектр ¹Н - ЯМР области distalis palmar rimula (дистальная ладонная складка) кисти, полученный с помощью МР томографа, с обозначением ширины сигнала части СН₂ спектра Δν½, по которой вычисляется значение Т₂ ^*. Полученное значение коэффициента величины Т₂ ^* подставляется в уравнение дискриминантного анализа, с целью диагностики КД.

Технический результат, на достижение которого направлено изобретение, заключается в регистрации динамического физико-химического параметра, биохимического компартмента тканей ладони, а именно липидной составляющей жировой ткани ЛА, что приводит к верификации диагноза КД.

Клинический результат достигается тем, что способ диагностики КД включает в себя неинвазивное in vivo определение времени ¹Н - ЯМР релаксации Т₂ ^* изотропной составляющей ¹Н - ЯМР сигнала СН₂ групп жирно-кислотных радикалов липидов тканей ЛА. По данным определенного Т₂ ^*, подставляя значение коэффициента его величины в уравнение дискриминантного анализа, определяют наличие или отсутствие КД у пациента: КД=-3,37+0,24 Т₂ ^*. Ставится диагноз контрактура Дюпюитрена, если значение уравнения <0,313. Если значение уравнения ≥0,313 диагноз контрактура Дюпюитрена отвергается.

Разработанный способ является неинвазивным и позволяет диагностировать КД на доклинической стадии, в отсутствие визуализируемых признаков контрактуры, в течение 1 часа.

Клинические примеры:

1. Пациент О., 42 лет, обратился с жалобами на уплотнение на правой ладони и периодические боли в нем. Из данных анамнеза: около 1 месяца назад упал и ударился ладонью об асфальт. Пальпаторно определяется безболезненное уплотнение тканей в средней дистальной трети ладони в проекции сухожилий сгибателей 4 пальца, кожа в области уплотнения не изменена, ограничения движений в суставах пальцев нет.

Лабораторные анализы. Кровь: СОЭ - 5 мм/час (2-22 мм/час)* (Примечание:* - указаны пределы нормы, Л - 5,3·10⁹/л (4-8,8·10⁹/л), гемоглобин - 134 г/л (115-159 г/л), палочкоядерные нейтрофилы - 3% (1-6%), сегментоядерные нейтрофилы - 58% (44-70%), эозинофилы - 4% (0-5%), моноциты 5% (2-9%), лимфоциты - 32% (18-40%). Моча: удельный вес - 1018, белок - отрицательный.

Обсуждение: выявленные данные анамнеза, физикального обследования, лабораторного анализа не позволяют однозначно исключить КД.

С целью верификации диагноза проведено обследование методом МРТ со спектроскопией ¹Н - высокого разрешения. Вычислили значение Т₂ ^*=20 мс, изотропной составляющей для СН₂ групп липидов, подставили значение коэффициента величины Т₂ ^* (20) в уравнение: КД=-3,37+0,24·20=1,43.

Заключение: выявленное уплотнение в области средней дистальной трети ладони в проекции сухожилий сгибателей 4 пальца носит неспецифический характер, не является КД. В ходе дальнейшего наблюдения и обследования выставлен диагноз: Синовиит сгибателей 4пальца (М 65.8)** (Примечание** - код болезни по международной классификации болезней (МКБ - 10).

2. Пациент X., 55 лет, обратился с жалобами на уплотнение на левой ладони и периодические боли в нем. Уплотнение заметил около 6 месяцев назад, травму отрицает.

Пальпаторно определяется безболезненное уплотнение тканей в средней дистальной трети ладони в проекции сухожилий сгибателей 4-5 пальцев, кожа над уплотнением с явлениями гиперкератоза по типу омозолелости, ограничения движений в суставах пальцев нет.

Лабораторные анализы. Кровь: СОЭ - 9 мм/час (2-22 мм/час), Л - 6,2·10⁹/л (4-8,8·10⁹/л), гемоглобин - 141 г/л (115-159 г/л), палочкоядерные нейтрофилы - 4% (1-6%), сегментоядерные нейтрофилы - 56% (44-70%), эозинофилы - 3% (0-5%), моноциты 4% (2-9%), лимфоциты - 35% (18-40%). Моча:

удельный вес - 1012, белок - отрицательный.

Обсуждение: выявленные данные анамнеза, физикального обследования, лабораторного анализа не позволяют однозначно исключить КД.

С целью верификации диагноза проведено обследование методом МРТ со спектроскопией ¹Н - высокого разрешения. Вычислили значение Т₂ ^*=18 мс, изотропной составляющей для СН₂ групп липидов, подставили значение коэффициента величины Т₂ ^* (18) в уравнение: КД=-3,37+0,24·18=0,95.

Заключение: выявленное уплотнение в области средней дистальной трети ладони в проекции сухожилий сгибателей 4 пальца носит неспецифический характер, не является КД. В ходе дальнейшего наблюдения выставлен диагноз: Сухая мозоль (L 84).

3. Пациент 3., 38 лет, обратился с жалобами на уплотнение на правой ладони и периодические боли в нем. Пальпаторно определяется безболезненное уплотнение тканей в средней дистальной трети ладони в проекции сухожилий сгибателей 5 пальца, кожа над уплотнением с явлениями небольшого гиперкератоза по типу омозолелости, ограничения движений в суставах пальцев нет.

Лабораторные анализы. Кровь: СОЭ - 7 мм/час (2-22 мм/час), Л - 4,9·10⁹/л (4-8,8·10⁹/л), гемоглобин - 123 г/л (115-159 г/л), палочкоядерные нейтрофилы - 2% (1-6%), сегментоядерные нейтрофилы - 56% (44-70%), эозинофилы - 3% (0-5%), моноциты 6% (2-9%), лимфоциты - 28% (18-40%). Моча:

удельный вес - 1021, белок - отрицательный.

Обсуждение: выявленные данные анамнеза, физикального обследования, лабораторного анализа не позволяют однозначно исключить КД.

С целью верификации диагноза проведено обследование методом МРТ со спектроскопией ¹Н - высокого разрешения. Вычислили значение Т₂ ^*=14 мс, изотропной составляющей для СН₂ групп липидов, подставили значение коэффициента величины Т₂ ^* (14) в уравнение: КД=-3,37+0,24·14=-0,01.

Заключение: выявленное уплотнение в области средней дистальной трети ладони в проекции сухожилий сгибателей 5 пальца, является анатомической морфологической субстанцией, типичной для контрактуры Дюпюитрена (М 72.0).

В ходе дальнейшего наблюдения был подтвержден диагноз КД, пациент прооперирован.

Источники информации

1. Беюл А.П. Дюпюитреновская контрактура, ее патогенез // Новая хирургия. - 1926. - T.1 - С.83-102.

2. Горидова Л.Д., Тимошенко О.П., Леонтьева Ф.С. Особенности метаболизма у больных с болезнью Дюпюитрена // Ортопедия, травматология и протезирование. - 1979. - №9. - С.58-61.

3. Кузнецова Л.Н., Волкова A.M. Прогнозирование течения контрактуры Дюпюитрена // Ортопедия, травматология и протезирование. - 1989. - №7. - С.64-68.

4. Кузнецова Н.Л., Волкова A.M. Исследование С-реактивного белка в диагностике контрактуры Дюпюитрена // Лабораторное дело. - 1989. - №9. - С.14.-15.

5. Чернавский В.А., Лазарев А.А., Балаба Т.Я., Фурцева Л.Н., Абдуразаков У.А. О метаболизме коллагена при заболевании ладонного апоневроза // Медицинский журнал Узбекистана. - 1976. - №7. - С.56-58.

6. Bailey A.J. Collagen changes in Dupuytren,s disease In: Berger A (ed) Dupuytren's Disease - Patobiochemistry and clinical management. Springer Verlag. Berlin, - 1993 - P.37-48.

7. Murreli G.A.C., Francis M.J.O. Oxygen free radicals and Dupuytren's disease In: Berger A (ed) Dupuytren's Disease - Patobiochemistry and clinical management. Springer Verlag. Berlin, - 1993 - P.227-234.

8. Scott J.E. Proteoglycan collagen interactions in connective tissues. In: Berger A., Delbruck A., Brenner P., Hinzmann R. (eds.): Dupuytren's Disease. Patobiochemistry and clinical management. Springer, Berlin Heidelberg New York, 1994 - pp.171-177.

9. Janzen N. Glykosaminoglykan - Nashueis in verschiedenen Korperflussigkeiten des Menschen - pathobiochemische Bedeutung. Diplomarbeit des Fachbeveiches Chemie der Universitat Hannover, 1992.