10.06.2015
216.013.54ee

ЗАМЕЩЕННЫЕ 3-ФЕНИЛПРОПИОНОВЫЕ КИСЛОТЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ

Вид РИД

Изобретение

Юридическая информация Свернуть Развернуть
Краткое описание РИД Свернуть Развернуть
Аннотация: Изобретение относится к производным 3-фенилпропионовой кислоты формулы (I), где R представляет собой водород, метил, этил, циклопропил или циклобутил, R является водородом или метилом, R представляет собой водород, метил, трифторметил, этил или н-пропил, R является водородом или метилом или R и R связаны друг с другом и вместе с атомами углерода, с которыми они соединены, образуют циклопропильное кольцо формулы в которой R и R имеют значения, указанные выше, или R и R связаны друг с другом и вместе с атомом углерода, с которым они соединены, образуют циклическую группу формулы в которой n обозначает число 1 или 2, R является водородом, фтором или метилом, R представляет собой водород, фтор, хлор или цианогруппу, R представляет собой метил, R является трифторметилом или R и R связаны друг с другом и вместе с атомом углерода, с которым они соединены, образуют дифторзамещенное циклоалкильное кольцо формулы R представляет собой хлор, алкил с 1-4 атомами углерода, алкенил с 2-4 атомами углерода, циклопропил или циклобутил, причем алкил с 1-4 атомами углерода и алкенил с 2-4 атомами углерода могут содержать до трех атомов фтора, циклопропил и циклобутил до двух атомов фтора в качестве заместителей, и R представляет собой водород, фтор, хлор, метил или метоксигруппу. Также изобретение относится к лекарственному средству, содержащему указанные соединения и способу получения соединений формулы (I). Технический результат - соединения формулы (I) активируют форму растворимой гуанилатциклазы, не содержащей гем, и предназначены для применения в способе лечения и/или профилактики сердечной недостаточности, стенокардии, гипертензии, легочной гипертензии, ишемии, заболеваний сосудов, нарушений микроциркуляции, тромбоэмболических заболеваний и артериосклероза. 4 н. и 2 з.п. ф-лы, 4 табл., 113 пр.
Реферат Свернуть Развернуть

Данная заявка касается новых производных 3-фенилпропионовой кислоты, способа их получения, их применения для лечения и/или профилактики заболеваний, а также их применения для изготовления лекарственных средств для лечения и/или профилактики заболеваний, в частности, для лечения и/или профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.

Одной из важнейших клеточных систем переноса в клетках млекопитающих является циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ). Вместе с монооксидом азота (NO), который высвобождается из эндотелия и переносит гормональные и механические сигналы, он образует систему NO/цГМФ. Гуанилатциклазы катализируют биосинтез цГМФ из гуанозинтрифосфата (ГТФ). Известные до сих пор представители этого семейства могут подразделяться как по структурным признакам, так и по типу лигандов на две группы: гуанилатциклазы, имеющие форму частиц, способные стимулироваться натрийуретическими пептидами, и растворимые гуанилатциклазы, стимулируемые NO. Растворимые гуанилатциклазы состоят из двух субъединиц и по всей вероятности содержат один гем на каждый гетеродимер, который является частью регуляторного центра. Последний имеет центральное значение для механизма активации. NO может связываться с атомом железа гема и таким образом заметно повышать активность фермента. Составы, не содержащие гем, напротив, не могут стимулироваться под действием NO. Монооксид углерода (СО) также в состоянии прикрепляться к центральному атому железа гема, причем это стимулирование под действием СО заметно меньше, чем стимулирование с помощью NO.

Благодаря образованию цГМФ и вытекающему из этого регулированию фосфодиэтераз, ионных каналов и протеинкиназ играет гуанилатциклаза решающую роль при различных физиологических процессах, в частности, при релаксации и пролиферации гладких мышечных клеток, агрегации и адгезии тромбоцитов и нейрональной передаче сигнала, а также при заболеваниях, которые основываются на нарушении указанных выше процессов. При патофизиологических условиях система NO/цГМФ может подавляться, что может приводить, например, к повышенному кровяному давлению, активации тромбоцитов, увеличенной клеточной пролиферации, эндотелиальной дисфункции, атеросклерозу, стенокардии, сердечной недостаточности, тромбозам, инсульту и инфаркту миокарда.

Возможность лечения заболеваний такого типа, нацеленная на воздействие на сигнальный путь цГМФ в организме, независящая от NO, представляет собой перспективный подход благодаря высокой эффективности, которую следует ожидать, и незначительным побочным эффектам.

Для терапевтической стимуляции растворимой гуанилатциклазы до сегодняшнего дня применялись исключительно такие соединения как органические нитраты, действие которых основывается на NO. Этот NO образуется в результате биоконверсии и активирует растворимую гуанилатциклазу путем прикрепления к центральному атому железа гема. Помимо побочных эффектов, к решающим недостаткам этого способа лечения относится развитие невосприимчивости [O.V.Evgenov с соавт., Nature Rev. Drug Disc. 5 (2006), 755].

В последние годы были идентифицированы вещества, которые стимулируют растворимую гуанилатциклазу напрямую, то есть без предварительного высвобождения NO. С использованием индазольного производного YC-1 впервые был описан NO-независимый, однако гемзависимый стимулятор растворимой гуанилатциклазы (рГЦ) [Evgenov с соавт., там же]. Исходя из YC-1, были обнаружены другие вещества, которые имеют более высокую способность, чем YC-1, и не обладают существенным подавлением фософодиэстераз (ФДЭ). Это привело к идентифицированию пиразо-лопиридиновых производных BAY 41-2272, BAY 41-8543 и BAY 63-2521. Эти соединения совместно с приведенными в недавних публикациях, структурно отличными веществами CMF-1571 и А-350619 образуют новый класс стимуляторов рГЦ [Evgenov с соавт., там же]. Общей характерной особенностью этого класса веществ является NO-независимое и селективное активирование гемсодержащей рГЦ. Кроме того, эти стимуляторы рГЦ в сочетании с N0 демонстрируют синергетический эффект в отношении активации рГЦ, который основывается на стабилизации комплекса нитрозилгем. Точный центр связывания этих стимуляторов рГЦ с самой рГЦ до сегодняшнего дня является предметом дискуссий. Если из растворимой гуанилатциклазы удаляют группу гема, этот фермент все еще проявляет детектируемую каталитическую базальную активность, то есть по-прежнему образуется цГМФ. Сохраняющаяся каталитическая базальная активность фермента, не содержащего гем, не может быть простимулирована ни одним из указанных выше стимуляторов [Evgenov с соавт., там же].

Помимо этого, с помощью BAY 58-2667 в качестве прототипа этого класса были идентифицированы NO- и гемнезависимые активаторы рГЦ. Общими характерными признаками этих веществ является то, что в комбинации с NO они оказывают только дополнительный эффект на активацию фермента, и что эта активация окисленного или не содержащего гем фермента заметно сильнее в сравнении с ферментом, содержащим гем [Evgenov с соавт., там же; J.P.Stasch с соавт., Br.J.Pharmacol. 136 (2002), 773; J.P.Stasch с соавт., J.Clin. Invest. 116 (2006), 2552]. Спектроскопические исследования дают возможность увидеть, что BAY 58-2667 вытесняет окисленную группу гема, которая в результате ослабления связывания железа с гистидином лишь слабо соединена с рГЦ. Также было показано, что характеристичный мотив связывания рГЦ-гем Tyr-x-Ser-x-Arg является совершенно необходимым как для взаимодействия отрицательно заряженных пропионовых кислот группы гема, так и для действия BAY 58-2667. В свете вышеизложенного принимают, что центр связывания BAY 58-2667 с рГЦ является идентичным центру связывания группы гема [J.P.Stasch с соавт., J.Clin. Invest. 116 (2006), 2552].

Так, соединения, описанные в настоящем изобретении, так же в состоянии активировать форму растворимой гуанилатциклазы, не содержащую гем. Это также подтверждается тем, что эти активаторы нового типа, с одной стороны, не проявляют синергетического эффекта совместно с N0 для фермента, содержащего гем, а, с другой стороны, их действие не может блокироваться с помощью гемзависимого ингибитора растворимой гуанилатциклазы 1H-1,2,4-оксадиазоло[4,3-а]хиноксалин-1-она (ODQ), а даже усиливается этим веществом [сравните с O.V. Evgenov с соавт., Nature Rev. Drug Disc. 5 (2006), 755; J.P.Stasch с соавт., J.Clin. Invest. 116 (2006), 2552].

Следовательно, задачей данного изобретения было предоставление новых соединений, которые действуют описанным выше образом как активаторы растворимой гуанилатциклазы, и в качестве таковых могут использоваться, в частности, для лечения и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.

В международной заявке WO 00/64888-A1, европейских патентах ЕР 1216980-А1, ЕР 1375472-А1, ЕР 1452521-А1, патентах США US 2005/0187266-А1 и US 2005/0234066-A1 описываются различные производные арилалканкарбоновых кислот в качестве агонистов РАПП (рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом) для лечения диабета, дислипидемии, артериосклероза, общего ожирения и других заболеваний. В европейских патентах ЕР 1312601-А1 и ЕР 1431267-А1 показываются замещенные арилалканкарбоновые кислоты в качестве антагонистов рецепторов простагландина PGE2 для лечения, например, болевых состояний, урологических заболеваний, болезни Альцгеймера и рака. Кроме того, в международной заявке WO 2005/086661-А2 арилалканкарбоновые кислоты заявляются в качестве модуляторов GPR40 для лечения диабета и дислипидемии, а в международных заявках WO 2004/099170-А2, W02006/050097-A1, а также WO 2006/055625-A2 описываются фенилзамещенные карбоновые кислоты в качестве ингибиторов протеинтирозин-фосфатазы-1 В (ПТФ-1 В) для лечения диабета, рака и нейродегенеративных заболеваний. Кроме того, из международных заявок WO 96/12473-A1 и WO 96/30036-A1 известны отдельные фенилацетамидозамещенные фенилалканкарбоновые кислоты, которые в форме нековалентных смесей улучшают доставку пептидных биологически активных веществ внутри тела. Недавно в международной заявке WO 2009/127338-А1 были предложены производные карбоновых кислот с оксогетероциклическими заместителями, которые действуют как активаторы растворимой гуанилатциклазы.

Предметом данного изобретения являются соединения общей формулы (I)

,

в которой

R1A представляет собой водород, фтор, метил, трифторметил, этил, 1,1-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, н-пропил, циклопропил или циклобутил,

R1B является водородом или метилом,

R2A представляет собой водород, метил, трифторметил, этил, 1,1-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил или н-пропил,

R2B является водородом или метилом, или

R1A и R2A связаны друг с другом и вместе с атомами углерода, с которыми они соединены, образуют циклопропильное кольцо формулы

, в которой R1B и R2B имеют значения, указанные выше,

или

R2A и R2B связаны друг с другом и вместе с атомом углерода, с которым они соединены, образуют циклическую группу формулы

, или , где

n обозначает число 1, 2 или 3,

R3 является водородом, фтором, метилом или трифторметилом,

R4 представляет собой водород, фтор, хлор, цианогруппу, метил, трифторметил или этил,

R5A представляет собой метил, трифторметил или этил,

R5B является трифторметилом,

или

R5A и R5B связаны друг с другом и вместе с атомом углерода, с которым они соединены, образуют дифторзамещенное циклоалкильное кольцо формулы

, , , или ,

R6 представляет собой водород, фтор, хлор, бром, цианогруппу, алкил с 1-4 атомами углерода, алкенил с 2-4 атомами углерода, циклопропил или циклобутил, причем

алкил с 1-4 атомами углерода и алкенил с 2-4 атомами углерода могут содержать до трех атомов фтора в качестве заместителей,

а

циклопропил и циклобутил могут содержать до двух атомов фтора в качестве заместителей,

и

R7 представляет собой водород, фтор, хлор, цианогруппу, метил, трифторметил, этил, метокси- или трифторметоксигруппу,

а также их соли, сольваты и сольваты солей.

Соединения согласно изобретению представляют собой соединения формулы (I) и их соли, сольваты и сольваты этих солей, охватываемые формулой (I) соединения с формулами, указанными ниже, и их соли, сольваты и сольваты солей, а также соединения, охватываемые формулой (I), приведенные далее в качестве примеров исполнения изобретения и их соли, сольваты и сольваты солей, если в случае охватываемых формулой (I), приведенных далее соединений речь уже не идет о солях, сольватах и сольватах солей.

Соединения согласно изобретению в зависимости от их структуры могут существовать в различных стереоизомерных формах, то есть в форме конфигурационных изомеров или при необходимости также в виде конформационных изомеров (энантиомеров и/или диастереомеров, включая таковые в случае атропных изомеров). Поэтому настоящее изобретение включает энантиомеры и диастереомеры и их соответствующие смеси. Из таких смесей энантиомеров и/или диастереомеров индивидуальные стереоизомерные компоненты могут выделяться известным способом; предпочтительно для этого применяются хроматографические способы, особенно ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография) на ахиральной или соответственно хиральной фазах.

Поскольку соединения согласно изобретению могут существовать в таутомерных формах, данное изобретение включает все без исключения таутомерные формы.

В качестве солей в рамках настоящего изобретения предпочтительны физиологически приемлемые соли соединений согласно изобретению. Также включены соли, которые сами не являются подходящими для фармацевтического применения, однако могут применяться, например, для выделения или очистки соединений согласно изобретению.

Физиологически приемлемые соли соединений согласно изобретению прежде всего включают соли обычных оснований, такие как приводимые в качестве примерных и предпочтительных соли щелочных металлов (например, натриевые и калиевые соли), соли щелочноземельных металлов (например, кальциевые и магниевые соли) и аммониевые соли, являющиеся производными аммиака или органических аминов с числом атомов углерода от 1 до 16, такие как приводимые в качестве примерных и предпочтительных этиламин, диэтиламин, триэтиламин, этилдиизопропиламин, моноэтаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, дициклогексиламин, диметиламиноэтанол, прокаин, дибензиламин, N-метилморфолин, N-метилпиперидин, аргинин, лизин и этилендиамин.

Сольватами в рамках изобретения обозначаются такие формы соединений согласно изобретению, которые в твердом или жидком состоянии в результате координации с молекулами растворителя образуют комплекс. Гидраты являются частной формой сольватов, в случае которых эта координация осуществляется с водой. В качестве сольватов в рамках настоящего изобретения предпочтительны гидраты.

Кроме этого, данное изобретение также включает пролекарства из соединений согласно изобретению. Термин «пролекарство» при этом обозначает соединения, которые сами могут быть биологически активными или неактивными, однако в процессе их периода нахождения в организме превращаются в соединения согласно изобретению (например, в результате метаболизма или гидролитически).

Особенно данное изобретение включает способные к гидролизу сложноэфирные производные карбоновых кислот формулы (I) согласно изобретению. По этим понимают сложные эфиры, которые в физиологических средах, в условиях биологических испытаний, описанных в дальнейшем, и прежде всего, в испытаниях на живом объекте (in vivo) могут ферментативным или химическим путем гидролизоваться до свободных карбоновых кислот в качестве преимущественно биологически активных соединений. В качестве таких сложных эфиров предпочитают сложные алкиловые эфиры с 1-4 атомами углерода в алкиле, в которых алкильная группа может быть линейной или разветвленной. Особенно предпочтительными являются сложные метиловые, этиловые или mpem-бутиловые эфиры.

В рамках данного изобретения заместители, если не указано иное, имеют следующие значения:

алкил с 1-4 атомами углерода в рамках изобретения представляет собой линейный или разветвленный алкильный остаток с числом атомов углерода от 1 до 4. В качестве примерных и предпочтительных следует назвать: метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, вторбутил и трет-бутил.

Алкенил с 2-4 атомами углерода и алкенил с 2-3 атомами углерода в рамках изобретения представляют собой неразветвленный или разветвленный алкенильный остаток с одной двойной связью и числом атомов углерода от 2 до 4 или соответственно 2 или 3. Предпочтительным является неразветвленный или разветвленный алкенильный остаток с 2 или 3 атомами углерода. В качестве примерных и предпочтительных следует назвать: винил, аллил, н-проп-1-ен-1-ил, изопропенил, н-бут-1-ен-1-ил, н-бут-2-ен-2-ил, н-бут-3-ен-2-ил, 2-метилпроп-1-ен-1-ил и 2-метилпроп-2-ен-1-ил.

В рамках данного изобретения справедливо то, что для всех остатков, которые встречаются многократно, их значения не зависят друг от друга. Если остатки в соединениях согласно изобретению являются замещенными, то эти остатки могут, если не указано иное, содержать один или несколько заместителей. Предпочтительным является замещение одним или двумя, или тремя одинаковыми или разными заместителями. Особенно предпочтительным является замещение одним или двумя одинаковыми или разными заместителями.

В одной определенной форме исполнения данное изобретение включает соединения формулы (I), в которой

R1A представляет собой водород, фтор, метил, трифторметил, этил, 1,1-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил или н-пропил,

R1B является водородом или метилом,

R2A представляет собой водород, метил, трифторметил, этил, 1,1-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил или н-пропил,

R2B является водородом или метилом, или

R1A и R2A связаны друг с другом и вместе с атомами углерода, с которыми они соединены, образуют циклопропильное кольцо формулы

, в которой R13 и R23 имеют значения, указанные выше, или

R2A и R2B связаны друг с другом и вместе с атомом углерода, с которым они соединены, образуют циклическую группу формулы

или , где

n обозначает число 1, 2 или 3,

R3 является водородом, фтором, метилом или трифторметилом,

R4 представляет собой водород, фтор, хлор, цианогруппу, метил, трифторметил или этил,

R5A представляет собой метил, трифторметил или этил,

R5B является трифторметилом,

или

R5A и R5B связаны друг с другом и вместе с атомом углерода, с которым они соединены, образуют дифторзамещенное циклоалкильное кольцо формулы

, , , или ,

R6 представляет собой водород, фтор, хлор, бром, цианогруппу, алкил с 1-4 атомами углерода или алкенил с 2-4 атомами углерода, причем алкил с 1-4 атомами углерода и алкенил с 2-4 атомами углерода, со своей стороны, могут содержать до трех атомов фтора в качестве заместителей,

и

R7 представляет собой водород, фтор, хлор или метил,

а также их соли, сольваты и сольваты солей.

Предпочтительными в рамках данного изобретения являются соединения формулы (I), в которых

R1A представляет собой водород, метил, трифторметил, этил, н-пропил, циклопропил или циклобутил,

R1B является водородом или метилом,

R2A представляет собой водород, метил, трифторметил, этил или н-пропил,

R2B является водородом или метилом, или

R2A и R2B связаны друг с другом и вместе с атомом углерода, с которым они соединены, образуют циклическую группу формулы

, или , где

n обозначает число 1 или 2,

R3 является водородом, фтором или метилом,

R4 представляет собой водород, фтор, хлор, цианогруппу, метил или трифторметил,

R5A представляет собой метил или этил,

R5B является трифторметилом,

или

R5A и R5B связаны друг с другом и вместе с атомом углерода, с которым они соединены, образуют дифторзамещенное циклоалкильное кольцо формулы

, , или ,

R6 представляет собой фтор, хлор, алкил с 1-4 атомами углерода, алкенил с 2-3 атомами углерода, циклопропил или циклобутил, причем

алкил с 1-4 атомами углерода и алкенил с 2-3 атомами углерода могут содержать до трех атомов фтора в качестве заместителей,

а

циклопропил и циклобутил могут содержать до двух атомов фтора в качестве заместителей,

и

R7 представляет собой водород, фтор, хлор, метил или метоксигруппу,

а также их соли, сольваты и сольваты солей.

Еще один предпочтительный вариант исполнения данного изобретения включает соединения формулы (I), в которой

R1A представляет собой водород, метил, трифторметил, этил или н-пропил,

R1B является водородом или метилом,

R2A представляет собой водород, метил, трифторметил или этил,

R2B является водородом или метилом, или

R2A и R2B связаны друг с другом и вместе с атомом углерода, с которым они соединены, образуют циклическую группу формулы

или , где

n обозначает число 1 или 2,

R3 является водородом или фтором,

R4 представляет собой водород, фтор, хлор, цианогруппу, метил или трифторметил,

R5A представляет собой метил или этил,

R5B является трифторметилом,

или

R5A и R5B связаны друг с другом и вместе с атомом углерода, с которым они соединены, образуют дифторзамещенное циклоалкильное кольцо формулы

, , или ,

R6 представляет собой фтор, хлор, алкил с 1-4 атомами углерода или алкенил с 2-3 атомами углерода, причем алкил с 1-4 атомами углерода и алкенил с 2-3 атомами углерода, со своей стороны, могут содержать до трех атомов фтора в качестве заместителей,

и

R7 представляет собой водород, фтор или хлор,

а также их соли, сольваты и сольваты этих солей.

Особенно предпочтительными в рамках данного изобретения являются соединения формулы (I), в которой

R1A представляет собой водород, метил или этил,

R1B является водородом,

R2A представляет собой водород, метил, трифторметил, этил или н-пропил,

R2A является водородом или метилом,

или

R2A и R2B связаны друг с другом и вместе с атомом углерода, с которым они соединены, образуют циклическую группу формулы

, или , где

n обозначает число 1 или 2,

R3 является водородом,

R4 представляет собой фтор, хлор или метил,

R5A представляет собой метил,

R5B является трифторметилом, или

R5A и R5B связаны друг с другом и вместе с атомом углерода, с которым они соединены, образуют дифторзамещенное циклопентильное кольцо формулы

или ,

R6 представляет собой фтор, хлор, метил, трифторметил, этил, 1,1-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, изопропил, трет-бутил, 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил, винил, 1-фторвинил, циклопропил, 2,2-дифторциклопропил, циклобутил или 3,3-дифторциклобутил,

и

R7 представляет собой водород, фтор, хлор или метил, а также их соли, сольваты и сольваты солей.

Другой особенно предпочтительный вариант исполнения данного изобретения включает соединения формулы (I), в которой

R1A представляет собой водород, метил или этил,

R1B является водородом,

R2A представляет собой водород или метил,

R2B является водородом,

или

R2A и R2B связаны друг с другом и вместе с атомом углерода, с которым они соединены, образуют циклическую группу формулы

или , где

n обозначает число 1 или 2,

R3 является водородом,

R4 представляет собой фтор, хлор или метил,

R5A представляет собой метил,

R5B является трифторметилом, или

R5A и R5B связаны друг с другом и вместе с атомом углерода, с которым они соединены, образуют дифторзамещенное циклопентильное кольцо формулы

или ,

R6 представляет собой атом хлора, метил, трифторметил, этил, 1,1-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, изопропил, трет-бутил, 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил, винил или 1-фторвинил,

и

R7 представляет собой водород или фтор,

а также их соли, сольваты и сольваты солей.

Особая форма исполнения данного изобретения включает соединения формулы (I), в которой

R1A представляет собой водород, метил или этил,

а

R1A, R2A и R2B соответственно являются атомами водорода,

а также их соли, сольваты и сольваты этих солей.

Другая особая форма исполнения данного изобретения включает соединения формулы (I), в которой

R2A представляет собой метил, трифторметил, этил или н-пропил,

а

R1A, R1B и R2B соответственно являются атомами водорода,

а также их соли, сольваты и сольваты этих солей.

Другая особая форма исполнения данного изобретения включает соединения формулы (I), в которой

R1A и R1B соответственно являются атомами водорода,

а

R2A и R2B соответственно представляют собой метил,

а также их соли, сольваты и сольваты этих солей.

Другая особая форма исполнения данного изобретения включает соединения формулы (I), в которой

R1A и R1B соответственно являются атомами водорода, а

R2A и R2B связаны друг с другом и вместе с атомом углерода, с которым они соединены, образуют циклопропильное или циклобутильное кольцо формулы

, или ,

а также их соли, сольваты и сольваты этих солей.

Другая особая форма исполнения данного изобретения включает соединения формулы (I), в которой

R3 является водородом,

и

R4 представляет собой фтор или хлор,

а также их соли, сольваты и сольваты солей.

Другая особая форма исполнения данного изобретения включает соединения формулы (I), в которой

R5A является метилом,

и

R5B является трифторметилом,

а также их соли, сольваты и сольваты солей.

Еще один отдельный вариант исполнения данного изобретения включает соединения формулы (I), в которой

R5A и R5B связаны друг с другом и вместе с атомом углерода, с которым они соединены, образуют дифторзамещенное циклопентильное кольцо формулы

или ,

а также их соли, сольваты и сольваты солей.

Другая особая форма исполнения данного изобретения включает соединения формулы (1-А)

в которой атом углерода, обозначенный *, содержит фенилацетамидную группу представленной S-конфигурации,

а

остатки R1A, R1B, R2A, R2B, R3, R4, R5A, R5B, R6 и R7 соответственно имеют значения, приведенные выше,

а также их соли, сольваты и сольваты солей.

Определения остатков, приведенные в отдельности в соответствующих комбинациях или предпочтительных комбинациях остатков, независимо от этих соответствующих указанных комбинаций остатков также произвольно заменяются определениями остатков других комбинаций.

Наиболее предпочтительными являются комбинации двух или более из указанных выше предпочтительных областей.

Другим объектом изобретения является способ получения соединений формулы (I) согласно изобретению, отличающийся тем, что карбоновую кислоту формулы (II)

,

в которой R5A, R5B, R6 и R7 имеют указанные выше значения,

в инертном растворителе, с помощью конденсирующего агента или через промежуточную стадию соответствующего хлорангидрида карбоновой кислоты, в присутствии основания подвергают сочетанию с амином формулы (III)

,

в которой R1A, R1B, R2A, R2B, R3 и R4 имеют указанные выше значения,

а

Т1 представляет собой алкил с 1-4 атомами углерода или бензил,

с образованием амида карбоновой кислоты формулы (IV)

,

в которой R1A, R1B, R2A, R2B, R3, R4, R5A, R5B, R6, R7 и Т1 имеют значения, указанные выше,

а затем отщепляют остаток сложного эфира Т1 при помощи основного или кислотного сольволиза или, в случае если Т1 представляет собой бензил, также с помощью гидрогенолиза, с получением карбоновой кислоты формулы (I),

и при необходимости соединения формулы (I) с помощью методов известных специалисту разделяют на их энантиомеры и/или диастереомеры и/или превращают в их сольваты, соли и/или сольваты солей с помощью соответствующих растворителей (I) и/или оснований (ii).

Инертными растворителями для стадии процесса (II)+(III)→(IV) [сочетание с образованием амида] являются, например, простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, простой метил-трет-бутиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, простой гликольдиметиловый эфир или простой диэтиленгликольдиметиловый эфир, углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол, гексан, циклогексан или нефтяные фракции, галогенуглеводороды, такие как дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорметан, 1,2-дихлорэтан, трихлорэтилен или хлорбензол, или другие растворители, такие как ацетон, ацетонитрил, этилацетат, пиридин, диметилсульфоксид (ДМСО), N,N-диметилформамид (ДМФА), N,N'-диметилпропиленмочевина (ДМПМ) или N-метилпирролидон (NMP). Так же возможно использовать смеси указанных растворителей. Предпочтительно применяются дихлорметан, тетрагидрофуран, диметилформамид или смеси этих растворителей.

В качестве конденсирующих агентов для этой реакции сочетания подходят, например, карбодиимиды, такие как N,N'-диэтил-, N,N'-дипропил-, N,N'-диизопропил-, N,N'-дициклогексилкарбодиимид (ДЦК) или гидрохлорид N-(3-диметиламиноизопропил)-N'-этилкарбодиимида (ЭДК), производные фосгена, такие как N,N'-карбонилдиимидазол (КДИ), 1,2-оксазолиевые соединения, такие как 2-этил-5-фенил-1,2-оксазолий-3-сульфат или перхлорат 2-трет-бутил-5-метилизоксазолия, ациламиносоединения, такие как 2-этокси-1-этокси-1,2-дигидрохинолин или изобутилхлорформиат, 1-хлор-2-метил-1-диметиламино-1-пропен, ангидрид пропанфосфоновой кислоты, сложный диэтиловый эфир цианофосфоновой кислоты, бис(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфорилхлорид, гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония, гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрис(пирролидино)фосфония (Ру-ВОР), тетрафторборат O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (ТБТУ), гексафторфосфат O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (ГБТУ), тетрафторборат 2-(2-оксо-1-(2H)-пиридил)-1,1,3,3-тетраметилурония (ТПТУ), гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (ГАТУ) или тетрафторборат O-(1H-6-хлорбензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония (TCTU), при необходимости в сочетании с другими вспомогательными веществами, такими как 1-гидроксибензотриазол (HOBt) или N-гидроксисукцинимид (HOSu), а также в качестве оснований карбонаты щелочных металлов, например, карбонаты натрия или калия, или органические основания, такие как триэтиламин, N-метилморфолин, N-метипиперидин, N,N-диизопропилэтиламин, пиридин или 4-N,N-диметиламинопиридин. Предпочтительно используются гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (ГАТУ) или тетрафторборат O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (ТБТУ), соответственно в комбинации с пиридином или N,N-диизопропилэтиламином, или гидрохлорид N-(3-диметиламиноизопропил)-N'-этилкарбодиимида (ЭДК) в сочетании с 1-гидроксибензотриазолом (HOBt) и триэтиламином, или 1-хлор-2-метил-1-диметиламино-1-пропен совместно с пиридином.

Реакция (II)+(III)→(IV), как правило, проводится в интервале температур от 0°С до +60°С, предпочтительно от +10°С до +40°С.

При использовании одного из соответствующих соединению (II) хлорангидридов карбоновых кислот это сочетание с аминным компонентом (III) проводится в присутствии обычного органического вспомогательного основания, такого как триэтиламин, N-метилморфолин, N-метилпиперидин, N,N-диизопропилэтиламин, пиридин, 4-N,N-диметиламинопиридин, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (ДБУ) или 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен (ДБН). Предпочтительно применяется триэтиламин или N,N-диизопропилэтиламин.

Взаимодействие амина (III) с хлорангидридом карбоновой кислоты, как правило, осуществляется в интервале температур от -20°С до +60°С, предпочтительно в интервале от -10°С до +30°С.

Само получение хлорангидрида карбоновой кислоты осуществляется обычным способом путем обработки карбоновой кислоты (II) тионилхлоридом или оксалилхлоридом.

Отщепление сложноэфирной группы Т1 на стадии процесса (IV)→(I) проводится по обычным способам, путем того, что сложный эфир в инертном растворителе обрабатывают кислотами или основаниями, причем в случае последнего варианта, образующаяся сначала соль, переводится в свободную карбоновую кислоту в результате обработки кислотой. В случае сложного mpem-бутилового эфира это расщепление сложного эфира предпочтительно осуществляется с помощью кислот. Сложные бензиловые эфиры предпочтительно расщепляются путем гидрогенолиза (гидрирования) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, палладий на активированном угле.

В качестве инертного растворителя для этой реакции подходят вода или обычные для расщепления сложных эфиров органические растворители. К таким предпочтительно относятся спирты, такие как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол или mpem-бутанол, или простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан или простой гликольдиметиловый эфир, или другие растворители, такие как ацетон, дихлорметан, диметилформамид или диметилсульфоксид. Также возможно использовать смеси указанных растворителей. В случае гидролиза сложного эфира с применением основания предпочтительно используются смеси воды с диоксаном, тетрагидрофураном, метанолом и/или этанолом. В случае взаимодействия с трифторуксусной кислотой предпочтительно применяется дихлорметан, а в случае взаимодействия с хлороводородом предпочтительно тетрагидрофуран, простой диэтиловый эфир, диоксан или вода.

В качестве оснований подходят обычные неорганические основания. К таким относятся, прежде всего, гидроксиды щелочных или щелочноземельных металлов, такие как, например, гидроксиды лития, натрия, калия или бария, или карбонаты щелочных или щелочноземельных металлов, такие как карбонаты натрия, калия или кальция. Предпочтительными являются гидроксиды лития, натрия или калия.

В качестве кислот для расщепления сложных эфиров, как правило, подходящими являются серная кислота, хлороводород/соляная кислота, бромоводород/бромоводородная кислота, фосфорная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, толуолсульфокислота, метансульфокислота или трифторметансульфокислота, или их смеси при необходимости с добавлением воды. Предпочтительными являются хлороводород или трифторуксусная кислота в случае сложных mpem-бутиловых эфиров и соляная кислота в случае сложных метиловых эфиров.

Это расщепление сложного эфира, как правило, осуществляется в интервале температур от -20°С до +100°С, предпочтительно от 0°С до +60°С.

Интермедиаты формулы (II) могут получаться, например, с помощью того, что сложный эфир карбоновой кислоты формулы (V)

,

в которой R5A и R5B имеют значения, указанные выше,

а

Т2 представляет собой алкил с 1-4 атомами углерода или бензил,

сначала депротонируют в инертном растворителе с помощью основания, затем в присутствии подходящего палладиевого катализатора арилируют с помощью фенилбромида формулы (VI)

,

в которой R6 и R7 имеют значения, указанные выше, с получением соединения формулы (VII)

,

в которой R5A, R5B, R6, R7 и Т2 имеют значения, указанные выше,

а после этого отщепляют сложноэфирный остаток Т2 путем основного или кислотного сольволиза, или в случае если Т2 представляет собой бензил, также с помощью гидрогенолиза, с получением карбоновой кислоты (II).

Реакция арилирования на стадии процесса (V)+(VI)→(VII) предпочтительно проводится в толуоле или смесях толуол/тетрагидрофуран в интервале температур от +20°С до +100°С. В качестве основания для депротонирования сложного эфира (V) при этом предпочтительно используется бис(триметилсилил)амид лития. Подходящими палладиевыми катализаторами являются, например, ацетат палладия (II) или трис(дибензилиденацетон)дипалладий, соответственно в сочетании с богатыми электронами, пространственно требовательными фосфиновыми лигандами, такими как 2-дициклогексилфосфино-2'-(N,N-диметиламино)бифенил или 2-ди-трет-бутилфосфино-2'-(N,N-диметиламино)бифенил [сравн. например, с W.A.Moradi, S.L.Buchwald, J.Am. Chem. Soc. 123. 7996-8002 (2001)].

Отщепление сложноэфирной группы Т2 на стадии процесса (VII)→(II) осуществляется таким же образом, как описано ранее для сложноэфирного остатка Т1.

Интермедиаты формулы (II-A)

в которой R6 и R7 имеют значения, указанные выше,

в качестве альтернативы также могут получаться в результате того, что сложный эфир фенилуксусной кислоты формулы (VIII)

,

в которой R6, R7 и Т2 имеют значения, указанные выше,

сначала с помощью вызываемого под действием основания присоединения 2-циклопентен-1-она переводят в соединение формулы (IX)

,

в которой R6, R7 и Т2 имеют значения, указанные выше, затем это соединение фторируют с помощью 1,1'-[(трифтор-λ4-сульфанил)имино]бис(2-метоксиэтана) в условиях катализа трифторидом бора с получением соединения формулы (VII-A)

,

в которой R6, R7 и Т2 имеют значения, указанные выше,

а затем, в свою очередь, отщепляют сложноэфирную группу Т2 с получением карбоновой кислоты (II-A).

На стадии процесса (VIII)→(IX) для депротонирования сложного эфира (VIII) предпочтительно применяется амидное основание, такое как диизопропиламид лития или бис(триметилсилил)амид лития. Для деоксифторирования в превращении (IX)→(VII-A) вместо указанного выше 1,1'-[(трифтор-λ4-сульфанил)имино]бис(2-метоксиэтана) (деоксофтор реагент) при необходимости также могут применяться другие известные фторирующие реагенты, такие как трифторид диэтиламиносеры (DAST) или трифторид морфолиносеры (Morpho-DAST), [для последовательности реакций (VIII)→(IX)→(VII-A) сравн., например, с Т.Mase с соавт., J.Org. Chem. 66 (20), 6775-6786 (2001)].

Интермедиаты формулы (III) могут получаться, например, в результате того, что или

[А] сложный эфир фосфоноуксусной кислоты формулы (X)

в которой R1A и Т1 имеют значения, указанные выше,

и

R8 представляет собой алкил с 1-4 атомами углерода,

в инертном растворителе подвергают превращению в реакции олефинирования, вызываемой действием основания, с 3-нитробензоильным соединением формулы (XI)

,

в которой R2A, R3 и R4 имеют значения, указанные выше, с образованием соединения формулы (XII)

,

в которой R1A, R2A, R3, R4 и Т1 имеют значения, указанные выше,

а это соединение потом в присутствии подходящего палладиевого или платинового катализатора гидрируют с получением сложного эфира 3-(3-аминофенил)пропионовой кислоты формулы (III-A)

в которой R1A, R2B, R3, R4 и Т1 имеют значения, указанные выше,

или

[В] сложный эфир акриловой кислоты формулы (XIII)

,

в которой R1A, R2A, R2B и Т1 имеют значения, указанные выше, в инертном растворителе подвергают взаимодействию либо в условиях (i) катализа родием(1) с фенилборной кислотой формулы (XIV)

,

в которой R3 и R4 имеют значения, указанные выше,

PG в качестве инертной защитной группы на амине является бензилом или п-метоксибензилом,

либо в условиях (ii) катализа медью (I) с фенилмагниевым реагентом формулы (XV)

,

в которой R3, R4 и PG имеют значения, указанные выше,

а

Hal1 представляет собой хлор или бром,

с получением соединения формулы (XVI)

,

в которой R1A, R2A, R2B, R3, R4, PG и Т1 имеют значения, указанные выше,

а затем удаляют защитные группы на амине PG в соответствии с обычными методами путем гидрогенолиза или окислительным способом с получением сложного эфира 3-(3-аминофенил)пропионовой кислоты формулы (III-B)

в которой R1A, R2A, R2B, R3, R4 и Т1 имеют значения, указанные выше,

или

[С] сложный эфир акриловой кислоты формулы (XVII)

,

в которой R1A, R2A и Т1 имеют значения, указанные выше,

в инертном растворителе в условиях палладиевого катализа вводят в реакцию сочетания с 3-амино- или 3-нитрофенилбромидом формулы (XVIII)

,

в которой R3 и R4 имеют значения, указанные выше,

и

R9 является амино- или нитрогруппой,

с получением соединения формулы (XIX)

,

в которой R1A, R2A, R3, R4, R9 и Т1 имеют значения, указанные выше,

а это соединение в присутствии подходящего палладиевого или платинового катализатора гидрируют с получением сложного эфира 3-(3-аминофенил)пропионовой кислоты формулы (III-C)

в которой R1A, R2A, R3, R4 и Т1 имеют значения, указанные выше,

или

[D] сложный эфир формулы (XX)

,

в которой R1A, R1B и Т1 имеют значения, указанные выше,

в инертном растворителе после а-депротонирования алкилируют 3-бромбензилгалогенидом формулы (XXI)

,

в которой R3 и R4 имеют значения, указанные выше,

и

Hal2 представляет собой хлор, бром или йод,

с получением соединения формулы (XXII)

,

в которой R1A, R1B, R3, R4 и Т1 имеют значения, указанные выше,

затем вводят во взаимодействие с бензиламином в присутствии основания и палладиевого катализатора с получением соединения формулы (XXIII)

,

в которой R1A, R1B, R3, R4 и Т1 имеют значения, указанные выше,

а потом N-бензильную группу удаляют путем гидрогенолиза с получением сложного эфира 3-(3-аминофенил)пропионовой кислоты формулы (III-D)

в которой R1A, R1B, R3, R4 и Т1 имеют значения, указанные выше.

Для депротонирования сложного фосфонового эфира (X) в реакции олефинирования (X)+(XI)→(XII) особенно подходящими являются ненуклеофильные сильные основания, такие как, например, гидрид натрия или калия, бис(триметилсилил)амиды лития, натрия или калия или диизопропиламид лития; предпочтительно применяется гидрид натрия.

Гидрирование на стадии процесса (XII)→(III-А) или соответственно (XIX)→(III-C), как правило, проводится в атмосфере водорода при постоянном нормальном давлении. При этом в качестве катализатора предпочтительно используется палладий на активированном угле (в качестве материала-носителя). Удаление защитной группы (или групп) на амине в превращениях (XVI)→(III-В) и (XXIII)→(III-D) обычно осуществляется путем гидрогенолиза по аналогичной методике, в случае, если PG в (XVI) является п-метоксибензилом, в качестве альтернативы это может происходить также путем окисления, например, с помощью 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинона (ДДХ) или церий (IV) аммонийнитрата.

В качестве палладиевого катализатора для взаимодействия (XVII)+(XVIII)→(XIX) [реакция Хека] предпочтительно используется ацетат палладия(II) в сочетании с фосфиновым лигандом, таким как, например, трифенил- или три-2-толилфосфин [для реакции (XIII)+(XIV)→(XVI) сравн., например, с N.Miyaura с соавт., Organometallics 16, 4229 (1997), а также Т.Hayashi, Synlett, Special Issue 2001, 879-887; для взаимодействия (XIII)+(XV)→(XVI) сравн., например, с Р.Knochel с соавт., Tetrahedron 56, 2727-2731 (2000), Angew. Chem. 120. 6907-6911 (2008)].

Для α-депротонирования сложного эфира (XX) в реакции алкилирования (XX)+(XXI)→(XXII) точно так же особенно подходящими являются ненуклеофильные сильные основания, такие как, например, гидрид натрия или калия, бис(триметилсилил)амиды лития, натрия или калия или диизопропиламид лития; предпочтительно для этого применяется диизопропиламид лития.

Для реакции (XXII)+бензиламин→(XXIII) [сочетание Бухвальда-Хартвига] в качестве палладиевого катализатора предпочтительно применяется трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0) в сочетании с (±)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтилом в качестве фосфинового лиганда и тpeт-бутилатом натрия или калия в качестве основания [сравн., например, с J.P.WoIfe und S.L.Buchwald, Organic Syntheses, Coll. Vol.10, 423 (2004), Vol.78, 23 (2002)].

Описанные выше стадии процесса могут проводиться при нормальном, при повышенном или при пониженном давлении (например, в области от 0,5 до 5 бар); как правило, в каждом из случаев работают при нормальном давлении.

Разделение соединений согласно изобретению на соответствующие энантиомеры и/или диастереомеры при необходимости, в зависимости от целесообразности, может также осуществляться уже на стадии соединений (II), (III), (IV), (VII), (XVI), (XXII) или (XXIII), которые потом далее соответственно подвергаются превращениям в описанных ранее последовательностях процессов в изолированной форме. Такое разделение стереоизомеров может проводиться согласно обычным, известным специалисту методам. Предпочтительно применяются хроматографические способы на ахиральных или хиральных разделяющих фазах; в случае карбоновых кислот в качестве промежуточных или конечных продуктов как альтернатива может также осуществляться разделение через диастереомерные соли.

Соединения формул (V), (VI), (VIII), (X), (XI), (XIII), (XIV), (XV), (XVII), (XVIII), (XX) и (XXI) являются или коммерчески доступными, или описаны как таковые в литературе, или они могут получаться по аналогии с методами, опубликованными в литературе, по способам, очевидным для специалиста. Многочисленные подробные методики, а также литературные данные для получения исходных веществ также находятся в экспериментальной части в разделе, касающемся получения исходных соединений и интермедиатов.

Получение соединений согласно изобретению в качестве примеров может быть наглядно представлено с помощью следующих схем реакций:

Схема 1

Схема 2

Схема 3

Схема 4

Схема 5

[PMB = п-метоксибензил; A=CH2 или O; R=метил или бензил].

Схема 6

[Bn = бензил].

Схема 7

Схема 8

Схема 9

Соединения согласно изобретению обладают ценными фармакологическими свойствами и могут применяться для профилактики и лечения заболеваний у людей и животных.

Соединения согласно изобретению представляют собой мощные активаторы растворимой гуанилатциклазы. Они приводят к расслаблению сосудов, подавлению агрегации тромбоцитов и к снижению кровяного давления, а также к увеличению коронарного кровотока. Этим эффектам способствует непосредственная гемнезависимая активация растворимой гуанилатциклазы и рост внутриклеточного содержания циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ).

Кроме того, соединения согласно изобретению обладают хорошими фармакокинетическими характеристиками, особенно в отношении их биодоступности и их периода полувыведения в организме.

Таким образом, соединения согласно изобретению могут использоваться в лекарственных средствах для лечения и/или профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, таких как, например, повышенное кровяное давление (гипертония) и сердечная недостаточность, стабильная и нестабильная стенокардия, легочная артериальная гипертензия (ЛАГ) и другие формы легочной гипертензии (ЛГ), почечная гипертензия, заболевания периферических и сердечных сосудов, а также аритмий, для лечения тромбоэмболических заболеваний и ишемий, таких как инфаркт миокарда, инсульт, транзисторные и ишемические приступы, а также нарушения периферического кровообращения, для предотвращения рестенозов, таких как после тромболитической терапии, чрескожной транслюминальной ангиопластики (ЧТА), чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики (ЧТКА) и шунтирования, для лечения артериосклероза, для стимуляции заживления ран, а также для лечения остеопороза, глаукомы и гастропареза.

Согласно данному изобретению понятие сердечная недостаточность включает как острые, так и хронические формы проявления сердечной недостаточности, также как и специфические или родственные нозологические формы от этого, такие как острая декомпенсированная сердечная недостаточность, недостаточность правых отделов сердца, недостаточность левых отделов сердца, глобальная сердечная недостаточность, ишемическая кардиомиопатия, дилатационная кардиомиопатия, гипертрофическая кардиомиопатия, идиопатическая кардиомиопатия, врожденный порок сердца, порок клапанов сердца, сердечная недостаточность при пороках клапанов сердца, стеноз митрального клапана, недостаточность митрального клапана, стеноз аортального клапана, недостаточность клапана аорты, трикуспидальный стеноз, недостаточность трехстворчатого клапана, стеноз клапана легочной артерии, недостаточность клапана легочной артерии, комбинированные пороки клапанов сердца, воспаление сердечной мышцы (миокардит), хронический миокардит, острый миокардит, вирусный миокардит, сердечная недостаточность, вызванная диабетом, токсическая алкогольная кардиомиопатия, кардиальные болезни накопления, а также диастолическая и систолическая сердечная недостаточность.

Кроме того, соединения согласно изобретению могут применяться для лечения и/или профилактики первичного и вторичного феномена Рейно, нарушений микроциркуляции, перемежающейся хромоты, шума в ушах, периферических и автономных нейропатий, диабетических микроангиопатий, диабетической ретинопатии, диабетических язв на конечностях, CREST-синдрома, эритематоза, оникомикоза, а также ревматических заболеваний.

Соединения согласно изобретению, помимо этого, могут находить применение для предотвращения ишемических и/или реперфузионных повреждений органов или тканей, а также в качестве добавляемых веществ для перфузионных или консервирующих растворов для органов, частей органов, тканей или частей тканей человеческого или животного происхождения, особенно при хирургических вмешательствах или в области медицины трансплантаций.

Кроме того, соединения согласно изобретению подходят для лечения и/или профилактики заболеваний почек, особенно при отказе почек и почечной недостаточности. Согласно данному изобретению понятия почечной недостаточности и отказа почек включают как острые, так и хронические формы их проявления, также как и лежащие в их основе или родственные этим заболеваниям почек, такие как почечная гипоперфузия, интрадиалитическая гипотензия, обструктивная уропатия, гломерулопатии, гломерулонефрит, острый гломерулонефрит, гломерулосклероз, тубулоинтерсциальные заболевания, нефропатические заболевания, такие как первичные и врожденные заболевания почек, воспаления почек, иммунологические заболевания почек, такие как отторжение почечного трансплантата, и заболевания почек, вызванные иммунным комплексом, нефропатия, вызванная токсическими веществами, нефропатия, вызванная рентгеноконтрастным веществом, диабетическая и недиабетическая нефропатия, пиелонефрит, кисты почек, нефросклероз, гипертензивный нефросклероз и нефротический синдром, которые в плане диагностики могут характеризоваться, например, через анормально пониженное выведение креатинина и/или воды, анормально повышенными концентрациями в крови мочевины, азота, калия и/или креатинина, измененной активностью почечных ферментов, таких как, например, глютамилсинтетазы, измененными осмотической концентрацией мочи или количеством мочи, повышенной микроальбуминурией, макроальбуминурией, повреждениями гломерул и артериол, тубулярной дилатацией, гиперфосфатемией и/или потребностью в диализе. Данное изобретение также включает применение соединений согласно изобретению для лечения и/или профилактики вторичных проявлений почечной недостаточности, таких как, например, гипертония, отек легких, сердечная недостаточность, уремия, анемия, электролитные нарушения (к примеру, гиперкалиемия, гипонатриемия) и нарушения в метаболизме костей и углеводов.

Кроме того, соединения согласно изобретению подходят для лечения и/или профилактики заболеваний мочеполовой системы, таких как, например, гиперактивность мочевого пузыря, нарушения мочеиспускания, симптомы со стороны нижних мочевыводящих путей (LUTS), недержание, доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ), эректильная дисфункция и женская половая дисфункция.

Помимо этого, соединения согласно изобретению могут использоваться для лечения астматических заболеваний, хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) и респираторного дистресс-синдрома.

Соединения, описанные в данном изобретении, также представляют собой активные вещества для лечения заболеваний в центральной нервной системе, которые характеризуются нарушениями системы NO/цГМФ. Особенно они являются подходящими для улучшения восприятия, способности к концентрации, способности к обучению или функций памяти после когнитивных нарушений, как те, что встречаются, в частности, при обстоятельствах/заболеваниях/синдромах, таких как «умеренные когнитивные нарушения», связанные с возрастом задержки процесса обучения и нарушения памяти, связанная с возрастом потеря памяти, сосудистая деменция, черепно-мозговая травма, кровоизлияние в мозг, приобретенное слабоумие, которое встречается после инсультов («постинсультная деменция»), посттравматическая черепно-мозговая травма, общие нарушения концентрации, нарушения концентрации у детей с проблемами обучения и запоминания, болезнь Альцгеймера, болезнь диффузных телец Леви, приобретенное слабоумие с дегенерацией лобных долей головного мозга, включая синдром Пика, болезнь Паркинсона, прогрессирующий ядерный паралич, приобретенное слабоумие с кортикобазальной дегенерацией, боковой амиотрофический склероз (БАС), болезнь Хантингтона, множественный склероз, таламическая дегенерация, болезнь Крейтцфельда-Якоба, слабоумие, вызванное ВИЧ, шизофрения с деменцией или психоз Корсакова. Они также подходят для лечения заболеваний центральной нервной системы, таких как тревожные, напряженные и депрессивные состояния, сексуальных расстройств и нарушений сна, обусловленных состоянием центральной нервной системы, а также для регулирования патологических нарушений приема пищи, стимулянтов и наркотических средств.

Кроме того, соединения согласно изобретению подходят также для регулирования мозгового кровообращения и представляют собой эффективные средства для борьбы с мигренями. Также они подходят для профилактики и борьбы с последствиями случаев церебральных инфарктов (апоплексических ударов), таких как кровоизлияния в мозг, церебральная ишемия и черепно-мозговая травма. Также соединения согласно изобретению могут использоваться для подавления болевых состояний.

Наряду с этим, соединения согласно изобретению обладают противовоспалительным действием и, таким образом, могут использоваться в качестве противовоспалительных средств для лечения и/или профилактики заражения крови, множественных повреждений органов, воспалительных заболеваний почек, хронических воспалений кишечника, таких как язвенный колит (Colitis ulcerosa) и болезнь Крона (Morbus Crohn), панкреатита, перитонита, ревматоидных заболеваний, воспалительных заболеваний кожи и воспалительных глазных заболеваний.

Благодаря своему профилю действия соединения согласно изобретению особенно подходят для лечения и/или профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, таких как сердечная недостаточность, стенокардия, гипертензия, легочная гипертензия, ишемия, заболевания сосудов, нарушения микроциркуляции, тромбоэмболические заболевания и артериосклероз.

Другим объектом данного изобретения является применение соединений согласно изобретению для лечения и/или профилактики заболеваний, особенно заболеваний, указанных выше.

Другим объектом данного изобретения является применение соединений согласно изобретению для изготовления лекарственного средства для лечения и/или профилактики заболеваний, особенно заболеваний, указанных выше.

Другим объектом данного изобретения является применение соединений согласно изобретению в способе лечения и/или профилактики заболеваний, особенно заболеваний, указанных выше.

Другим объектом данного изобретения является способ лечения и/или профилактики заболеваний, особенно заболеваний, указанных выше, с применением эффективного количества по меньшей мере одного из соединений согласно изобретению.

Соединения согласно изобретению могут использоваться самостоятельно или в случае необходимости в комбинации с другими активными веществами. Другим объектом данного изобретения являются лекарственные средства, содержащие по меньшей мере одно из соединений согласно изобретению и одно или несколько других активных веществ, особенно для лечения и/или профилактики указанных выше заболеваний. Как подходящие комбинации активных веществ в качестве примерных и предпочтительных следует привести:

- органические нитраты и доноры NO, такие как, например, нитропруссид натрия, нитроглицерин, мононитрат изосорбида, динитрат изосорбида, молсидомин или SIN-1, а также ингаляционный NO;

- соединения, которые ингибируют распад циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), такие как, например, ингибиторы фосфодиэстераз (ФДЭ) 1, 2 и/или 5, особенно ингибиторы ФДЭ 5, такие как сильденафил, варденафил и тадалафил;

- NO-независимые, однако гемзависимые стимуляторы гуанилатциклазы, такие как соединения, описанные, в частности, в международных заявках WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301 и WO 03/095451;

- средства с антитромботическим действием, например, и предпочтительно из группы средств, подавляющих агрегацию тромбоцитов, антикоагулянтов или профибринолитических веществ;

- активные вещества, снижающие кровяное давление, например, и предпочтительно из группы антагонистов кальция, антагонистов ангиотензина АН, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АСЕ), антагонистов эндотелина, ингибиторов ренина, блокаторов альфа-рецепторов, блокаторов бета-рецепторов, антагонистов минералокортикоидных рецепторов, а также диуретиков; и/или

- активные вещества, изменяющие жировой обмен, например, и предпочтительно из группы агонистов рецепторов тиреоидных гормонов, ингибиторов синтеза холестерина, таких как приводимые в качестве примерных и предпочтительных ингибиторы HMG-CoA-редуктазы или синтеза сквалена, ингибиторы АСАТ, ингибиторы белка переноса холестеринового эфира (СЕТР), ингибиторы микросомального белка, переносящего триглицериды (МТР), агонисты альфа-рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (РАПП), гамма-РАПП- и/или дельта-РАПП, средства, подавляющие абсорбцию холестерина, ингибиторы липазы, полимерные адсорберы желчной кислоты, средства, подавляющие реабсорбцию желчной кислоты и антагонисты липопротеина (а).

Под средствами, обладающими антитромботическим действием, предпочтительно понимают соединения из группы средств, подавляющих агрегацию тромбоцитов, антикоагулянтов или профибринолитических веществ.

В случае одной предпочтительной формы исполнения изобретения соединения согласно изобретению вводят в комбинации со средством, подавляющим агрегацию тромбоцитов, таким как, приводимые в качестве примерных и предпочтительных, аспирин, клопидогрель, тиклопидин или дипиридамол.

В случае одной предпочтительной формы исполнения изобретения соединения согласно изобретению вводят в комбинации с ингибитором тромбина, таким как, приводимые в качестве примерных и предпочтительных, ксимелагатран, мелагатран, бивалирудин или клексан.

В случае одной предпочтительной формы исполнения изобретения соединения согласно изобретению вводят в комбинации с антагонистом GPIIb/IIIa, таким как, приводимые в качестве примерных и предпочтительных, тирофибан или абциксимаб.

В случае одной предпочтительной формы исполнения изобретения соединения согласно изобретению вводят в комбинации с ингибитором фактора Xa, таким как, приводимые в качестве примерных и предпочтительных, ривароксабан, апиксабан, фидексабан, разаксабан, фондапаринукс, идрапаринукс, DU-176b, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, МСМ-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 или SSR-128428.

В случае одной предпочтительной формы исполнения изобретения соединения согласно изобретению вводят в комбинации с гепарином или производным низкомолекулярного гепарина (НМГ).

В случае одной предпочтительной формы исполнения изобретения соединения согласно изобретению вводят в комбинации с антагонистом витамина К, таким как приводимый в качестве примерного и предпочтительного кумарин.

Под средствами, снижающими кровяное давление, предпочтительно понимают соединения из группы антагонистов кальция, антагонистов ангиотензина АН, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АСЕ), антагонистов эндотелина, ингибиторов ренина, блокаторов альфа-рецепторов, блокаторов бета-рецепторов, антагонистов минералокортикоидных рецепторов, а также диуретиков.

В случае одной предпочтительной формы исполнения изобретения соединения согласно изобретению вводят в комбинации с антагонистом кальция, таким как приводимые в качестве примерных и предпочтительных, нифедипин, амлодипин, верапамил или дитиазем.

В случае одной предпочтительной формы исполнения изобретения соединения согласно изобретению вводят в комбинации с блокатором альфа-1-рецепторов, таким как приводимый в качестве примерного и предпочтительного, празозин.

В случае одной предпочтительной формы исполнения изобретения соединения согласно изобретению вводят в комбинации с блокатором бета-рецепторов, такими как приводимые в качестве примерных и предпочтительных, пропранолол, атенолол, тимолол, пиндолол, алпренолол, окспренолол, пенбутолол, бупранолол, метипранолол, надолол, мепиндолол, каразолол, соталол, метопролол, бетаксолол, селипролол, бисопролол, картеолол, эсмолол, лабеталол, карведилол, адапролол, ландиолол, небиволол, эпанолол или бусиндолол.

В случае одной предпочтительной формы исполнения изобретения соединения согласно изобретению вводят в комбинации с антагонистом ангиотензина АН, таким как приводимые в качестве примерных и предпочтительных, лозартан, кандесартан, вальсартан, телмисартан или эмбурсатан.

В случае одной предпочтительной формы исполнения изобретения соединения согласно изобретению вводят в комбинации с ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (АСЕ), таким как приводимые в качестве примерных и предпочтительных эналаприл, каптоприл, лизиноприл, рамиприл, делаприл, фозиноприл, квиноприл, периндоприл или трандоприл.

В случае одной предпочтительной формы исполнения изобретения соединения согласно изобретению вводят в комбинации с антагонистом эндотелина, таким как приводимые в качестве примерных и предпочтительных босентан, дарусентан, амбрисентан или ситаксентан.

В случае одной предпочтительной формы исполнения изобретения соединения согласно изобретению вводят в комбинации с ингибитором ренина, таким как приводимые в качестве примерных и предпочтительных алискирен, SPP-600 или SPP-800.

В случае одной предпочтительной формы исполнения изобретения соединения согласно изобретению вводят в комбинации с антагонистом минерал кортикоидных рецепторов, таким как приводимые в качестве примерных и предпочтительных спиронолактон или эплеренон.

В случае одной предпочтительной формы исполнения изобретения соединения согласно изобретению вводят в комбинации с диуретиком, таким как приводимый в качестве примерного и предпочтительного фуросемид.

Под средствами, изменяющими жировой обмен, предпочтительно понимают соединения из группы ингибиторов белков переноса холестеринового эфира (СЕТР), агонистов рецепторов тиреоидных гормонов, ингибиторов синтеза холестерина, таких как ингибиторы гидроксиметилглутарил-кофермент A-редуктазы (HMG-CoA) или синтеза сквалена, ингибиторы АСАТ, ингибиторы микросомального белка, переносящего триглицериды (МТР), агонистов альфа-, гамма- и/или дельта-РАПП-рецепторов, средств, подавляющих абсорбцию холестерина, полимерных адсорберов желчной кислоты, средств, подавляющих реабсорбцию желчной кислоты, ингибиторов липазы, а также антагонистов липопротеина (а).

В случае одной предпочтительной формы исполнения изобретения соединения согласно изобретению вводят в комбинации с ингибитором белков переноса холестеринового эфира (СЕТР), таким как приводимые в качестве примерных и предпочтительных торсетрапиб (СР-529 414), JJT-705 или вакцина CETP-vaccine (Avant).

В случае одной предпочтительной формы исполнения изобретения соединения согласно изобретению вводят в комбинации с агонистом рецепторов тиреоидных гормонов, таким как приводимые в качестве примерных и предпочтительных D-тироксин, 3,5,3'-трийодотиронин (Т3), CGS 23425 или акситиром (CGS 26214).

В случае одной предпочтительной формы исполнения изобретения соединения согласно изобретению вводят в комбинации с ингибитором гидроксиметилглутарил-кофермент А-редуктазы (HMG-CoA) из класса статинов, таким как приводимые в качестве примерных и предпочтительных ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин, аторвастатин, розувастатин или питавастатин.

В случае одной предпочтительной формы исполнения изобретения соединения согласно изобретению вводят в комбинации с ингибитором синтеза сквалена, таким как приводимые в качестве примерных и предпочтительных BMS-188494 или TAK-475.

В случае одной предпочтительной формы исполнения изобретения соединения согласно изобретению вводят в комбинации с ингибитором АСАТ, таким как приводимые в качестве примерных и предпочтительных авасимиб, мелинамид, пактимиб, эфлусимиб или SMP-797.

В случае одной предпочтительной формы исполнения изобретения соединения согласно изобретению вводят в комбинации с ингибитором микросомального белка, переносящего триглицериды (МТР), таким как приводимые в качестве примерных и предпочтительных имплитапид, BMS-201038, R-103757 или JTT-130.

В случае одной предпочтительной формы исполнения изобретения соединения согласно изобретению вводят в комбинации с агонистом гамма-рецептора, активируемого пролифератором пероксисом (РАПП), таким как приводимые в качестве примерных и предпочтительных пиоглитазон или розиглитазон.

В случае одной предпочтительной формы исполнения изобретения соединения согласно изобретению вводят в комбинации с агонистом дельта-РАПП, таким как приводимые в качестве примерных и предпочтительных GW 501516 или BAY 68-5042.

В случае одной предпочтительной формы исполнения изобретения соединения согласно изобретению вводят в комбинации со средством, подавляющим абсорбцию холестерина, таким как приводимые в качестве примерных и предпочтительных эзетимиб, тиквесид или памаквесид.

В случае одной предпочтительной формы исполнения изобретения соединения согласно изобретению вводят в комбинации с ингибитором липазы, таким как приводимый в качестве примерного и предпочтительного орлистат.

В случае одной предпочтительной формы исполнения изобретения соединения согласно изобретению вводят в комбинации с полимерным адсорбером желчной кислоты, таким как приводимые в качестве примерных и предпочтительных холестирамин, колестипол, колесольвам, колестагель или колестимид.

В случае одной предпочтительной формы исполнения изобретения соединения согласно изобретению вводят в комбинации со средством, подавляющим реабсорбцию желчной кислоты, таким как приводимые в качестве примерных и предпочтительных ингибиторы ASBT (=1 ВАТ), как например, AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 или SC-635.

В случае одной предпочтительной формы исполнения изобретения соединения согласно изобретению вводят в комбинации с антагонистом липопротеина (а), таким как приводимые в качестве примерных и предпочтительных гемкабен кальций (С1-1027) или никотиновая кислота.

Другим предметом данного изобретения являются лекарственные средства, которые содержат по меньшей мере одно соединение согласно изобретению, обычно вместе с одним или несколькими инертными, нетоксичными, фармацевтически пригодными вспомогательными веществами, а также их применение для целей, указанных выше.

Соединения согласно изобретению могут действовать системно или местно. Для этой цели они могут применяться подходящим способом, таким как, например, орально, парентерально, пульмонально, назально, сублингвально, лингвально, буккально, ректально, на коже, трансдермально, конъюктивально, внутрь уха или в виде имплантатов или соответственно стентов.

Для этих способов применения соединения согласно изобретению могут выпускаться в подходящих формах применения.

Для орального применения согласно вопросам уровня техники подходят действующие формы применения, выделяющие соединения согласно изобретению быстро и/или видоизмененно, которые содержат эти соединения согласно изобретению в кристаллической и/или аморфизированной и/или растворенной форме, такие как, например, таблетки (без покрытия или с покрытием, например, оболочками, устойчивыми к действию желудочного сока, или растворяющимися с задержкой, или нерастворимыми, которые контролируют высвобождение соединения согласно изобретению), таблетки, быстро распадающиеся в ротовой полости, или пленочные покрытия/облатки, пленочные покрытия/лиофилизаты, капсулы (например, твердые или мягкие желатиновые капсулы), драже, грануляты, пеллеты, порошки, эмульсии, суспензии, аэрозоли или растворы.

Парентеральное применение может происходить в обход стадии ресорбции (например, внутривенно, внутриартериально, внутрикардиально, внутрипозвоночно или эндолюмбально) или с включением ресорбции (например, внутримышечно, подкожно, внутрикожно, через кожу или внутрь брюшины). Для парентерального использования в качестве форм применения, среди прочего, подходят готовые формы для инъекций и внутривенного введения в форме растворов, суспензий, эмульсий, лиофилизатов или стерильных порошков.

Для прочих способов применения подходят, например, лекарственные формы для ингаляций (среди прочего, порошковые ингаляторы, аэрозоли), капли, растворы или спреи для носа, таблетки, предназначенные для применения лингвально, подъязычно или буккально, пленки/облатки или капсулы, суппозитории, ушные или глазные препараты, вагинальные капсулы, водные суспензии (лосьоны, болтушки), липофильные суспензии, мази, кремы, трансдермальные терапевтические системы (например, пластыри), молочко, пасты, пены, присыпки, имплантаты или стенты.

Предпочтительными являются оральное и парентеральное применения, особенно оральное и внутривенное применение.

Соединения согласно изобретению могут переводиться в указанные формы применения. Это может делаться по известным способам путем смешивания с инертными, нетоксичными, фармацевтически пригодными вспомогательными веществами. К этим вспомогательным веществам причисляют, среди прочего, вещества-носители, например, микрокристаллическую целлюлозу, лактозу, маннитол), растворители (например, жидкие полиэтиленгликоли), эмульгаторы и диспергирующие или смачивающие средства (например, додецилсульфат натрия, полиоксисорбитанолеат), связующие средства (например, поливинилпирролидон), синтетические и природные полимеры (например, альбумин), стабилизаторы (например, антиоксиданты, такие как, к примеру, аскорбиновая кислота), красители (например, неорганические пигменты, такие как, к примеру, оксид железа) и модификаторы вкуса и запаха.

Как правило, оказалось предпочтительным при парентеральном применении для достижения эффективных результатов вводить количества приблизительно от 0,001 до 1 мг/кг, предпочтительно примерно от 0,01 до 0,5 мг/кг массы тела. При оральном применении дозировка составляет примерно от 0,01 до 100 мг/кг, предпочтительно примерно от 0,01 до 20 мг/кг и наиболее предпочтительно от 0,1 до 10 мг/кг массы тела.

Несмотря на это, если нужно, может быть необходимым отклоняться от указанных количеств, а именно, в зависимости от массы тела, способа применения, индивидуальной переносимости по отношению к активному веществу, типа готового препарата и момента времени или соответственно промежутка, в который осуществляется применение. Так, в некоторых случаях может быть достаточно обходиться меньшими чем указанные выше минимальные количества, в то время как в других случаях приведенные верхние границы должны быть превышены. В случае применения более значительных количеств может быть рекомендовано распределять эти количества на несколько разовых доз в течение дня.

Следующие примеры исполнения более подробно поясняют изобретение. Изобретение не ограничивается исключительно этими примерами.

Процентные величины в следующих тестах и примерах, если не указано иное, представляют собой массовые проценты; части являются массовыми частями. Соотношения растворителей, соотношения разбавителей и величины концентраций растворов жидкость/жидкость соответственно относятся к объему.

А. Примеры Сокращения и аббревиатуры:

абс. абсолютный
Ас ацетил
АИБН 2,2'-азобис(2-метилпропионитрил)
водн. водный, водный раствор
АТФ аденозин-5'-трифосфат
Bn бензил
Brij® простой додециловый эфир полиэтиленгликоля
БСА бычий сывороточный альбумин
прим. пример
Bu бутил
c концентрация
прибл. примерно, приблизительно
кат. каталитический

CI химическая ионизация (в случае МС)
д день (дни)
DAST трифторид диэтиламиносеры
тех тонкослойная хроматография
DCI прямая химическая ионизация (в случае МС)
ДДХ 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон
de диастереомерный избыток
ДИБАГ диизобутилалюминийгидрид
ДМФА диметилформамид
ДМСО диметилсульфоксид
теор. теоретический (в случае выхода)
ДТТ дитиотреитол
ЭДК гидрохлорид N'-(3-диметиламинопропил)-N-этилкарбодиимида
ее энантиомерный избыток
El ионизация электронным ударом (в случае МС)
ent энантиомерно чистый, энантиомер
экв. эквивалент (эквиваленты)
ESI ионизация электроспреем (в случае МС)
Et этил
ГХ газовая хроматография
нас. насыщенный
ГТФ гуанозин-5'-трифосфат
ч час (часы)
ГАТУ гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония
HOBt гидрат 1-гидрокси-1H-бензотриазола
ВЭЖХ высокоэффективная жидкостная хроматография

iPr изопропил
конц. концентрированный
ЖХ-МС жидкостная хроматография в соединении с масс-спектрометрией
ЛДА литийдиизопропиламид
LiHMDS гексаметилдисилазид лития [бис(триметилсилил)амид лития]
Me метил
мин минута (минуты)
МС масс-спектрометрия
NBS N-бромсукцинимид
ЯМР спектроскопия ядерного магнитного резонанса
п пара-
Pd/C палладий на активированном угле
Ph фенил
ПМБ п-метоксибензил
Pr пропил
рац. рацемический, рацемат
Rf индекс удерживания (в случае ТСХ)
ОФ обращенная фаза (в случае ВЭЖХ)
Ткомн. комнатная температура
Rt время удерживания (в случае ВЭЖХ)
см. выше смотрите выше
But трет-бутил
ТЭА триэтаноламин
ТФК трифторуксусная кислота
ТГФ тетрагидрофуран
УФ ультрафиолетовая спектроскопия

об/об соотношения объема к объему (раствор)
совм. совместно, совмещенный

Методы ГХ-МС и ЖХ-МС:

Метод 1 (ГХ-МС):

Прибор: Micromass GCT, GC 6890; колонка: Restek RTX-35, 15 м×200 мкм×0,33 мкм; постоянный ток гелия: 0,88 мл/мин; нагревательная камера: 70°С; испаритель: 250°С; градиент: 70°С, 30°С/мин→310°C (3 мин выдержки).

Метод 2 (ЖХ-МС):

Тип прибора для МС: Micromass ZQ; тип прибора для ВЭЖХ: HP 1100 Series; UV DAD; колонка: Phenomenex Gemini 3 мкм 30 мм×3,00 мм; элюент А: 1 л воды + 0,5 мл 50%-ной муравьиной кислоты, элюент В: 1 л ацетонитрила + 0,5 мл 50%-ной муравьиной кислоты; градиент: 0,0 мин 90% А → 2,5 мин 30% А → 3,0 мин 5% А → 4,5 мин 5% А; расход жидкости: 0,0 мин 1 мл/мин → 2,5 мин/3,0 мин/4,5 мин 2 мл/мин; нагревательная камера: 50°С; УФ-детектирование: 210 нм.

Метод 3 (ЖХ-МС):

Тип прибора для МС: Micromass ZQ; тип прибора для ВЭЖХ: Waters Alliance 2795; колонка: Phenomenex Synergi 2,5 мкм MAX-RP 100A Mercury 20 мм×4 мм; элюент А: 1 л воды + 0,5 мл 50%-ной муравьиной кислоты, элюент В: 1 л ацетонитрила + 0,5 мл 50%-ной муравьиной кислоты; градиент: 0,0 мин 90% А → 0,1 мин 90% А → 3,0 мин 5% А → 4,0 мин 5% А → 4,01 мин 90% А; расход жидкости: 2 мл/мин; нагревательная камера: 50°С; УФ-детектирование: 210 нм.

Метод 4 (ЖХ-МС):

Прибор: Micromass Quattro Premier, оснащенный Waters UPLC Acquity; колонка: Thermo Hypersil GOLD 1,9 мкм 50 мм×1 мм; элюент А: 1 л воды + 0,5 мл 50%-ной муравьиной кислоты, элюент В: 1 л ацетонитрила + 0,5 мл 50%-ной муравьиной кислоты; градиент: 0,0 мин 90% А → 0,1 мин 90% А → 1,5 мин 10% А → 2,2 мин 10% А; расход жидкости: 0,33 мл/мин; нагревательная камера: 50°С; УФ-детектирование: 210 нм.

Метод 5 (ЖХ-МС):

Тип прибора для МС: Waters Micromass Quattro Micro; тип прибора для ВЭЖХ: Agilent 1100 Serie; колонка: Thermo Hypersil GOLD 3 мкм 20 мм×4 мм; элюент А: 1 л воды + 0,5 мл 50%-ной муравьиной кислоты, элюент В: 1 л ацетонитрила + 0,5 мл 50%-ной муравьиной кислоты; градиент: 0,0 мин 100% А → 3,0 мин 10% А → 4,0 мин 10% А → 4,01 мин 100% А (расход 2,5 мл/мин) → 5,00 мин 100% А; нагревательная камера: 50°С; расход жидкости: 2 мл/мин; УФ-детектирование: 210 нм.

Метод 6 (ЖХ-МС):

Прибор: Waters Acquity SQD UPLC System; колонка: Waters Acquity UPLC HSS T3 1,8 мкм, 50 мм×1 мм; элюент А: 1 л воды + 0,25 мл 99%-ной муравьиной кислоты, элюент В: 1 л ацетонитрила+0,25 мл 99%-ной муравьиной кислоты; градиент: 0,0 мин 90% А → 1,2 мин 5% А → 2,0 мин 5% А; расход жидкости: 0,40 мл/мин; нагревательная камера: 50°С; УФ-детектирование: 210-400 нм.

Метод 7 (ЖХ-МС):

Тип прибора для МС: Waters ZQ; тип прибора для ВЭЖХ: Agilent 1100 Series; UV DAD; колонка: Thermo Hypersil GOLD 3 мкм 20 мм×4 мм; элюент А: 1 л воды + 0,5 мл 50%-ной муравьиной кислоты, элюент В: 1 л ацетонитрила + 0,5 мл 50%-ной муравьиной кислоты; градиент: 0,0 мин 100% А → 3,0 мин 10% А → 4,0 мин 10% А → 4,1 мин 100% А (расход 2,5 мл/мин); нагревательная камера: 55°С; расход жидкости: 2 мл/мин; УФ-детектирование: 210 нм.

Метод 8 (ГХ-МС):

Прибор: Micromass GCT, GC 6890; колонка: Restek RTX-35, 15 м ×200 мкм×0,33 мкм; постоянный ток гелия: 0,88 мл/мин; нагревательная камера: 70°С; испаритель: 250°С; градиент: 70°С, 30°С/мин → 310°С (12 мин выдержки).

Метод 9 (ЖХ-МС):

Прибор: Micromass Quattro Premier, оснащенный Waters UPLC Acquity; колонка: Thermo Hypersil GOLD 1,9 мкм 50 мм×1 мм; элюент А: 1 л воды + 0,5 мл 50%-ной муравьиной кислоты, элюент В: 1 л ацетонитрила + 0,5 мл 50%-ной муравьиной кислоты; градиент: 0,0 мин 90% А → 0,3 мин 90% А → 3,0 мин 10% А → 4,8 мин 10% А; расход жидкости: 0,33 мл/мин; нагревательная камера: 50°С; УФ-детектирование: 210 нм.

Метод 10 (ГХ-МС):

Прибор: Thermo DFS, Trace GC Ultra; колонка: Restek RTX-35, 15 м×200 мкм×0,33 мкм; постоянный ток гелия: 1,20 мл/мин; нагревательная камера: 60°С; испаритель: 220°С; градиент: 60°С, 30°С/мин → 300°С (3,33 мин выдержки).

Исходные соединения и интермедиаты:

Пример 1А

Трет-бутил-3-(3-амино-2-метилфенил)пропаноат

В атмосфере аргона прикалывали 201 мл (1,39 моль) трет-бутилпроп-2-еноата к раствору 100 г (463 ммоль) 1-бром-2-метил-3-нитробензола, 322 мл (2,31 моль) триэтиламина, 28,18 г (92,58 ммоль) три-2-толилфосфина и 10,39 г (46,29 ммоль) ацетата палладия(II) в 2 литрах ДМФА, а смесь после этого перемешивали 36 ч при 125°С. После охлаждения до комнатной температуры эту реакционную смесь перемешивали с насыщенным водным раствором хлорида аммония и органическую фазу отделяли. Водную фазу трижды экстрагировали трет-бутилметиловым эфиром, а объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом натрия. После фильтрации растворитель удаляли в вакууме досуха. Полученный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (растворитель петролейный эфир/этилацетат 9:1). Было получено 89 г (338 ммоль, 73% от теор.) промежуточного продукта трет-бутил-(2Е)-3-(2-метил-3-нитрофенил)проп-2-еноата в виде бесцветного твердого вещества. 88 г (334 ммоль) этого твердого вещества растворили в 2 литрах этанола, при комнатной температуре смешали с 7 г палладия на угле (10%) и гидрировали 18 ч при нормальном давлении. По достижении полного превращения реакционный раствор фильтровали через кизельгур, а полученный фильтрат упаривали в вакууме. Было получено 61,3 г (260,5 ммоль, 78% от теор.) целевого соединения в виде бесцветного твердого вещества.

ЖХ-МС (Метод 2): Rt=1,84 мин; m/z=236 (М+Н)+.

1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, δ /м.д.): 6,77 (1H, т), 6,47 (1H, д), 6,36 (1H, д), 4,72 (2H, с), 2,14 (2Н, т), 2,36 (2Н, т), 1,95 (3H, с), 1,39 (9Н, с).

Пример 2А

Этил-3-(3-амино-2-метилфенил)пропаноат

В атмосфере аргона прикалывали 10,844 г (108 ммоль) этилпроп-2-еноата к раствору 7,8 г (36,1 ммоль) 1-бром-2-метил-3-нитробензола, 20 мл (180,5 ммоль) триэтиламина, 2,197 г (7,22 ммоль) три-2-толилфосфина и 810 мг (3,6 ммоль) ацетата палладия(II) в 200 мл ДМФА, а смесь после этого перемешивали 36 ч при 125°С. После охлаждения до комнатной температуры эту реакционную смесь перемешивали с насыщенным водным раствором хлорида аммония и органическую фазу отделяли. Водную фазу трижды экстрагировали трет-бутилметиловым эфиром, а объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом натрия. После фильтрации растворитель удаляли в вакууме досуха. Полученный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (растворитель петролейный эфир/этилацетат 3:1). Было получено 6,6 г (27,2 ммоль, содержание 97%, 75% от теор.) промежуточного продукта этил-(2Е)-3-(2-метил-3-нитрофенил)проп-2-еноата в виде бесцветного твердого вещества. 6,6 г (27,2 ммоль, содержание 97%) этого твердого вещества растворили в 200 мл этанола, при комнатной температуре смешали с 500 мг палладия на угле (10%) и в течение ночи гидрировали при нормальном давлении. По достижении полного превращения реакционный раствор фильтровали через кизельгур, а полученный фильтрат упаривали в вакууме. Было получено 5,47 г (26,38 ммоль, содержание 97%, 97% от теор.) целевого соединения в виде бесцветного твердого вещества.

ЖХ-МС (Метод 3): Rt=1,07 мин; m/z=208 (M+H)+.

Пример 3А

Трет-бутил-(2Е)-3-(4-фтор-3-нитрофенил)акрилат

В атмосфере аргона 0,65 г (16,3 ммоль) гидрида натрия (в виде 60%-ной суспензии в минеральном масле) помещали в 25 мл ТГФ и охлаждали до 0°С. После этого медленно прикалывали 4,29 г (17 ммоль) сложного трет-бутилового эфира диэтилфосфоноуксусной кислоты. Спустя 30 мин добавляли 2,5 г (14,8 ммоль) 4-фтор-3-нитробензальдегида. Реакционную смесь перемешивали 3 ч при Ткомн., потом выливали в 100 мл воды и трижды экстрагировали соответственно порциями по 100 мл этилацетата. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и упаривали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, растворитель циклогексан/этилацетат 50:1). Было получено 3,37 г (85% от теор.) целевого соединения.

ГХ-МС (Метод 1): Rt=6,45 мин; m/z=211 (M-tBu)+.

1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ [м.д.]=1,49 (с, 9Н), 6,69 (д, 1Н), 7,59-7,76 (м, 2Н), 8,19 (ддд, 1Н), 8,50 (дд, 1Н).

Пример 4А

Сложный трет-бутиловый эфир 3-(3-амино-4-фторфенил)пропановой кислоты

535 мг (2,00 ммоль) сложного mpem-бутилового эфира (2Е)-3-(4-фтор-3-нитрофенил)проп-2-еновой кислоты растворяли в 1 мл этанола и 1 мл ТГФ и смешивали с 21,3 мг палладия на угле (10%). При Ткомн. в течение ночи гидрировали в атмосфере водорода при нормальном давлении. Затем эту реакционную смесь фильтровали с отсасыванием через кизельгур, остаток дополнительно промывали ТГФ, а фильтрат упаривали. Было получено 479 мг (100% от теор.) целевого соединения.

ЖХ-МС (Метод 6): Rt=1,06 мин; m/z=184 (M-C6H8)+.

1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ=6,84 (дд, 1Н), 6,58 (дд, 1Н), 6,36-6,29 (м, 1Н), 5,00 (с, 2Н), 2,64 (т, 2Н), 2,42 (т, 2Н), 1,36 (с, 9Н).

Пример 5А

трет-бутил-(2Е)-3-(4-хлор-3-нитрофенил)проп-2-еноат

В атмосфере аргона 1,19 г (29,64 ммоль, 60%-ного) гидрида натрия суспендировали в 25 мл толуола и 25 мл ТГФ и охлаждали до 0°С. После этого медленно прикалывали 7,28 мл (30,99 ммоль) трет-бутил(диэтоксифосфорил)ацетата и эту смесь перемешивали 30 мин при 0°С. Затем к реакционной смеси добавляли 5 г (26,94 ммоль) 4-хлор-3-нитробензальдегида и загруженную реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. Эту смесь перемешивали 2 ч при комнатной температуре, а затем добавляли 50 мл воды. После отделения органической фазы водную фазу еще трижды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия. После фильтрации растворитель удаляли в вакууме. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (растворитель циклогексан/этилацетат 9:1). Было получено 6,77 г (23,86 ммоль, 77% от теор.) целевого соединения.

МС (DCI): m/z=301 (M+NH4)+.

1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ=8,46 (д, 1Н), 8,07 (дд, 1Н), 7,71 (д, 1Н), 7,51 (д, 1Н), 6,75 (д,1Н), 1,49 (с, 9Н).

Пример 6А

Трет-бутил-3-(3-амино-4-хлорфенил)пропаноат

К раствору 6,74 г (23,76 ммоль) трет-бутил-(2Е)-3-(4-хлор-3-нитрофенил)проп-2-еноата в 200 мл этанола и 20 мл ТГФ при комнатной температуре добавляли 500 мг палладия на угле (10%) и 12 ч гидрировали при нормальном давлении. После полного прохождения реакции (ТСХ-контроль; элюент: циклогексан/этилацетат 1:1) реакционную смесь фильтровали через кизельгур, а фильтрат упаривали в вакууме. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: циклогексан/этилацетат 4:1→2:1). Было получено 1,40 г (5,47 ммоль, 23% от теор.) целевого соединения.

ЖХ-МС (Метод 6): Rt=1,14 мин; m/z=256 (М+Н)+.

1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ=7,08 (д, 1Н), 6,62 (с, 1Н), 6,39 (дд, 1Н), 5,22 (с, 2Н), 2,66 (т, 2Н), 2,45 (т, 2Н), 1,37 (с, 9Н).

Пример 7А

Метил-3-(3-амино-4-хлорфенил)пропаноат

К раствору 1,0 г (3,91 ммоль) трет-бутил-3-(3-амино-4-хлорфенил)пропаноата в 20 мл метанола при кипячении с обратным холодильником прикалывали 0,86 мл (11,7 ммоль) тионилхлорида. Смесь перемешивали 1,5 ч при кипении с обратным холодильником, а потом после охлаждения разбавляли дихлорметаном. Этот раствор выливали в воду, а после разделения фаз органическую фазу промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия и упаривали в вакууме. Остаток сушили в высоком вакууме. Было получено 745 мг (90,3% от теор.) целевого соединения.

ЖХ-МС (Метод 6): Rt=0,91 мин; m/z=213/215 (М+Н)+.

1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ [м.д.]=2,52-2,60 (м, 2Н), 2,62-2,77 (м, 2Н), 5,22 (с, 2Н), 6,39 (дд, 1Н), 6,62 (д, 1Н), 7,06 (д, 1Н).

Пример 8А

Метил-{1-[3-(дибензиламино)-4-фторфенил]циклопропил}ацетат

Получение раствора А: 688 мг (16,2 ммоль) хлорида лития в атмосфере аргона растворяли в 50 мл ТГФ, а затем смешивали с 789 мг (32,5 ммоль) магниевой стружки и 23 мкл (0,023 ммоль) 1 М раствора диизобутилалю-минийгидрида в ТГФ. Реакционный раствор перемешивали 10 мин при комнатной температуре, а потом охлаждали до -10°С. Далее добавляли 5 г (13,5 ммоль) N,N-дибензил-5-бром-2-фторанилина (регистрационный номер CAS 869529-97-5) и этот раствор дополнительно перемешивали прим. 1 ч при -10°С.

Получение раствора В: 110 мг (2,6 ммоль) хлорида лития и 128 мг (1,3 ммоль) хлорида меди(1) в атмосфере аргона при комнатной температуре суспендировали в 10 мл ТГФ, а затем смешивали с 1,65 мл (12,98 ммоль) хлор(триметил)силана, а также 1,46 г (12,98 ммоль) метилхлорпропилиденацетата (регистрационный номер CAS 110793-87-8). Этот раствор затем перемешивали еще 1 ч при Ткомн.

Полученный выше раствор А охлаждали до -40°C. Затем медленно прикалывали раствор В. Объединенные теперь растворы медленно нагревали до -20°С и дополнительно перемешивали 1 ч при этой температуре. Потом к реакционной смеси добавляли 50 мл охлажденного льдом, полунасыщенного раствора хлорида аммония. После разделения фаз водную фазу еще трижды экстрагировали этилацетатом, объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и упаривали досуха. Полученный сырой продукт очищали хроматографически на силикагеле (элюент: циклогексан/этилацетат 10:1). Было выделено 2,1 г (5,2 ммоль, 39% от теор.) целевого соединения.

1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, δ/м.д.): 7,33-7,25 (8Н, м), 7,25-7,18 (2Н, м), 7,02-6,94 (1Н, м), 6,78-6,69 (2Н, м), 4,27 (4Н, с), 3,43 (ЗН, с), 2,48 (2Н, с), 0,78-0,73 (2Н, м), 0,63-0,58 (2Н, м).

ЖХ-МС (Метод 5): Rt=2,99 мин; m/z=404 (М+Н)+.

Пример 9А

Метил-[1-(3-амино-4-фторфенил)циклопропил]ацетат

К раствору 2,1 г (5,2 ммоль) метил-{1-[3-(дибензиламино)-4-фторфенил]циклопропил}ацетата в 100 мл этанола при комнатной температуре добавляли 200 мг палладия на угле (10%) и гидрировали 12 ч при нормальном давлении. После полного прохождения реакции (ТСХ-контроль; элюент: циклогексан/этилацетат 1:1) реакционную смесь фильтровали через кизельгур, а фильтрат упаривали в вакууме. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии через силикагель (элюент: циклогексан/этилацетат 10:1). Было получено 647 мг (2,9 ммоль, 56% от теор.) целевого соединения.

1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, δ/м.д.): 6,88-6,78 (1Н, м), 6,70-6,62 (1Н, м), 6,44-6,35 (1Н, м), 4,98 (2Н, уш. с), 3,51 (3H, с), 2,55 (2Н, с), 0,84-0,79 (2Н, м), 0,78-0,73 (2Н, м).

ГХ-МС (Метод 1): Rt=5,67 мин; m/z=224 (М+Н)+.

Пример 10А

5-Бром-2-хлор-N,N-бис(4-метоксибензил)анилин

В атмосфере аргона 5,07 г (126,93 ммоль, 60%-ного) гидрида натрия суспендировали в 150 мл ТГФ и охлаждали до 0°С. После этого медленно прикалывали 10,70 г (51,81 ммоль) 5-бром-2-хоранилина, растворенного в 10 мл ТГФ, и эту смесь перемешивали 30 мин при 0°С. Затем к реакционной смеси добавляли 25 г (124,34 ммоль) 4-метоксибензилхлорида и потом реакционную массу нагревали до комнатной температуры. Эту смесь перемешивали 2 ч при Ткомн., а затем медленно выливали в 150 мл ледяной воды. После отделения органической фазы водную фазу еще трижды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия. После фильтрации растворитель удаляли в вакууме. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии [колонка: Kromasil Si 6012, 350 мм×30 мм; элюент А: изогексан, элюент В: этилацетат; градиент: 0 мин 98% А → 4,65 мин 98% А → 13 мин 87% А → 13,01 мин 98% А → 13,28 мин 98% А; расход: 70 мл/мин; температура: 20°С; УФ-детектирование: 265 нм]. Было получено 12,37 г (27,69 ммоль, 57% от теор.) целевого соединения.

1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, δ/м.д.): 7,37 (1Н, д), 7,26-7,19 (5Н, м), 7,19-7,14 (1Н, м), 6,86 (4Н, д), 4,11 (4Н, с), 3,71 (6Н, с).

ЖХ-МС (Метод 4): Rt=1,68 мин; m/z=446 (М)+.

Пример 11А

{3-[Бис(4-метоксибензил)амино]-4-хлорфенил}борная кислота

В атмосфере аргона при -78°С к раствору 5,2 г (11,64 ммоль) 5-бром-2-хлор-N,N-бис(4-метоксибензил)анилина в 100 мл смеси ТГФ/диэтиловый эфир (1:1) медленно прикалывали 6,1 мл (15,25 ммоль) 2,5 М раствора н-бутиллития в гексане. После того как реакционный раствор дополнительно перемешивали 60 мин при -78°С, медленно добавили 4,3 мл (18,62 ммоль) триизопропилбората. Этот реакционный раствор затем дополнительно перемешивали еще 15 мин при -78°С, потом медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали еще 3 ч при этой температуре. После этого добавили 150 мл ледяной воды. После отделения органической фазы водную фазу еще трижды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия. После фильтрации растворитель удаляли в вакууме. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: сначала циклогексан/этилацетат 10:1→9:1→4:1, затем дихлорметан/метанол 95:5). Таким образом было получено 2,54 г (6,17 ммоль, 53% от теор.) целевого соединения.

ЖХ-МС (Метод 6): Rt=1,20 мин; m/z=412 (М+Н)+.

Пример 12А

Бензилоксетан-3-илиденацетат

В атмосфере аргона при 0°С растворяли 3,0 г (41,63 ммоль) оксетан-3-она (регистрационный номер CAS 6704-31-0) в 50 мл дихлорметана, а затем смешивали с 18,8 г (45,79 ммоль) бензил(трифенил-λ5-фосфанилиден)ацетата. После этого реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и дополнительно перемешивали еще 15 мин. Реакционный раствор потом упаривали досуха. Остаток переводили в 25 мл диэтилового эфира и перемешивали, а эту смесь выдерживали 12 ч при 4°С. Выпавший трифенилфосфиноксид отфильтровывали, а фильтрат упаривали досуха. Полученный сырой продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: циклогексан/этилацетат4:1→1:1). Было получено 4,2 г (20,57 ммоль, 49% от теор.) целевого соединения.

1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, δ/м.д.): 7,42-7,30 (5Н, м), 5,85-5,80 (1Н, м), 5,39-5,34 (2Н, м), 5,27-5,22 (2Н, м), 5,13 (2Н, с).

МС (DCI): m/z=205 (М+Н)+.

Пример 13А

Бензил-(3-{3-[бис(4-метоксибензил)амино]-4-хлорфенил}оксетан-3-ил)ацетат

В атмосфере аргона при комнатной температуре к раствору 45 мг (0,09 ммоль) димера хлорида (1 г,52)-циклоокта-1,5-диенродия(1) в 25 мл диоксана последовательно добавляли 1,6 мл (2,37 ммоль) 1,5 М водного раствора гидроксида калия, 272 мг (1,82 ммоль) бензилоксетан-3-илиденацетата, а также 750 мг (1,82 ммоль) {3-[бис(4-метоксибензил)амино]-4-хлорфенил}борной кислоты. Затем реакционный раствор перемешивали 4 ч при комнатной температуре. После прошедшего взаимодействия этот раствор был упарен досуха, а остаток переводили в 25 мл воды и 25 мл этилацетата. После разделения фаз водную фазу еще трижды экстрагировали этилацетатом, объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и упаривали досуха. Полученный сырой продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюент:циклогексан/этилацетат 4:1→1:1). Было выделено 669 мг (1,17 ммоль, 64% от теор.) целевого соединения.

1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, δ/м.д.): 7,34-7,26 (4Н, м), 7,18-7,13 (4Н, м), 7,12-7,07 (2Н, м), 6,86-6,76 (6Н, м), 4,90 (2Н, с), 4,72 (2Н, д), 4,57 (2Н, д), 4,01 (6Н, с), 3,08 (2Н, с).

ЖХ-МС (Метод 6): Rt=1,45 мин; m/z=572 (М)+.

Аналогично примеру синтеза 13А было получено следующее соединение:

Пример Название/Структура/Исходные соединения Аналитические данные
14А Метил-(1-{3-[бис(4-метоксибензил)амино]-4-хлорфенил}циклобутил)ацетат 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, δ/м.д.): 7,29 (1H, д), 7,19 (4Н, д), 6,83 (4Н, д), 6,79-6,74 (2Н, м), 4,04 (4Н, с), 3,70 (6Н, с), 3,35 (3Н, с), 2,69 (2Н, с), 2,26-2,17 (2Н, м), 2,16-2,06 (2Н, м), 2,03-1,89 (1Н,м), 1,71-1,58 (1Н, м).
ЖХ-МС (Метод 6): Rt=1,50 мин; m/z=494 (М)+.
(из {3-[бис(4-метоксибензил)амино]-4-хлорфенил}борной кислоты и метилциклобутилиденацетата [получено в соответствии с A. Goti с соавт., Tetrahedron 48 (25), 5283-5300(1992)])

Пример 15А

Бензил-[3-(3-амино-4-хлорфенил)оксетан-3-ил]ацетат

К раствору 660 мг (1,15 ммоль) бензил-(3-{3-[бис(4-метоксибензил)амино]-4-хлорфенил}оксетан-3-ил)ацетата в 30 мл дихлорметана и 6 мл воды при комнатной температуре добавляли 576 мг (2,54 ммоль) 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинона (ДДХ) и перемешивали 2 ч. После полного прохождения реакции (ТСХ-контроль; элюент: циклогексан/этилацетат 2:1) к реакционному раствору добавляли 25 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия. После разделения фаз водную фазу еще трижды экстрагировали дихлорметаном, объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и упаривали досуха. Полученный сырой продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: циклогексан/этилацетат 5:1). Было выделено 360 мг (0,98 ммоль, содержание 90%, 85% от теор.) целевого соединения.

ЖХ-МС (Метод 4): Rt=1,18 мин; m/z=332 (М+Н)+.

Аналогично примеру синтеза 15А было получено следующее соединение:

Пример Название/Структура/Исходные соединения Аналитические данные
16А Метил-[1-(3-амино-4-хлорфенил)циклобутил]ацетат 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, δ/м.д.): 7,06 (1Н,д), 6,59 (1Н, с),6,32(1Н,д),5,21(2Н,уш. с), 3,43 (ЗН, с), 2,73 (2Н, с), 2,31-2,19 (4Н,м), 2,09-1,94 (1 Н, м), 1,82-1,67 (1Н,м).
ЖХ-МС (Метод 4):Rt=1,20 мин; m/z=254 (М+Н)+.
(из метил-(1-{3-[бис(4-метоксибензил)амино]-4-хлорфенил}циклобутил)ацетата)

Пример 17А

3-Бром-2-фторанилин

2,0 г (9,09 ммоль) 3-бром-2-фторнитробензола растворяли в 10 мл диоксана и при Ткомн. смешивали с 8,62 г (45,45 ммоль) хлорида олова(И). После добавления нескольких капель 1 н. соляной кислоты смесь нагревали 2 ч при 70°C. После охлаждения реакционную смесь упаривали в вакууме, а остаток переводили в этилацетат. Раствор последовательно промывали: дважды 1 н. водным раствором едкого натра, водой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: циклогексан/этилацетат 10:1). Было получено 997 мг (57,7% от теор.) целевого соединения.

ЖХ-МС (Метод 6): Rt=0,88 мин; m/z=189/191 (М+Н)+.

1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ [м.д.]=5,43 (с, 2Н), 6,66-6,85 (м, 3Н).

Пример 18А

Трет-бутил-(2Е)-3-(3-амино-2-фторфенил)акрилат

Раствор 1,41 г (7,42 ммоль) 3-бром-2-фторанилина и 2,85 г (22,3 ммоль) сложного трет-бутилового эфира акриловой кислоты в 8 мл ДМФА смешивали с 5,2 мл (37,1 ммоль) триэтиламина. Из колбы трижды откачивали воздух и заполняли ее аргоном, прежде чем добавили 451 мг (1,48 ммоль) три-2-толилфосфина и 166,6 мг (0,74 ммоль) ацетата палладия (II). Реакционный сосуд снова дважды вакуумировали и заполняли аргоном, а потом смесь нагревали примерно до 140°С. Спустя 2 ч интенсивного перемешивания реакционную смесь охладили и вылили в насыщенный раствор гидрокарбоната натрия. Эту смесь трижды экстрагировали этилацетатом, а объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: циклогексан/этилацетат 10:1). Было получено 1660 мг целевого продукта (94,3% от теор.).

ЖХ-МС (Метод 6): Rt=1,12 мин; m/z=279 (M+H+CH3CN)+.

1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ [м.д.]=1,48 (с, 9Н), 5,27 (с, 2Н), 6,45 (д, 1Н), 6,73-7,02 (м, 3Н), 7,59 (д, 1Н).

Пример 19А

Трет-бутил-3-(3-амино-2-фторфенил)пропаноат

К раствору 1660 мг (7,0 ммоль) трет-бутил-(2Е)-3-(3-амино-2-фторфенил)акрилата в смеси из 5 мл этанола и 3 мл ТГФ добавляли палладий на угле (10%) и в течение ночи интенсивно перемешивали в атмосфере водорода при нормальном давлении. Затем реакционную смесь фильтровали через кизельгур, а остаток на фильтре многократно промывали смесью этанол/ТГФ. Объединенный фильтрат упаривали в вакууме, а остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: циклогексан/этилацетат 20:1→10:1). Было получено 1350 мг целевого продукта (80,6% от теор.).

ЖХ-МС (Метод 6): Rt=1,07 мин; m/z=225.

1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ [м.д.]=1,36 (с, 9Н), 2,45 (т, 2Н), 2,74 (т, 2Н), 5,00 (с, 2Н), 6,24-6,46 (м, 1Н), 6,51-6,66 (м, 1Н), 6,66-6,82 (м, 1Н).

Пример 20А

Сложный этиловый эфир (Е/Z)-3-(4-фтор-3-нитрофенил)-2-метилпроп-2-еновой кислоты

3,17 г гидрида натрия (60%-ная суспензия в минеральном масле, 79,36 ммоль) суспендировали в 90 мл смеси ТГФ/ДМФА (2:1). Эту смесь охлаждали до 0°С и по каплям прибавляли раствор 19,76 г (82,96 ммоль) сложного триэтилового эфира 2-фосфонопропионовой кислоты в 60 мл смеси ТГФ/ДМФА (2:1). Спустя 30 мин при 0°С к этому прикалывали раствор 12,2 г (72,14 ммоль) 4-фтор-3-нитробензальдегида в 60 мл смеси ТГФ/ДМФА (2:1). После окончания прибавления реакционную смесь медленно нагревали до Ткомн. и перемешивали 2 ч при этой температуре. После этого реакционную смесь выливали в воду. Трижды экстрагировали этилацетатом, а объединенные органические фазы упаривали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: циклогексан/этилацетат 20:1). Было получено 15,2 г (83,2% от теор.) целевого продукта в виде смеси изомеров E/Z (E/Z 91:9).

ЖХ-МС (Метод 6): Z-изомер: Rt=1,11 мин; m/z=254 (М+Н)+; Е-изомер: Rt=1,14 мин; m/z=254 (M+H)+.

1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): Е-изомер: δ [м.д.]=1,28 (т, 3Н), 4,22 (кв, 2Н), 7,59-7,73 (м, 2Н), 7,92 (ддд, 1Н), 8,24 (дд, 1Н).

Пример 21А

Сложный этиловый эфир (+/-)-3-(3-амино-4-фторфенил)-2-метилпропановой кислоты

15,2 г (60,02 ммоль) сложного этилового эфира (Е/Z)-3-(4-фтор-3-нитрофенил)-2-метилпроп-2-еновой кислоты (E/Z 91:9) в смеси из 100 мл этанола и 100 мл ТГФ смешивали с палладием на угле (10%) и в течение ночи интенсивно перемешивали в атмосфере водорода при нормальном давлении. Реакционную смесь затем фильтровали через целит, остаток промывали смесью этанол/дихлорметан, а объединенный фильтрат упаривали в вакууме. Продукт сушили в высоком вакууме. Было получено 13,34 г целевого продукта (98,7% от теор.).

ЖХ-МС (Метод 6): Rt=0,98 мин; m/z=226 (М+Н)+.

1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ [м.д.]=1,04 (д, 3Н), 1,12 (т, 3Н), 2,46-2,50 (м, 1Н), 2,55-2,66 (м, 1Н), 2,66-2,78 (м, 1Н), 4,01 (кв, 2Н), 5,00 (с, 2Н), 6,18-6,35 (м, 1Н), 6,55 (дд, 1Н), 6,84 (дд, 1Н).

Полученный выше рацемат был разделен на энантиомеры с помощью ВЭЖХ на хиральной фазе [колонка: Daicel Chiralpak AD-H, 5 мкм, 250 мм×20 мм; объем впрыска: 0,15 мл; температура: 30°С; элюент: 90% изогексана/10% этанола; расход: 15 мл/мин; детектирование: 220 нм]. Исходя из 7,25 г рацемата было получено 3,43 г энантиомера 1 (Пример 22А) и 3,35 г энантиомера 2 (Пример 23А):

Пример 22А

Сложный этиловый эфир (+)-(2S)-3-(3-амино-4-фторфенил)-2-метилпропановой кислоты

Выход: 3,43 г

ЖХ-МС (Метод 6): Rt=0,97 мин; m/z=226 (М+Н)+.

1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ [м.д.]=1,04 (д, 3Н), 1,12 (т, 3Н), 2,46-2,50 (м, 1Н), 2,55-2,66 (м, 1Н), 2,66-2,78 (м, 1Н), 4,01 (кв, 2Н), 5,00 (с, 2Н), 6,18-6,35 (м, 1Н), 6,55 (дд, 1Н), 6,84 (дд, 1Н).

[α]D20=+18.3°, C=0,465, хлороформ.

Пример 23А

Сложный этиловый эфир (-)-(2R)-3-(3-амино-4-фторфенил)-2-метилпропановой кислоты

Выход: 3,35 г

ЖХ-МС (Метод 6): Rt=0,97 мин; m/z=226 (М+Н)+.

1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ [м.д.]=1,04 (д, 3Н), 1,12 (т, 3Н), 2,46-2,50 (м, 1Н), 2,55-2,66 (м, 1Н), 2,68-2,79 (м, 1Н), 4,01 (кв, 2Н), 5,00 (уш. с, 2Н), 6,30 (дд, 1Н), 6,55 (дд, 1Н), 6,84 (дд, 1Н).

[α]D20=-31.4°, c=0,520, хлороформ.

Пример 24А

Сложный этиловый эфир (Е/Z)-3-(4-хлор-3-нитрофенил)-2-метилпроп-2-еновой кислоты

4,74 г гидрида натрия (60%-ная суспензия в минеральном масле, 118,56 ммоль) суспендировали в 93 мл смеси ТГФ/ДМФА (1:1). Эту смесь охлаждали до 0°С и по каплям прибавляли 26,6 мл (123,92 ммоль) сложного триэтилового эфира 2-фосфонопропионовой кислоты. Спустя 30 мин при 0°С к этому прикалывали 20,0 г (107,78 ммоль) 4-хлор-3-нитробензальдегида. После окончания прибавления реакционную смесь медленно нагревали до Ткомн. и перемешивали еще 3 ч при этой температуре. После этого реакционную смесь выливали в воду. Трижды экстрагировали этилацетатом, а объединенные органические фазы упаривали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: циклогексан/этилацетат 70:1→50:1). Было получено 26,7 г (91,9% от теор.) целевого продукта в виде смеси изомеров E/Z (E/Z 91:9).

ЖХ-МС (Метод 4): Z-изомер: Rt=1,32 мин; m/z=255; Е - изомер: Rt=1,36 мин; m/z=270 (M+H)+.

1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): Е - изомер: δ [м.д.]=1,28 (т, 3Н), 2,06 (д, 3Н), 4,22 (кв, 2Н), 7,56-7,67 (м, 1Н), 7,75-7,87 (м, 2Н), 8,17 (д, 1Н).

Пример 25А

Сложный этиловый эфир (+/-)-3-(3-амино-4-хлорфенил)-2-метилпропановой кислоты

10,0 г (37,08 ммоль) сложного этилового эфира (Е/Z)-3-(4-хлор-3-нитрофенил)-2-метилпроп-2-еновой кислоты (E/Z 91:9) растворяли в 25 мл этилацетата и 25 мл уксусной кислоты и добавляли палладий на угле (10%). Реакционную смесь в общей сложности 6 ч интенсивно перемешивали в атмосфере водорода при нормальном давлении, причем спустя 2 ч к ней еще раз были добавлены 25 мл уксусной кислоты и дополнительные порции 10% палладия на угле. Затем фильтровали через целит, а остаток промывали смесью этанол/дихлорметан. Объединенный фильтрат промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, сушили над сульфатом натрия и упаривали в вакууме. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: циклогексан/этилацетат 30:1→10:1). Было получено 4,01 г целевого продукта (44,7% от теор.).

ЖХ-МС (Метод 6): Rt=1,06 мин; m/z=242 (M+H)+.

1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ае): 5 [м.д.]=1,05 (д, 3Н), 1,12 (т, 3Н), 2,47-2,50 (м, 1Н), 2,56-2,67 (м, 1Н), 2,67-2,78 (м, 1Н), 4,02 (кв, 2Н), 5,23 (с, 2Н), 6,35 (дд, 1Н), 6,58 (д,1Н), 7,05 (д, 1Н).

Полученный выше рацемат был разделен на энантиомеры с помощью препаративной ВЭЖХ на хиральной фазе [колонка: Daicel Chiralpak OJ-H, 5 мкм, 250 мм×20 мм; объем впрыска: 0,15 мл; температура: 35°С; элюент: 50% изогексана/50% изопропанола; расход: 15 мл/мин; детектирование: 220 нм]. Исходя из 10,3 г рацемата, было получено 4,0 г энантиомера 1 (Пример 26А} и 3,7 г энантиомера 2 (Пример 27А):

Пример 26А

Сложный этиловый эфир (-)-(2R)-3-(3-амино-4-хлорфенил)-2-метилпропановой кислоты

Выход: 4,0 г

ЖХ-МС (Метод 7): Rt=2,27 мин; m/z=196/198.

1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ [м.д.]=1,05 (д, 3Н), 1,12 (т, 3Н), 2,47-2,50 (м, 1Н), 2,54-2,66 (м, 2Н), 2,68-2,80 (м, 1Н), 4,02 (кв, 2Н), 5,23 (с, 2Н), 6,35 (дд, 1Н), 6,58 (д,1Н), 7,05 (д, 1Н).

[α]D20=-35,8°, c=0,560, хлороформ.

Пример 27А

Сложный этиловый эфир (+)-(2S)-3-(3-амино-4-хлорфенил)-2-метилпропановой кислоты

Выход: 3,7 г

1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ [м.д.]=1,05 (д, 3Н), 1,12 (т, 3Н), 2,47-2,50 (м, 1Н), 2,56-2,67 (м, 1Н), 2,67-2,81 (м, 1Н), 4,02 (кв, 2Н), 5,23 (уш. с, 2Н), 6,35 (дд, 1Н), 6,58 (д, 1Н), 7,05 (д, 1Н).

[α]D20=+35,1°, с=0,525, хлороформ.

Пример 28А

Этил-(2Е/Z)-2-(4-хлор-3-нитробензилиден)бутаноат

1,19 г гидрида натрия (60%-ная суспензия в минеральном масле, 29,64 ммоль) суспендировали в 50 мл смеси ТГФ/ДМФА (1:1). Эту смесь охлаждали до 0°С и по каплям прибавляли 7,3 мл (30,99 ммоль) сложного триэтилового эфира 2-фосфономасляной кислоты. Спустя 30 мин при -10°С к этому порциями добавляли 5,0 г (26,94 ммоль) 4-хлор-3-нитробензальдегида. После окончания прибавления реакционную смесь перемешивали 5 ч при 0°С, а потом медленно в течение ночи нагревали до Ткомн. После этого реакционную смесь выливали в воду. Трижды экстрагировали этилацетатом, а объединенные органические фазы упаривали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: циклогексан/этилацетат 6:1). Было получено 7,05 г (92,1% от теор.) целевого продукта в виде смеси изомеров E/Z.

ЖХ-МС (Метод 6): Rt=1,24 мин и 1,26 мин; ионизация отсутствует.

Пример 29А

(+/-)-Этил-2-(3-амино-4-хлорбензил)бутаноат

7,05 г (24,84 ммоль) этил-(2Е/Z)-2-(4-хлор-3-нитробензилиден)бутаноата растворяли в 35 мл этилацетата и 35 мл уксусной кислоты и добавляли палладий на угле (10%). Реакционную смесь в общей сложности 6 ч интенсивно перемешивали в атмосфере водорода при нормальном давлении, причем спустя 4 ч к ней добавляли дополнительные порции 10% палладия на угле. Затем фильтровали через целит, а остаток промывали смесью этилацетат/ТГФ. Объединенный фильтрат промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, сушили над сульфатом натрия и упаривали в вакууме. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: циклогексан/этилацетат 30:1→10:1). Было получено 4,12 г целевого продукта (64,9% от теор.).

ЖХ-МС (Метод 6): Rt=1,14 мин; m/z=210.

1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ [м.д.]=0,84 (т, 3Н), 1,10 (т, 3Н), 1,42-1,59 (м, 2Н), 2,40-2,80 (м, 4Н), 4,01 (кв, 2Н), 5,23 (с, 2Н), 6,34 (дд, 1Н), 6,58 (д, 1Н),7,05(д,1Н).

Полученный выше рацемат был разделен на энантиомеры с помощью препаративной ВЭЖХ на хиральной фазе [колонка: Daicel Chiralpak OJ-H, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; объем впрыска: 0,43 мл; температура: 30°С; элюент:этанол; расход: 15 мл/мин; детектирование: 220 нм]. Исходя из 3,22 г рацемата, было получено 1,22 г энантиомера 1 (Пример 30А) и 1,27 г энан-тиомера 2 (Пример 31А):

Пример 30А

(-)-Этил-(2R)-2-(3-амино-4-хлорбензил)бутаноат

Выход: 1,22 г ЖХ-МС (Метод 6): Rt=1,14 мин; m/z=210.

1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ [м.д.]=0,84 (т, 3Н), 1,10 (т, 3Н), 1,42-1,56 (м, 2Н), 2,39-2,48 (м, 1Н), 2,56-2,73 (м, 3Н), 4,01 (кв, 2Н), 5,11-5,27 (м, 2Н), 6,34 (дд, 1Н), 6,58 (д, 1Н), 7,05 (д, 1Н).

[α]D20=-28,1°, c=0,510, хлороформ.

Пример 31А

Выход: 1,27 г ЖХ-МС (Метод 6): Rt=1,15 мин; m/z=210.

1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ [м.д.]=0,84 (т, 3Н), 1,10 (т, 3Н), 1,46-1,55 (м, 2Н), 2,42-2,49 (м, 1Н), 2,54-2,69 (м, 3Н), 4,01 (кв, 2Н), 5,22 (с, 2Н), 6,34 (дд, 1Н), 6,57 (д,1Н), 7,05 (д,1Н).

[α]D20=+34,1°, c=0,550, хлороформ.

Пример 32А

Трет-бутил-(2Е/Z)-3-(4-хлор-3-нитрофенил)бут-2-еноат

2,87 г гидрида натрия (60%-ная суспензия в минеральном масле, 71,65 ммоль) суспендировали в 80 мл ТГФ. Эту смесь охлаждали до 0°С и по каплям прибавляли 17,6 мл (74,9 ммоль) трет-бутил(диэтоксифосфорил)ацетата. Спустя 30 мин при 0°С к этому добавляли 13,0 г (65,1 ммоль) 4-хлор-3-нитроацетофенона. После окончания прибавления реакционную смесь медленно нагревали до Ткомн. и перемешивали еще 1,5 ч при Ткомн, прежде чем потом выливали эту смесь в воду. Трижды экстрагировали этилацетатом, а объединенные органические фазы упаривали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: циклогексан/этилацетат 20:1→10:1). Было получено 17,03 г (87,8% от теор.) целевого продукта в виде смеси изомеров E/Z (E/Z приблизительно 1:1).

ЖХ-МС (Метод 5): изомер 1: Rt=2,61 мин; m/z=255; изомер 2: Rt=2,77 мин; m/z=224.

Пример 33А

Сложный трет-бутиловый эфир (+/-)-3-(3-амино-4-хлорфенил)бутановой кислоты

11,5 г (38,62 ммоль) трет-бутил-(2Е/Z)-3-(4-хлор-3-нитрофенил)бут-2-еноата (E/Z примерно 1:1) растворяли в 60 мл этилацетата и 60 мл уксусной кислоты и добавляли палладий на угле (10%). Реакционную смесь 6 ч интенсивно перемешивали при нормальном давлении в атмосфере водорода. Затем фильтровали через целит, а остаток промывали этилацетатом. Объединенный фильтрат промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, сушили над сульфатом натрия и упаривали в вакууме. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: циклогексан/этилацетат 30:1). Было получено 3,90 г (37,4% от теор.) целевого продукта.

1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ [м.д.]=1,14 (д, 3Н), 1,31 (с, 9Н), 2,38 (дд, 2Н), 2,95 (кв, 1Н), 5,21 (уш. с, 2Н), 6,42 (дд, 1Н), 6,65 (д, 1Н), 7,06 (д, 1Н).

Полученный выше рацемат был разделен на энантиомеры с помощью препаративной ВЭЖХ на хиральной фазе [колонка: Daicel Chiralpak AD-H, 5 мкм, 250 мм×20 мм; объем впрыска: 0,15 мл; температура: 30°С; элюент: 90% изогексана/10% этанола; расход: 15 мл/мин; детектирование: 220 нм]. Исходя из 5,0 г рацемата, было получено 2,1 г энантиомера 1 (Пример 34А) и 1,8 г энантиомера 2 (Пример 35А):

Пример 34А

Сложный трет-бутиловый эфир (+)-(33)-3-(3-амино-4-хлорфенил)бутановой кислоты

ЖХ-МС (Метод 4): Rt=1,34 мин; m/z=270 (М+Н)+.

1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ [м.д.]=1.14 (д, 3Н), 1,31 (с, 9Н), 2,19-2,45 (м, 2Н), 2,95 (кв, 1Н), 5,20 (с, 2Н), 6,42 (дд, 1Н), 6,65 (д, 1Н), 7,06 (д, 1Н).

[α]D20=+20,9°, с=0,670, хлороформ.

Пример 35А

Сложный трет-бутиловый эфир (-)-(3R)-3-(3-амино-4-хлорфенил)бутановой кислоты

ЖХ-МС (Метод 4): Rt=1,34 мин; m/z=214 (M+H-C4H8)+.

1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ [м.д.]=1,14 (д, 3Н), 1,31 (с, 9Н), 2,38 (дд, 2Н), 2,95 (кв, 1Н), 5,20 (уш. с, 2Н), 6,42 (дд, 1Н), 6,65 (д, 1Н), 7,06 (д, 1Н).

[α]D20=-24,1°, с=0,570, хлороформ.

Пример 36А

4,81 г гидрида натрия (60%-ная суспензия в минеральном масле, 120,13 ммоль) суспендировали в смеси из 120 мл ТГФ и 120 мл ДМФА. Эту смесь охлаждали до 0°С и по каплям прибавляли 29,5 мл (125,59 ммоль) трет-бутил(диэтоксифосфорил)ацетата. Спустя 30 мин при 0°С к этому добавляли 20,0 г (109,21 ммоль) 4-фтор-3-нитроацетофенона. После окончания прибавления реакционную смесь медленно нагревали до Ткомн. и перемешивали еще 3,5 ч при Ткомн, прежде чем потом выливали эту смесь в воду. Трижды экстрагировали этилацетатом, а объединенные органические фазы упаривали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: циклогексан/этилацетат 50:1). Было получено 7,24 г (23,6% от теор.) целевого продукта в виде смеси изомеров E/Z (E/Z приблизительно 1,2:1).

ЖХ-МС (Метод 4): изомер 1: Rt=1,34 мин; m/z=208; изомер 2: Rt=1,42 мин; m/z=208.

Пример 37А

Сложный трет-бутиловый эфир (+/-)-3-(3-амино-4-фторфенил)бутановой кислоты

7,24 г (25,74 ммоль) трет-бутил-(2Е/Z)-3-(4-фтор-3-нитрофенил)бут-2-еноата (E/Z примерно 1,2:1) растворяли в 200 мл этанола и добавляли палладий на угле (10%). Реакционную смесь в течение ночи интенсивно перемешивали в атмосфере водорода при нормальном давлении. Затем фильтровали через целит, а остаток дважды промывали этилацетатом. Объединенные фильтраты упаривали в вакууме, а остаток сушили в высоком вакууме. Было получено 6,02 г целевого продукта (92,4% от теор.).

1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ [м.д.]=1,14 (д, 3Н), 1,31 (с, 9Н), 2,37 (дд, 2Н), 2,95 (кв, 1Н), 4,98 (с, 2Н), 6,36 (ддд, 1Н), 6,62 (дд, 1Н), 6,85 (дд, 1Н).

Полученный выше рацемат был разделен на энантиомеры с помощью препаративной ВЭЖХ на хиральной фазе [колонка: Daicel Chiralpak OJ-H, 5 мкм, 250 мм×20 мм; объем впрыска: 0,15 мл; температура: 35°С; элюент: 65% изогексана/35% этанола; расход: 15 мл/мин; детектирование: 220 нм]. Исходя из 6,0 г рацемата, было получено 2,44 г энантиомера 1 (Пример 38А) и 1,92 г энантиомера 2 (Пример 39А):

Пример 38А

Сложный трет-бутиловый эфир (+)-(3S)-3-(3-амино-4-фторфенил)бутановой кислоты

ЖХ-МС (Метод 6): Rt=1,11 мин; m/z=254 (M+H)+.

1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ [м.д.]=1,14 (д, 3Н), 1,31 (с, 9Н), 2,18-2,46 (м, 2Н), 2,95 (кв, 1Н), 4,99 (уш. с, 2Н), 6,36 (ддд, 1Н), 6,61 (дд, 1Н), 6,85 (дд, 1Н).

[α]D20=+22,5°, с=0,570, хлороформ.

Пример 39А

Сложный трет-бутиловый эфир (-)-(3R)-3-(3-амино-4-фторфенил)бутановой кислоты

ЖХ-МС (Метод 6): Rt=1,11 мин; m/z=254 (М+Н)+.

1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ [м.д.]=1,14 (д, 3Н), 1,31 (с, 9Н), 2,26-2,45 (м, 2Н), 2,95 (кв, 1Н), 4,99 (уш. с, 2Н), 6,36 (ддд, 1Н), 6,62 (дд, 1Н), 6,85 (дд, 1Н).

[α]D20=-23,2°, с=0,510, хлороформ.

Пример 40А

Этил-3-(3-бром-4-фторфенил)акрилат

К раствору 6,5 г (31,7 ммоль) 3-бром-4-фторбензилового спирта и 13,25 г (38 ммоль) этоксикарбонилметиленфосфорана в 390 мл толуола добавили 9,65 г (111 ммоль) двуокиси марганца. Реакционную смесь нагрели до кипения с обратным холодильником, спустя 1 ч добавили дополнительные 9,65 г двуокиси марганца и в течение ночи дополнительно кипятили с обратным холодильником. После охлаждения эту смесь фильтровали через целит, а фильтрат упаривали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: циклогексан/этилацетат 5:1). Было получено 7,05 г (81% от теор.) целевого продукта в форме смеси E/Z-изомеров.

ЖХ-МС (Метод 4): Rt=1,33 мин и 1,35 мин; m/z=273/275 (М+Н)+.

Пример 41А

Рац-этил-2-(3-бром-4-фторфенил)-транс-циклопропанкарбоксилат

В атмосфере аргона помещали 381 мг (9,52 ммоль) гидрида натрия (60%-ная суспензия в парафиновом масле) в 20 мл ДМСО и при Ткомн. за один прием добавляли 2,1 г (9,52 ммоль) йодида триметилсульфоксония. После окончания газовыделения медленно прикалывали 2,0 г (7,3 ммоль) этил-3-(3-бром-4-фторфенил)акрилата, растворенного в 10 мл ДМСО. Эту реакционную смесь в течение ночи нагревали при 50°С, потом охлаждали до Ткомн. и без дополнительной обработки очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (элюент:изогексан/этилацетат 100:1). Было получено 907 мг (43% от теор.) целевого продукта.

ЖХ-МС (Метод 6): Rt=1,20 мин; m/z=289 (М+Н)+.

ГХ-МС (Метод 1): Rt=5,85 мин; m/z=287/289 (М+Н)+.

1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ [м.д.]=1,20-1,33 (м, 4Н), 1,56-1,63 (м, 1Н), 1,80-1,88 (м, 1Н), 2,43-2,52 (м, 1Н), 4,17 (кв 2Н), 7,00-7,06 (м, 2Н), 7,28 (д, 1Н).

Пример 42А

Рац-этил-2-[3-(бензиламино)-4-фторфенил]-транс-циклопропан-карбоксилат

В атмосфере аргона суспендировали 361,5 мг (3,8 ммоль) mpem-бутилата натрия в 12,9 мл толуола и последовательно добавляли 900 мг (3,1 ммоль) (+/-)-транс-этил-2-(3-бром-4-фторфенил)циклопропанкарбоксилата, 403 мг (3,8 ммоль) бензиламина, 28,7 мг (0,03 ммоль) трис(дибензилиденацетон)дипалладия и 19,5 мг (0,03 ммоль) рац.-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтила. Эту смесь в течение 4 ч нагревали при 110°C. Затем реакционную смесь охлаждали до Ткомн, добавляли 100 мл этилацетата и 50 мл насыщенного раствора хлорида аммония и фильтровали через целит.Органическую фазу отделяли, промывали соответственно порциями по 50 мл насыщенного раствора хлорида аммония и насыщенного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и упаривали. Сырой продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ. Было получено 262 мг целевого соединения с чистотой 66% (18% от теор.).

ЖХ-МС (Метод 6): Rt=1,28 мин; m/z=314 (M+H)+.

Пример 43А

Рац-этил-2-[3-амино-4-фторфенил]-транс-циклопропанкарбоксилат

262 мг (чистота 66%, 0,55 ммоль) (+/-)-этил-2-[3-(бензиламино)-4-фторфенил]-транс-циклопропанкарбоксилата растворяли в 5 мл смеси этанол/ТГФ (1:1), смешивали с 26 мг палладия на угле (10%) и гидрирова-ли в течение 24 ч при Ткомн при давлении водорода 1 бар. Затем реакционную смесь фильтровали через целит, остаток дополнительно промывали этанолом, а фильтрат упаривали. Полученный таким образом сырой продукт очищали при помощи препаративной ВЭЖХ. Было получено 87 мг (69% от теор.) целевого соединения.

ЖХ-МС (Метод 6): Rt=0,96 мин; m/z=224 (М+Н)+.

1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-D6): δ [м.д.]=1,17-1,23 (м, 3Н), 1,23-1,28 (м, 1Н), 1,39 (дт, 1Н), 1,67-1,81 (м, 1Н), 2,21-2,31 (м, 1Н), 4,09 (кв, 2Н), 6,31 (ддд, 1Н), 6,55 (дд,1Н), 6,86 (дд, 1Н).

Пример 44А

3-Амино-4-фторацетофенон

К раствору 3 г (16,4 ммоль) 4-фтор-3-нитроацетофенона в 7,8 мл 12 Н соляной кислоты при 0°C в течение 15 мин прикалывали раствор 11,1 г (89 ммоль) дигидрата хлорида олова в 12 мл воды. Затем реакционную смесь в течение 15 мин нагревали до кипения с обратным холодильником, а потом дополнительно перемешивали в течение ночи при Ткомн. После этого реакционную смесь выливали на лед, с помощью 50%-ного водного раствора гидроксида натрия доводили до pH 12 и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным раствором поваренной соли, сушили над сульфатом магния и упаривали. Было получено 2,47 г (90% чистоты, 87% от теор.) целевого соединения.

ЖХ-МС (Метод 5): Rt=1,32 мин; m/z=154 (М+Н)+.

Пример 45А и Пример 46A

Этил-(2Е)-3-(3-амино-4-фтофенил)-2-метилбут-2-еноат

и

этил-(2Z)-3-(3-амино-4-фтофенил)-2-метилбут-2-еноат

и

К суспензии 1,29 г гидрида натрия (60%-ная суспензия в парафиновом масле; 32,3 ммоль) в 24,7 мл ТГФ при 0°С медленно прикалывали 6,92 мл (7,68 г; 32,3 ммоль) сложного триэтилового эфира 2-фосфонопропионовой кислоты. Реакционную смесь перемешивали 30 мин, а затем добавляли 2,47 г (90% чистоты, 14,5 ммоль) 3-амино-4-фторацетофенона. Эту реакционную смесь сначала перемешивали 1 ч при Ткомн., затем 2 ч при кипении с обратным холодильником, потом снова охлаждали до Ткомн. и дополнительно перемешивали в течение ночи. Потом эту реакционную массу выливали в воду и трижды экстрагировали соответственно порциями по 100 мл этилацетата. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, упаривали, а остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: толуол/этилацетат 5:1). В виде отдельных изомеров было получено 612 мг (15% от теор.) 2Е-изомера (Пример 45А) и 529 мг (13% от теор.) 27-изомера (Пример 46А).

2Е-изомер (Пример 45А):

ЖХ-МС (Метод 6): Rt=1,05 мин; m/z=238 (М+Н)+.

1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ [м.д.]=1,22-1,29 (м, 3Н), 1,69 (д, 3Н), 2,11 (д, 3Н), 4,17 (д, 2Н), 6,30 (ддд, 1Н), 6,56 (дд, 1Н), 6,97 (дд, 1Н).

2 г-изомер (Пример 46А):

ЖХ-МС (Метод 6): Rt=0,99 мин; m/z=238 (М+Н)+.

1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ [м.д.]=0,85 (т, 3Н), 1,86-1,92 (м, 3Н), 1,94-2,01 (м, 3Н), 3,82 (кв, 2Н), 6,24 (ддд, 1Н), 6,51 (дд, 1Н), 6,87 (дд, 1Н).

Пример 47А

К раствору 48 мг (0,2 ммоль) этил-(2Е)-3-(3-амино-4-фторфенил)-2-метилбут-2-еноата в 5 мл метанола добавляли 4,8 мг палладия на угле (10%). Реакционную массу гидрировали в течение ночи при давлении водорода 1 бар. Затем фильтровали через целит, а фильтрат упаривали. Было получено 35,8 мг (74% от теор.) целевого соединения, которое содержало приблизительно 20% эритроизомера.

ЖХ-МС (Метод 6): Rt=1,02 мин; m/z=240 (M+H)+.

Пример ЛВА

Рац-эртпро-этил-3-(3-амино-4-фторфенил)-2-метилбутаноат

К раствору 30 мг (0,13 ммоль) этил-(2Z)-3-(3-амино-4-фторфенил)-2-метилбут-2-еноата в 3,1 мл метанола добавляли 3 мг палладия на угле (10%). Реакционную массу гидрировали в течение ночи при давлении водорода 1 бар. Затем фильтровали через целит, а фильтрат упаривали. Было получено 22,5 мг (74% от теор.) целевого соединения, которое содержало приблизительно 5% mpeo-изомера.

ЖХ-МС (Метод 6): Rt=1,04 мин; m/z=240 (M+H)+.

Пример 49А

Трет-бутил-(2Е)-3-(4-фтор-3-нитрофенил)акрилат

В атмосфере аргона помещали 0,65 г гидрида натрия (60%-ная суспензия в парафиновом масле; 16,3 ммоль) в 25 мл ТГФ и охлаждали до 0°С. Затем медленно прикалывали 4,29 г (17 ммоль) сложного mpem-бутилового эфира диэтилфосфоноуксусной кислоты. Спустя 30 мин перемешивания добавляли 2,5 г (14,8 ммоль) 4-фтор-3-нитробензальдегида. Реакционную смесь перемешивали 3 ч при Ткомн., затем выливали в 100 мл воды и трижды экстрагировали соответственно порциями по 100 мл этилацетата. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и упаривали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: циклогексан/этилацетат 50:1). Было получено 3,37 г (85% от теор.) целевого продукта.

ГХ-МС (Метод 1): Rt=6,45 мин; m/z=211 (M-tBu)+.

1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ [м.д.]=1,49 (с, 9Н), 6,69 (д, 1Н), 7,59-7,76 (м,2Н), 8,19 (ддд, 1Н), 8,50 (дд, 1Н).

Пример 50А

7рет-бутил-(2Е)-3-(4-циано-3-нитрофенил)акрилат

К раствору 500 мг (1,87 ммоль) трет-бутил-(2Е)-3-(4-фтор-3-нитрофенил)акрилата в 5,4 мл ДМФА добавляли 134 мг (2,06 ммоль) цианида калия. После перемешивания в течение ночи при Ткомн. реакционную смесь непосредственно очищали при помощи флэш-хроматографии (элюент: смесь циклогексан/этилацетат). Было получено 57 мг (11% от теор.) целевого соединения.

ЖХ-МС (Метод 5): Rt=2,40 мин; m/z=292 (M+NH4)+.

1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ [м.д.]=1,39-1,58 (м, 9Н), 6,91 (д, 1Н), 7,73 (д, 1Н), 8,19 (д, 1Н), 8,26-8,38 (м, 1Н), 8,72 (д, 1Н).

Пример 51А

трет-бутил-3-(3-амино-4-цианофенил)пропаноат

К раствору 48,9 мг (0,18 ммоль) трет-бутил-(2Е)-3-(4-циано-3-нитрофенил)акрилата в 4,4 мл этанола добавляли 4,9 мг палладия на угле (10%). Реакционную массу гидрировали при Ткомн. в течение ночи при давлении водорода 1 бар. Затем фильтровали через целит, а фильтрат упаривали. Было получено 43,5 мг (99% от теор.) целевого соединения с чистотой 85%.

ЖХ-МС (Метод 6): Rt=1,06 мин; m/z=247 (М+Н)+.

Пример 52А

Этил-(3R)-4,4,4-трифтор-3-метилбутаноат

К 287 г (1,65 моль) (3R)-4,4,4-трифтор-3-метилбутановой кислоты [A.Gerlach и U.Schuiz, Speciality Chemicals Magazine 24 (4), 37-38 (2004); CAS Acc.-Nr. 142: 179196] в 580 мл этанола при комнатной температуре медленно добавляли 133 мл (1,82 моль) тионилхлорида. Затем реакционный раствор нагревали до 80°С и 2 ч перемешивали при этой температуре. После этого охлаждали до комнатной температуры, медленно добавляли 250 мл воды и трижды экстрагировали порциями по 150 мл метил-трет-бутилового эфира. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия. После фильтрации растворитель был удален в вакууме при 30°С и давлении 300 мбар. Затем сырой продукт перегоняли при 100 мбар и температуре в головной части колонки 65°С. Было выделено 225,8 г (113 моль, 74% от теор.) целевого соединения в виде бесцветной жидкости.

1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, δ/м.д.): 4,10 (2Н, кв), 2,88-2,72 (1Н, м), 2,66-2,57 (1Н, м), 2,46-2,36 (1Н, м), 1,19 (3Н, т), 1,11 (3Н, д).

ГХ-МС (Метод 1): Rt=1,19 мин; m/z=184 (М)+.

[α]D20=+16,1°, с=0,41, метанол.

Пример 53А

Этил-4,4,4-трифтор-3-метил-2-(4-метилфенил)бутаноат (смесь диастереомеров)

В атмосфере аргона 196,9 мг (0,88 ммоль) ацетата палладия(II) и 724,8 мг (1,84 ммоль) 2-дициклогексилфосфино-2'-(N,N-диметиламино)бифенила помещали в 50 мл безводного толуола. К этому реакционному раствору затем медленно добавляли 43,8 мл (43,8 ммоль) 1 М раствора гексаметилдисилазида лития в ТГФ и 10 мин перемешивали при Ткомн.. После этого реакционный раствор охлаждали до -10°С, медленно добавляли 7 г (38,0 ммоль) (+/-)-этил-4,4,4-трифтор-3-метилбутаноата и дополнительно перемешивали 10 мин при -10°С. Затем прикалывали 5 г (29,2 ммоль) 4-бромтолуола, растворенного в 50 мл толуола, и этот реакционный раствор нагревали сначала до Ткомн., а потом до 80°С. Смесь перемешивали 2 ч при этой температуре, потом охлаждали до Ткомн. и дополнительно перемешивали в течение ночи. После прохождения реакции (ТСХ-контроль; элюент: циклогексан/дихлорметан 2:1) реакционную смесь фильтровали через кизельгур, остаток многократно промывали этилацетатом и дихлорметаном, а объединенный фильтрат упаривали в вакууме. Полученный сырой продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир/дихлорметан 4:1→3:1). Было выделено 3,91 г (14,3 ммоль, 48,8% от теор.) целевого соединения в виде бесцветной жидкости.

1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-D6, δ/м.д.): 7,26 (2Н, д), 7,20-7,12 (2Н, м), 4,17-3,95 (2Н, м), 3,74 (0.25Н, д), 3,66 (0.75Н, д), 3,35-3,07 (1Н, м), 2,29 (2.25Н, с), 2,28 (0.75Н, с), 1,17 (0,75Н, д), 1,11 (3Н, т), 0,76 (2.25Н, д).

ГХ-МС (Метод 1): Rt=4,20 мин; m/z=275 (М+Н)+ (диастереомер 1); Rt=4,23 мин; m/z=275 (M+H)+ (диастереомер 2).

Пример 54А

Этил-(3R)-2-(4-хлорфенил)-4,4,4-трифтор-3-метилбутаноат

Приготовление раствора А: 163,9 мл 1 М раствора гексаметилдисилазида лития в толуоле в атмосфере аргона охлаждали до температуры от -10°С до -20°С (охлаждение с помощью бани ацетон/сухой лед) и медленно добавляли 20 г (108,6 ммоль) этил-(3R)-4,4,4-трифтор-3-метилбутаноата, растворенного в 150 мл толуола, причем обращали внимание на то, чтобы температура не превышала -10°С. Этот раствор затем дополнительно перемешивали 10 мин при температуре не более -10°С.

Приготовление раствора В: 27,03 г (141,2 ммоль) 1-бром-4-хлорбензола в атмосфере аргона при Т«омн. растворяли в 100 мл толуола и добавляли 731 мг (3,26 ммоль) ацетата палладия (II) и 2,693 г (6,84 ммоль) 2'-(дициклогексилфосфанил)-N,N-диметилбифенил-2-амина. Этот раствор дополнительно перемешивали 10 мин при Ткомн.

Сначала удаляли охлаждающую баню от раствора А. Затем к еще холодному раствору А медленно прикалывали раствор В. Объединенные теперь растворы медленно нагревали до Ткомн. и перемешивали 1 ч при этой температуре. Затем реакционный раствор нагревали до 80°С (внутренняя температура) и перемешивали при этой температуре 3 ч. После этого реакционный раствор медленно охлаждали до Ткомн. и дополнительно перемешивали еще 12 ч. Потом реакционную смесь фильтровали через кизельгур, остаток многократно дополнительно промывали толуолом, а объединенный фильтрат упаривали в вакууме. Полученный сырой продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: циклогексан/дихлорметан 4:1). Было выделено 27,4 г (92,98 ммоль, 86% от теор.) целевого соединения в виде желтого масла с соотношением диастереомеров 3:1.

ГХ-МС (Метод 1): Rt=4,45 мин; m/z=294 (М)+ (диастереомер 1); Rt=4,48 мин; m/z=294 (M)+ (диастереомер 2).

Аналогично примерам синтеза 53А и 54А были получены следующие соединения:

Пример Названи/Структура/Исходные соединения Аналитические данные
55А Этил-(3R)-4,4,4-трифтор-2-(4-изопропилфенил)-3-метилбутаноат ГХ-МС (Метод 1): Rt=4,61 мин; m/z=302 (М)+ (диастереомер 1); Rt=4,64 мин; m/z=302 (M)+ (диастереомер 2).
(из 1-бром-4-изопропилбензола и этил-(3R)-4,4,4-трифтор-3-метилбутаноата)
56А Этил-(3R)-2-(4-трет-бутилфенил)-4,4,4-трифтор-3-метилбутаноат ГХ-МС (Метод 1): Rt=4,83 мин; m/z=3-(М+H)+ (диастереомер 1); Rt=4,85 мин; m/z=317 (M+H)+ (диастереомер 2).
MC (DCI): m/z=334 (M+NH)+.
(из 1-бром-4-трет-бутилбензола и этил-(3R)-4,4,4-трифтор-3-метилбутаноата)

Пример Название/Структура/Исходные соединения Аналитические данные
57А Этил-(3R)-4,4,4-трифтор-3-метил-2-[4-(трифторметил)фенил]бутаноат ГХ-МС (Метод 1):Rt=3,38 мин; m/z=328 (М)+ (диастереомер 1); Rt=3,42 мин; m/z=328 (M)+ (диастереомер 2).
из 1-бром-4-(трифторметил)бензола и этил-(3R)-4,4,4-трифтор-3-метилбутаноата)
58А Этил-(3R)-4,4,4-трифтор-3-метил-2-[4-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)фенил]бутаноат ГХ-МС (Метод 1): Rt=4,68 мин; m/z=370 (M)+.
(из 1-бром-4-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)бензола и этил-(3R)-4,4,4-трифтор-3-метилбутаноата)

Пример 59А

Этил-2-[4-(бромметил)фенил]-4,4,4-трифтор-3-метилбутаноат

2,25 г (8,2 ммоль) этил-4,4,4-трифтор-3-метил-2-(4-метилфенил)бутаноата, 1,53 г (8,6 ммоль) N-бромсукцинимида и 67 мг (0,41 ммоль) 2,2'-азобис-2-метилпропаннитрила в 36 мл трихлорметана перемешивали в течение ночи при кипячении с обратным холодильником. После полностью завершенного превращения отфильтровывали сукцинимид, остаток на фильтре дополнительно промывали дихлорметаном, а фильтрат упаривали в вакууме. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: циклогексан/этилацетат 40:1). Было выделено 2,667 г (7,5 ммоль, 92% от теор.) желтого масла.

ГХ-МС (Метод 1): Rt=5,72 мин; m/z=373 (М-Br)+ (диастереомер 1); Rt=5,74 мин; m/z=373 (M-Br)+ (диастереомер 2).

Пример 60А

Этил-4,4,4-трифтор-3-метил-2-[4-(2,2,2-трифторэтил)фенил]бутаноат

К 3,77 г (10,67 ммоль) этил-2-[4-(бромметил)фенил]-4,4,4-трифтор-3-метилбутаноата в 40 мл 1-метилпирролидин-2-она добавляли 529 мг (2,78 ммоль) йодида меди(1) и 4 г (20,82 ммоль) метил-2,2-дифтор-2-(фторсульфонил)ацетата и в течение ночи перемешивали при 80°С. После прошедшего взаимодействия реакционный раствор медленно выливали в 100 мл воды со льдом. Полученную смесь затем трижды экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния. После фильтрации растворитель удаляли в вакууме. Полученный сырой продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: циклогексан/дихлорметан 4:1). Было выделено 1,48 г (4,32 ммоль, 41% от теор.) целевого соединения в виде желтоватого масла.

ГХ-МС (Метод 1): Rt=4,06 мин; m/z=342 (M)+ (диастереомер 1); Rt=4,09 мин; m/z=342 (М)+ (диастереомер 2).

МС (DCI): m/z=360 (M+NH4)+.

Пример 61А

1-Бром-4-(2-бром-1-фторэтил)бензол

5,0 г (27,31 ммоль) 4-бромстирола растворяли в 40 мл дихлорметана, охлаждали до 0°С и смешивали с 13,21 г (81,94 ммоль) тригидрофторида триэтиламина. После этого в три приема добавляли 5,83 г (32,78 ммоль) N-бромсукцинимида. Смесь перемешивали в течение ночи при Ткомн. После разбавления дихлорметаном реакционную смесь выливали в ледяную воду. Органическую фазу последовательно промывали 1 н. соляной кислотой, водой и насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: пентан). Было выделено 4,14 г (53,8% от теор.) целевого соединения.

ГХ-МС (Метод 1): Rt=4,94 мин; m/z=277/281/283 (M+H)+.

1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-D6): δ [м.д.]=3,75-4,04 (м, 2Н), 5,84 (дт, 1Н), 7,31-7,51 (м, 2Н), 7,55-7,78 (м, 2Н).

Пример 62А

1-Бром-4-(1-фторвинил)бензол

К охлажденному до 0°С раствору 1,0 г (3,55 ммоль) 1-бром-4-(2-бром-1-фторэтил)бензола в 10 мл пентана в несколько порций добавляли 796 мг (7,09 ммоль) трет-бутилата калия. Полученную в результате суспензию перемешивали 30 мин при 0°С, а потом 1 ч при Ткомн. Отфильтровывали твердое вещество, а фильтрат промывали насыщенным раствором хлорида аммония, сушили над сульфатом магния и осторожно упаривали в вакууме. Было получено 0,61 г (85,6% от теор.) целевого соединения.

ГХ-МС (Метод 1): Rt=3,14 мин; m/z=200/202 (M+H)+.

1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ [м.д.]=5,10 (дд, 1Н), 5,47 (дд, 1Н), 7,48-7,61 (м, 2Н), 7,62-7,72 (м, 2Н).

Пример 63А

Сложный этиловый эфир (3R)-2-(4-этилфенил)-4,4,4-трифтор-3-метилбутановой кислоты (смесь диастереомеров)

24,4 мл (24,4 ммоль) 1 М раствора гексаметилдисилазида лития в толуоле охлаждали до -10°С и по каплям добавляли раствор 3,0 г (16,29 ммоль) этил-(3R)-4,4,4-трифтор-3-метилбутаноата в 15 мл абс. толуола. Эту смесь дополнительно перемешивали 10 мин. Затем при -10°С прикалывали предварительно приготовленный раствор 3,92 г (21,18 ммоль) 1-бром-4-этилбензола, 110 мг (0,49 ммоль) ацетата палладия (II) и 404 мг (1,03 ммоль) 2'-дициклогексилфосфино-2-(N,N-диметиламино)бифенила в 20 мл абс. толуола. Полученную в результате реакционную смесь перемешивали сначала 1 ч при Ткомн., потом 3 ч при 80°С. После этого смесь упаривали в вакууме, а остаток переводили в этилацетат и выливали в воду. Водную фазу повторно экстрагировали этилацетатом, а объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором хлорида аммония и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме. Из этого остатка после хроматографии на силикагеле (элюент: сначала циклогексан, потом градиент циклогексан/этилацетат 200:1→50:1) получили 3,051 г целевого соединения (64,9% от теор., соотношение диастереомеров приблизительно 3:1).

ЖХ-МС (Метод 4): Rt=1,52 мин; m/z=289 (M+H)+ (побочный диастереомер); Rt=1,54 мин; m/z=289 (М+Н)+ (основной диастереомер).

1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): основной диастереомер: δ [м.д.]=0,76 (д, 3Н), 1,13 (т, 3Н), 1,17 (т, 3Н), 2,55-2,63 (м, 2Н), 3,21-3,31 (м, 1Н), 3,67 (д, 1Н), 3,95-4,16 (м, 2Н), 7,15-7,23 (м, 2Н), 7,25-7,31 (м, 2Н).

Аналогичным образом, исходя из этил-(3R)-4,4,4-трифтор-3-метилбутаноата и соответствующего фенилбромида, были получены оба следующих соединения:

Пример 64А

Сложный этиловый эфир (3R)-4,4,4-трифтор-3-метил-2-(4-винилфенил)бутановой кислоты (смесь диастереомеров)

ГХ-МС (Метод 1): Rt=4,64 мин и 4,66 мин; m/z=286 (М)+.

1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): основной диастереомер: δ [м.д.]=0,79 (д, 3Н), 1,12 (т, 3Н), 3,22-3,32 (м, 1Н), 3,73 (д, 1Н), 3,99-4,17 (м, 2Н), 5,28 (д, 1Н), 5,84 (д, 1Н), 6,72 (дд, 1Н), 7,34-7,40 (м, 2Н), 7,45-7,51 (м, 2Н).

Пример 65А

Сложный этиловый эфир (3R)-4,4,4-трифтор-2-[4-(1-фторвинил)фенил]-3-метилбутановой кислоты

ГХ-МС (Метод 1): Rt=4,60 мин и 4,63 мин; m/z=304 (М)+ ЖХ-МС (Метод 6); Rt=1,29 мин и 1,30 мин; m/z=279.

1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): основной диастереомер: δ [м.д.]=0,79 (д, 3Н), 1,12 (т, 3Н), 3,34-3,38 (м, 1Н), 3,81 (д, 1Н), 3,99-4,17 (м, 2Н), 4,97 (дд, 1Н), 5,42 (дд, 1Н), 7,46-7,49 (м, 2Н), 7,63 (д, 2Н).

Пример 66A

Метил-(4-хлорфенил)-(3-оксоциклопентил)ацетат

В атмосфере аргона 14,8 мл (105,6 ммоль) диизопропиламина помещали в 150 мл ТГФ, охлаждали до -30°С и медленно добавляли 42,3 мл (105,75 ммоль) 2,5 М раствора н-бутиллития в гексане. Затем реакционный раствор нагревали до -20°С, медленно добавляли 15 г (81,25 ммоль) метил-(4-хлорфенил)ацетата, растворенного в 90 мл ТГФ, и 2 ч дополнительно перемешивали при этой температуре. Потом реакционный раствор охлаждали до -78°С и медленно добавляли 7,2 мл (86,1 ммоль) 2-циклопентен-1-она, растворенного в 60 мл ТГФ. После оконченного прибавления раствор дополнительно перемешивали 1 ч при этой температуре. После ТСХ-контроля (элюент: циклогексан/этилацетат 9:1) к реакционной массе добавляли насыщенный раствор хлорида аммония и переводили в этилацетат. Водную фазу дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния. После фильтрации растворитель удаляли в вакууме. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: циклогексан/этилацетат 4:1). Было выделено 15,65 г (58,67 ммоль, 72% от теор.) целевого соединения в виде желтоватого масла.

ГХ-МС (Метод 1): Rt=7,02 мин; m/z=266 (M)+ (диастереомер 1); Rt=7,04 мин; m/z=266 (М)+ (диастереомер 2).

MC (DCI): m/z=284 (M+NH4)+.

Пример 67А

Метил-(4-хлорфенил)-(3,3-дифторциклопентил)ацетат

В атмосфере аргона загружали 82,5 мл (82,14 ммоль) 50%-ного раствора 1,1'-[(трифтор-λ4-сульфанил)имино]бис(2-метоксиэтана) (деоксофтор реагента) в ТГФ, разбавленного 200 мл толуола, охлаждали до 5°С и медленно прибавляли 744 мкл (5,87 ммоль) 1 М раствора комплекса трифторида бора с диэтиловым эфиром. Эту смесь дополнительно перемешивали 2 ч при 5°С. Затем к реакционному раствору медленно прибавляли 15,65 г (58,67 ммоль) метил-(4-хлорфенил)-(3-оксоциклопентил)ацетата, растворенного в 200 мл толуола, потом нагревали до 55°С и 60 ч дополнительно перемешивали при этой температуре. После этого реакционную смесь выливали в охлажденную до 0°С смесь, состоящую из 100 мл толуола и 100 мл 2 М водного раствора гидроксида натрия. Органическую фазу отделяли, а водную фазу еще трижды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия. После фильтрации растворитель удаляли в вакууме. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: циклогексан/этилацетат 7:1). Было выделено 13,24 г (45,86 ммоль, 78% от теор.) целевого соединения в виде бесцветного масла.

МС (DCI): m/z=306 (M+NH4)+.

ГХ-МС (Метод 1): Rt=5,83 мин; m/z=288 (M)+ (диастереомер 1); Rt=5,86 мин; m/z=288 (М)+ (диастереомер 2).

Пример 68А

(+/-)-Этил-(2,2-дифторциклопентил)ацетат

К раствору 52,8 мл (399,5 ммоль) трифторида диэтиламиносеры (DAST) в 150 мл абс. дихлорметана при Ткомн. прикалывали 17,0 г (99,88 ммоль) (+/-)-этил-2-оксоциклопентилацетата. Эту смесь кипятили в течение ночи с обратным холодильником. После охлаждения к этому были добавлены дополнительные 13,2 мл (99,88 ммоль) трифторида диэтиламиносеры (DAST), и смесь снова перемешивалась 36 ч при кипячении с обратным холодильником. После охлаждения разбавляли дихлорметаном, осторожно добавляли насыщенный раствор гидрокарбоната натрия и потом интенсивно перемешивали. Органическую фазу последовательно промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, дважды 1 н. соляной кислотой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме. Из темно-коричневого остатка продукт выделяли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: пентан/дихлорметан 10:1→1:1). Было получено 7,52 г (39% от теор.) целевого соединения.

ГХ-МС (Метод 1): Rt=2,88 мин; m/z=172.

1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ [м.д.]=1,18 (т, 3Н), 1,33-1,48 (м, 1Н), 1,61-1,77 (м, 2Н), 1,92-2,20 (м, 3Н), 2,24-2,38 (м, 1Н), 2,43-2,60 (м, 2Н), 4,07 (кв, 2Н).

Пример 69А

Сложный этиловый эфир (4-хлорфенил)-(2,2-дифторциклопентил)уксусной кислоты (смесь диастереомеров)

22,6 мл (22,6 ммоль) 1 М раствора гексаметилдисилазида лития в толуоле охлаждали до -20°С и по каплям добавляли раствор 2,90 г (15,09 ммоль) (+/-)-этил-(2,2-дифторциклопентил)ацетата в 20 мл абс. толуола. Эту смесь перемешивали 10 мин при -20°С. После удаления охлаждения прикалывали предварительно приготовленный раствор 3,75 г (19,61 ммоль) 4-бромхлорбензола, 110 мг (0,49 ммоль) ацетата палладия (II) и 374 мг (0,95 ммоль) 2'-дициклогексилфосфино-2-(N,N-диметиламино)бифенила в 20 мл абс. толуола. Полученную в результате реакционную смесь перемешивали сначала 1 ч при Ткомн., а потом 2 ч при 90°С. После охлаждения реакционную смесь выливали в воду. Водную фазу трижды экстрагировали этилацетатом, а объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме. Из этого остатка после хроматографии на силикагеле (элюент: циклогексан/этилацетат 50:1) получили 2,70 г целевого соединения (59,1% от теор., соотношение диастереомеров приблизительно 1:4,3).

ГХ-МС (Метод 1): Rt=6,09 мин и 6,20 мин.

1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ [м.д.]=1,01-1,27 (м, 3Н), 1,37-1,50 (м, 1Н), 1,51-1,75 (м, 3Н), 1,94-2,23 (м, 3Н), 2,84-3,07 (м, 1Н), 3,55-3,79 (м, 1Н), 3,93-4,20 (м, 2Н), 7,29-7,53 (м, 4Н).

Пример 70А

(+)-(2S,3R)-2-(4-хлорфенил)-4,4,4-трифтор-3-метилбутановая кислота

5,086 г (17,26 ммоль) этил-(3R)-2-(4-хлорфенил)-4,4,4-трифтор-3-метилбутаноата растворяли в 68 мл диоксана и добавляли 34 мл 1 н. водного раствора гидроксида натрия. Эту реакционную массу перемешивали 2 ч при 50°С. Потом реакционную смесь подкисляли с помощью 1 н. соляной кислоты до pH 1 и несколько раз экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия и упаривали в вакууме. Было получено 3,9 г (14,63 ммоль, 85% от теор., 83% de) целевого соединения.

1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, δ/м.д.): 12,95-12,73 (1Н, уш.с), 7,49-7,34 (4Н, м), 3,68 (1Н, д), 3,31-3,18 (1Н, м), 1,20 (0,25Н, д), 0,78 (2,75Н, д).

ГХ-МС (Метод 1): Rt=4,85 мин; m/z=266 (М)+.

[α]D20=+57,2°, c=0,41, метанол.

Аналогично примеру синтеза 70А были получены соединения, приведенные в следующей таблице:

Пример Название/Структура/Исходное соединение Аналитические данные
71А 4,4,4-Трифтор-3-метил-2-(4-метилфенил)бутановая кислота ГХ-МС (Метод 1): Rt=4,48 мин; m/z=246 (М)+.
(из этил-4,4,4-трифтор-3-метил-2-(4-метилфенил)бутаноата)
72А (2S,3R)-4,4,4-трифтор-2-(4-изопропилфенил)-3-метилбутановая кислота 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-de, δ/м.д.): 12,56 (1Н, уш.с), 7,25 (4Н, кв), 3,56(1Н, д), 3,28-3,16 (1Н, м), 2,94-2,81 (1Н, м), 1,19 (6Н, д), 0,75 (3Н, д).
ГХ-МС (Метод 1): Rt=4,93 мин; m/z=274 (М)+.
(из этил-(3R)-4,4,4-трифтор-2-(4-изопропилфенил)-3-метилбутаноата)
73А (2S,3R)-2-(4-трет-бутилфенил)-4,4,4-трифтор-3-метилбутановая кислота ГХ-МС (Метод 1): Rt=5,15 мин; m/z=288 (М)+.
(из этил-(2S,3R)-2-(4-трет-бутилфенил)-4,4,4-трифтор-3-метилбутаноата)

Пример Название/Структура/Исходное соединение Аналитические данные
74А (2S,3R)-4,4,4-трифтор-3-метил-2-[4-(трифторметил)фенил]бутановая кислота ГХ-МС (Метод 1): Rt=3,85 мин; m/z=300 (М)+.
(из этил-(2S,3R)-4,4,4-трифтор-3-метил-2-[4-(трифторметил)фенил]бутаноата)
75А (2S,3R)-4,4,4-трифтор-3-метил-2-[4-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)фенил]бутановая кислота 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, δ/м.д.): 12,90-12,40 (1Н, уш.с), 7,53 (2Н, д), 7,40 (2Н, д), 3,69 (0,11Н, д), 3,64 (0,89Н, д), 3,30-3,20 (1Н, м), 1,55 (6Н, с), 1,21 (0,33Н, д),0,76 (2,67Н, д).
ЖХ-МС (Метод 6):Rt=1,19 мин; m/z=341 (М-Н)-.
(из этил-(2S,3R)-4,4,4-трифтор-3-метил-2-[4-(1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)фенил]бутаноата)

Пример Название/Структура/Исходное соединение Аналитические данные
76А 4,4,4-Трифтор-3-метил-2-[4-(2,2,2-трифторэтил)фенил]бутановая кислота 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, δ/м.д.): 12,95-12,59 (1Н,уии. с), 7,37 (4Н, кв), 3,70-3,57 (3Н, м), 3,30-3,18 (1Н,м), 0,76 (3Н, д).
ГХ-МС (Метод 8): Rt=4,45 мин. m/z=315 (М+Н)+.
(из этил-4,4,4-трифтор-3-метил-2-[4-(2,2,2-трифторэтил)фенил]бутаноата)
77А (4-Хлорфен ил)-(3,3-дифторциклопентил)уксусная кислота 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, δ/м.д.): 12,59(1Н,уш.с), 7,38 (4Н, кв), 3,51 (0,5Н, д), 3,48 (0,5Н,д), 2,77-2,60 (1Н,м), 2,42-2,27 (0,5Н,м), 2,26-1,20 (5,5Н, м).
ГХ-МС (Метод 1): Rt=6,33 мин; m/z=274 (M)+ (диастереомер 1);
из метил-(4-хлорфенил)-(3,3-дифторциклопентил)ацетата) Rt=6,38 мин; m/z=274 (M)+ (диастереомер 2).

Пример 78А

(3R)-2-(4-этилфенил)-4,4,4-трифтор-3-метилбутановая кислота (смесь диастереомеров)

3,0 г сложного этилового эфира (3R)-2-(4-этилфенил)-4,4,4-трифтор-3-метилбутановой кислоты (примерно 88% чистоты, приблизительно 9,16 ммоль; смесь диастереомеров) растворяли в смеси, соответственно по 12,4 мл каждого, из метанола, ТГФ и воды и порциями добавляли 5,49 г (137,35 ммоль) гидроксида натрия. Реакционную смесь перемешивали 9 ч при 40°С. После охлаждения летучие растворители в значительной мере были удалены в вакууме, а остаток разбавили водой. Подкисляли с помощью соляной кислоты, а водную фазу трижды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия, упаривали в вакууме, а остаток сушили в высоком вакууме. Было получено 2,61 г целевого соединения в виде сырого продукта, который далее не подвергался очистке (соотношение диастереомеров примерно 9:1).

ЖХ-МС (Метод 6): Rt=1,08 мин; m/z=259 (М-Н)- (побочный диастереомер); Rt=1,11 мин; m/z=259 (М-Н)- (основной диастереомер).

1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): основной диастереомер: δ [м.д.]=0,76 (д, 3Н), 1,17 (т, 3Н), 2,54-2,66 (м, 4Н), 3,10-3,29 (м, 1Н), 3,56 (д, 1Н), 7,14-7,22 (м, 2Н), 7,22-7,32 (м, 2Н), 12,58 (уш. с, 1Н).

Аналогичным образом (температура реакции: от Ткомн. до 40°С; время реакции: 9-12 ч) из соответствующих сложных эфиров были получены оба следующих производных карбоновой кислоты:

Пример 79А

(3R)-4,4,4-трифтор-3-метил-2-(4-винилфенил)бутановая кислота (смесь диастереомеров)

Соотношение диастереомеров приблизительно 10:1.

ЖХ-МС (Метод 6): Rt=1,04 мин; m/z=257 (М-Н)- (побочный диастереомер); Rt=1,06 мин; m/z=257 (М-Н)- (основной диастереомер).

1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): основной диастереомер: δ [м.д.]=0,78 (д, 3Н), 3,18-3,31 (м, 1Н), 3,62 (д, 1Н), 5,28 (д, 1Н), 5,84 (д, 1Н), 6,73 (дд, 1Н), 7,31-7,39 (м, 2Н), 7,40-7,54 (м, 2Н), 12,74 (уш.с, 1Н).

Пример 80А

(3R)-4,4,4-трифтор-2-[4-(1-фторвинил)фенил]-3-метилбутановая кислота (смесь диастереомеров)

Соотношение диастереомеров приблизительно 9:1.

ГХ-МС (Метод 1): Rt=4,97 мин; m/z=276.

1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): основной диастереомер: δ [м.д.]=0,78 (д, 3Н), 3,16-3,29 (м, 1Н), 3,70 (д, 1Н), 4,96 (дд, 1Н), 5,34 (д, 1Н), 5,47 (д, 1Н), 7,39-7,51 (м, 2Н), 7,58-7,69 (м, 2Н), 12,83 (уш.с, 1Н).

Пример 81А

(4-Хлорфенил)-(2,2-дифторциклопентил)уксусная кислота (смесь диастереомеров)

2,70 г (8,92 ммоль) сложного этилового эфира (4-хлорфенил)-(2,2-дифторциклопентил)уксусной кислоты (смеси изомеров) растворяли в 10 мл метанола, 10 мл ТГФ и 5 мл воды и при Ткомн. добавляли 7,13 г (89,18 ммоль) 50%-ного водного раствора гидроксида натрия. Эту реакционную смесь перемешивали в течение ночи при Ткомн. Потом разбавляли водой и с помощью соляной кислоты устанавливали кислый рН. Водную фазу трижды экстрагировали этилацетатом, а объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия, упаривали в вакууме и остаток сушили в высоком вакууме. Получили 2,39 г целевого соединения (97,6% от теор., соотношение диастереомеров примерно 1:1).

ЖХ-МС (Метод 6): Rt=1,05 мин и 1,07 мин; m/z=273 (М-Н)-.

Пример 82А

(2S,3R)-2-(4-хлорфенил)-4,4,4-трифтор-3-метилбутаноилхлорид

19,5 г (73,13 ммоль) (2S,3R)-2-(4-хлорфенил)-4,4,4-трифтор-3-метилбутановой кислоты растворяли в 860 мл дихлорметана и смешивали с 0,5 мл ДМФА. Затем при температуре от -5°С до -10°С (охлаждающая баня лед/ацетон) медленно прикалывали 73 мл (146,26 ммоль) 2 М раствора оксалилхлорида в дихлорметане и смесь дополнительно перемешивали 1 ч при этой температуре. После полного прохождения реакции реакционный раствор упаривали в вакууме, а полученный остаток извлекали в 200 мл дихлорметана и затем снова упаривали досуха. Было получено 20.1 г (70,5 ммоль, 96% от теор.) целевого соединения в виде бесцветного масла. Полученный таким образом продукт был использован в последующих реакциях без дополнительной очистки и без дополнительной спектроскопической характеризации.

Аналогичным образом были получены соединения, приведенные в следующей таблице:

Пример Название/Структура Исходное вещество
83А (2S,3R)-4,4,4-трифтор-2-(4-изопропилфенил)-3-метилбутаноилхлорид (2S,3R)-4,4,4-трифтор-2-(4-изопропилфенил)-3-метилбутановая кислота

Пример Название/Структура Исходное вещество
84А (2S,3R)-2-(4-трет-бутилфенил)-4,4,4-трифтор-3-метилбутаноилхлорид (2S,3R}-2-{4-трет-бутилфенил)-4,4,4-трифтор-3-метилбутановая кислота
85А (2S,3R)-4,4,4-трифтор-3-метил-2-[4-(трифторметил)фенил]бутаноилхлорид (2S,3R)-4,4,4-трифтор-3-метил-2-[4-(трифторметил)фенил]-бутановая кислота
86А (2S,3R)-4,4,4-трифтор-3-метил-2-[4-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)фенил]бутаноилхлорид (2S,3R)-4,4,4-трифтор-3-метил-2-[4-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)фенил]бутановая кислота

Пример Название/Структура Исходное вещество
87А 4,4,4-трифтор-3-метил-2-[4-(2,2,2-трифторэтил)фенил]бутаноилхлорид 4,4,4-трифтор-3-метил-2-[4-(2,2,2-трифторэтил)фенил]-бутановая кислота
88А (4-Хлорфенил)-(3,3-дифторциклопентил)ацетилхлорид (4-Хлорфенил)-(3,3-дифторциклопентил)-уксусная кислота

Пример 89А

Трет-бутил-3-(4-хлор-3-{[(2S,3R)-2-(4-хлорфенил)-4,4,4-трифтор-3-метилбутаноил]амино}фенил)пропаноат

18 г (70,38 ммоль) (2S,3R)-2-(4-хлорфенил)-4,4,4-трифтор-3-метилбутаноилхлорида растворяли в 500 мл ТГФ, добавляли 18,4 мл (105,57 ммоль) N,N-диизопропилэтиламина и охлаждали до -10°С. Затем медленно добавляли 20,07 г (70,38 ммоль) трет-бутил-3-(3-амино-4-хлорфенил)пропаноата, растворенного в 500 мл ТГФ, причем при этом обращали внимание, чтобы во время добавления температура не превышала 0°С. После этого смесь дополнительно перемешивали еще 1 ч. Потом к реакционному раствору добавляли воду и этилацетат, органическую фазу отделяли, а водную фазу еще трижды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия и упаривали в роторном испарителе. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (элюент: циклогексан/этилацетат 20:1). Получили 30,13 г (59,74 ммоль, 85% от теор.) целевого соединения.

1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, δ/м.д.): 9,82 (1Н, с), 7,50-7,42 (4Н, м), 7,39-7,32 (2Н, м), 7,07-7,01 (1Н, м), 4,12 (1Н, д), 3,42-3,29 (1Н, м), 2,75 (2Н, т), 2,46 (2Н, т), 1,31 (9Н, с), 0,80 (3Н, д).

ЖХ-МС (Метод 7): Rt=3,03 мин; m/z=502/504 (M-H)+.

Аналогичным образом были получены соединения, приведенные в следующей таблице:

Пример Название/Структура/Исходные соединения Аналитические данные
90А Трет-бутил-3-(4-хлор-3-{[(2S,3R)-4,4,4-трифтор-2-(4-изопропилфенил)-3-метилбутаноил]амино}фенил)пропаноат 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, δ/м.д.): 9,70 (1H, c), 7,47-7,42 (1Н, м), 7,34 (3Н, т), 7,23 (2Н, д), 7,04-6,99 (1Н, м), 4,07 (1Н, д), 3,40-3,26 (1Н, м), 2,94-2,81 (1Н, м), 2,75 (2Н, т), 2,45 (2Н, т), 1,31 (9Н, с), 1,19 (6Н, д), 0,78 (3Н, д).
ЖХ-МС (Метод 4): Rt=1,72 мин; m/z=510/512 (М-Н)-.
(из (2S,3R)-4,4,4-трифтор-2-(4-изопропилфенил)-3-метилбутаноилхлорида и трет-бутил-3-(3-амино-4-хлорфенил)пропаноата)

Пример Название/Структура/Исходные соединения Аналитические данные
91А Трет-бутил-3-(3-{[(2S,3R)-2-(4-трет-бутилфенил)-4,4,4-трифтор-3-метилбутаноил]амино}-4-хлорфенил)пропаноат 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, δ/м.д.): 9,71 (1H, c), 7,49-7,43 (1Н, м), 7,41-7,35 (4Н, м), 7,34 (1Н, д), 7,04-6,98 (1Н, м), 4,08 (1Н, д), 3,39-3,25 (1Н, м), 2,75 (2Н, т), 2,45 (2Н, т), 1,31 (9Н, с), 1,27 (9Н, с), 0,78 (3Н, д).
ЖХ-МС (Метод 6): Rt=1,52 мин; m/z=524/526 (M-Н)-.
(из (2S,3R)-2-(4-трет-бутилфенил)-4,4,4-трифтор-3-метилбутаноилхлорида и трет-бутил-3-(3-амино-4-хлорфенил)пропаноата)
92А Трет-бутил-3-[4-хлор-3-({(2S,3R)-4,4,4-трифтор-3-метил-2-[4-(трифторметил)фенил]бутаноил}амино)-фенил]пропаноат 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, δ/м.д.): 9,89 (1H,c), 7,76 (2Н, д), 7,69 (2Н, д), 7,37 (1Н, д), 7,35 (1Н, д), 7,04 (1Н, дд), 4,24 (1Н, д), 3,48-3,36 (1Н, м), 2,75 (2Н, т), 2,45 (2Н, т), 1,29 (9Н, с), 0,80 (3Н, д).
ЖХ-МС (Метод 6): Rt=1,43 мин; m/z=536 (М-Н)-.
(из(2S,3R)-4,4,4-трифтор-3-метил-2-[4-(трифторметил)фенил]бутаноилхлорида и трет-бутил-3-(3-амино-4-хлорфенил)пропаноата)

Пример Название/Структура/Исходные соединения Аналитические данные
93А трет-бутил-3-[4-хлор-3-({(2S,3R)-4,4,4-трифтор-3-метил-2-[4-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)фенил]бутаноил}амино)фенил]пропаноат ЖХ-МС (Метод 6): Rt=1,48 мин; m/z=579 (М-Н)-.
(из (2S,3R)-4,4,4-трифтор-3-метил-2-[4-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)фенил]бутаноилхлорида и трет-бутил-3-(3-амино-4-хлорфенил)пропаноата)
94А Трет-бутил-3-[4-хлор-3-({4,4,4-трифтор-3-метил-2-[4-(2,2,2-трифторэ-тил)фенил]бутаноил}амино)фенил]пропаноа т 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, δ/м.д.): 9,78 (1H, c), 7,46 (2Н, д), 7,41 (1Н, д), 7,35 (3Н, т), 7,02 (1Н, дд), 4,11 (1Н, д), 3,63 (2Н, кв), 3,42-3,28 (1Н, м), 2,75 (2Н, т), 2,45 (2Н, т), 1,30 (9Н, с), 0,79 (3Н, д).
ЖХ-МС (Метод 6): Rt=1,41 мин; m/z=550 (М-Н)-.
(из 4,4,4-трифтор-3-метил-2-[4-(2,2,2-трифторэтил)фенил]бутаноилхлорида и трет-бутил-3-(3-амино-4-хлорфенил)пропаноата)

Пример Название/Структура/Исходные соединения Аналитические данные
95А Трет-бутил-3-(4-хлор-3-{[(4-хлорфенил)-(3,3-дифторциклопентил)ацетил]амино}фенил)-пропаноат ЖХ-МС (Метод 5): Rt=3,01 мин; m/z=510/512(М-Н)-.
(из (4-хлорфенил)-(3,3-дифторциклопентил)ацетилхлорида и трет-бутил-3-(3-амино-4-хлорфенил)пропаноата)
96А Этил-(2S)-3-(4-хлор-3-{[(4-хлорфенил)-(3,3-дифторциклопентил)ацетил]амино}фенил)-2-метилпропаноат ЖХ-МС (Метод 7): Rt=2,94 мин; m/z=498 (М)+.
(из (4-хлорфенил)-(3,3-дифторциклопентил)ацетилхлорида и этил-(2S)-3-(3-амино-4-хлорфенил)-2-метилпропаноата)

Пример Название/Структура/Исходные соединения Аналитические данные
97А Этил-(2R)-3-(4-хлор-3-{[(4-хлорфенил)-(3,3-дифторциклопентил)ацетил]амино}фенил)-2-метилпропаноат ЖХ-МС (Метод 7): Rt=2,94 мин; m/z=498 (М)+.
(из (4-хлорфенил)-(3,3-дифторциклопентил)ацетилхлорида и этил-(2R)-3-(3-амино-4-хлорфенил)-2-метилпропаноата)
98А Метил-[1-(4-хлор-3-{[(ЗР)-2-(4-хлорфен ил)-4,4,4-трифтор-3-метилбутаноил]амино}фенил)циклобутил]-ацетат 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-de, δ/м.д.): 9,95 (0,33Н, с), 9,81 (0,66Н, с), 7,54-7,30 (6Н, м), 7,02-6,93 (1Н, м), 4,14 (1Н,д), 3,41-3,28 (1Н, м), 3,37 (3Н, с), 2,80-2,74 (2Н, м), 2,35-2,19 (4Н, м), 2,11-1,97 (1Н, м), 1,82-1,69 (1Н, м), 1,25 (1Н, д), 0,80 (2Н, д).
ЖХ-МС (Метод 7): Rt=2,96 мин; m/z=500/502 (М-Н)-.
(из (2S,3R)-2-(4-хлорфенил)-4,4,4-трифтор-3-метилбутаноилхлорида и метил-[1-(3-амино-4-хлорфенил)циклобутил]ацетата)

Пример Название/Структура/Исходные соединения Аналитические данные
99А Бензил-[3-(4-хлор-3-{[(2S,3R)-2-(4-хлорфенил)-4,4,4-трифтор-3-метилбутаноил]амино}фенил)оксетан-3-ил]ацетат 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, δ/м.д.): 9,88 (1H, c), 7,51 (1Н, д), 7,45 (4Н, кв), 7,38 (1Н, д), 7,33-7,23 (3Н, м), 7,17-7,10 (2Н,м), 7,03 (1Н, дд), 4,92 (2Н, с), 4,78-4,67 (4Н, м), 4,17 (1Н, д), 3,42-3,28 (1Н, м), 3,18 (2Н, с), 0,80 (3Н, д).
ЖХ-МС (Метод 7): Rt=2,87 мин; m/z=578 (М-Н)-.
(из (2S,3R)-2-(4-хлорфенил)-4,4,4-трифтор-3-метилбутаноилхлорида и бензил-[3-(3-амино-4-хлорфенил)оксетан-3-ил]ацетата)

Пример 100А

Метил-[1-(3-{[(2S,3R)-2-(4-хлорфенил)-4,4,4-трифтор-3-метилбутаноил]-амино}-4-фторфенил)циклопропил]ацетат

Раствор 70 мг (0,31 ммоль) (2S,3R)-2-(4-хлорфенил)-4,4,4-трифтор-3-метилбутановой кислоты, 84 мг (0,31 ммоль) метил-[1-(3-амино-4-фторфенил)циклопропил]ацетата, 179 мг (0,47 ммоль) гексафторфосфата 2-(1H-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония (ГАТУ) и 0,6 мл пиридина в 2,4 мл ДМФА перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После окончания реакции реакционную массу без дополнительной обработки непосредственно разделяли при помощи препаративной ВЭЖХ. Было получено 106 мг (0,22 ммоль, 72% от теор.) целевого соединения в виде бесцветного масла.

1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, δ/м.д.): 10,02 (1Н, с), 7,71 (1Н, дд), 7,52-7,38 (4Н, м), 7,15-7,06 (1Н, м), 7,05-6,98 (1Н, м), 4,11 (1Н, д), 3,48 (3Н, с), 3,42-3,25 (1Н, м), 2,57 (2Н, с), 0,90-0,84 (2Н, м), 0,81-0,74 (5Н, м).

ЖХ-МС (Метод 6): Rt=1,33 мин; m/z=472 (М+Н)+.

Аналогичным образом было получено следующее соединение:

Пример Название/Структура/Исходные соединения Аналитические данные
101А Метил-[1-(3-{[(2S,3R)-2-(4-этилфенил)-4,4,4-трифтор-3-метилбутаноил]амино}-4-фторфенил)циклопропил]ацетат 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, δ/м.д.): 9,96 (1Н, с), 7,74 (1Н, дд), 7,34 (2Н, д), 7,20 (2Н, д), 7,12-7,05 (1Н, м), 7,03-6,96 (1Н, м), 4,04 (1Н, д), 3,47 (3Н, с), 3,41-3,25 (1Н, м), 2,63-2,52 (4Н, м), 1,17 (3Н, т), 0,89-0,84 (2Н, м), 0,81-0,73 (5Н,м).
ЖХ-МС (Метод 4): Rt=1,53 мин; m/z=466 (М+Н)+.
(из (2S,3R)-2-(4-этилфенил)-4,4,4-трифтор-3-метилбутановой кислоты и метил-[1-(3-амино-4-фторфенил)циклопропил]ацетата)

Общая методика 1: Амидное сочетание производных 4,4,4-трифтор-3-метил-2-фенилбутановой кислоты с анилинами с применением ГАТУ

К раствору соответствующего производного 4,4,4-трифтор-3-метил-2-фенилбутановой кислоты (примерно от 0,8 до 1,5 экв., от 0,15 до 1,5 моль/л) и анилина (примерно от 0,8 до 1,5 экв., от 0,15 до 1,5 моль/л) в смеси из ДМФА и пиридина (соотношение в смеси приблизительно от 3:1 до 1,5:1) при Ткомн. добавляют ГАТУ (от 1,0 до 2,0 экв.). В качестве альтернативы вместо пиридина также может применяться N,N-диизопропилэтиламин (от 2,0 до 5,0 экв.). Полученная в результате смесь перемешивается от 4 ч до 48 ч при температуре от Ткомн. до 60°С. При необходимости спустя 24 ч добавляется дополнительная часть анилина или карбоновой кислоты и ГАТУ. По окончании реакции сырой продукт после удаления растворителя в вакууме может очищаться при помощи препаративной ОФ ВЭЖХ (элюент: градиент ацетонитрил/вода) или в качестве альтернативы после водной обработки реакционной смеси при помощи хроматографии на силикагеле (элюент: смеси циклогексан/этилацетат или дихлорметан/метанол).

Следующие примеры были получены в соответствии с общей методикой 1:

Пример Название/Структура Аналитические данные
102А Сложный трет-бутиловый эфир (+/-)-3-(3-{[2-(4-хлорфенил)-4,4,4-трифтор-3-метилбутаноил]амино}-2-фторфенил)пропановой кислоты (диастереомер 1) ЖХ-МС (Метод 4): Rt=1,64 мин; m/z=487 (M-H)-.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ [м.д.]=0,79 (д, 3Н), 1,32 (с, 9Н), 2,48 (т, 2Н), 2,81 (т, 2Н), 3,34-3,45 (м, 1Н), 4,12 (д, 1Н), 6,88-7,12 (м, 2Н), 7,36-7,52 (м, 4Н), 7,63 (тд, 1Н), 10,03 (с, 1Н).

Пример Название / Структура Аналитические данные
103А Сложный /npem-бутиловый эфир (+/-)-3-(3-{[2-(4-хлорфенил)-4,4,4-трифтор-3-метилбутаноил]амино}-2-фторфенил)пропановой кислоты (диастереомер 2) 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ [м.д.]=1,22 (д, 3Н), 1,32 (с, 9Н), 2,49 (т, 2Н), 2,82 (т, 2Н), 3,21 (дд, 1Н),4,15(д, 1Н), 6,93-7,12 (м, 2Н), 7,35-7,43 (м, 2Н), 7,43-7,52 (м, 2Н), 7,54-7,74 (м, 1Н), 10,12 (с, 1Н).
104А Сложный mpem-бутиловый эфир (+/-)-3-(3-{[2-(4-хлорфенил)-4,4,4-трифтор-3-метилбутаноил]амино}-4-фторфенил)пропановой кислоты (диастереомер 1) ЖХ-МС (Метод 4): Rt=1,63 мин; m/z=486 (М-Н)-.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ [м.д.]=0,78 (д, 3Н), 1,31 (м, 9Н), 2,44 (т, 2Н), 2,74 (т, 2Н), 3,33-3,48 (м, 1Н), 4,11(д,1Н), 6,92-7,04 (м, 1Н), 7,12 (дд, 1Н), 7,35-7,52 (м, 4Н), 7,65 (дд, 1Н), 10,02 (с, 1Н).

Пример Название/Структура Аналитические данные
105А Сложный трет-бутиловый эфир (+/-)-3-(3-{[2-(4-хлорфенил)-4,4,4-трифтор-3-метилбутаноил]амино}-4-фторфенил)пропановой кислоты (диастереомер 2) ЖХ-МС (Метод 4): Rt=1,63 мин; m/z=486 (М-Н)-.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6: δ [м.д.]=1,21 (д, 3Н), 1,31 (с, 9Н), 2,45 (т, 2Н), 2,74 (т, 2Н), 3,21 (дд, 1Н), 4,13 (д, 1Н), 6,89-7,06 (м, 1Н), 7,14 (дд, 1Н), 7,36-7,44 (м, 2Н), 7,45-7,55 (м, 2Н), 7,62 (дд, 1Н), 10,12 (с, 1Н).
106А Сложный трет-бутиловый эфир (+)-3-(3-{[(2S,3R)-2-(4-хлорфенил)-4,4,4-трифтор-3-метилбутаноил]амино}-4-фторфенил)пропановой кислоты ЖХ-МС (Метод 6): Rt=1,43 мин; m/z=486 (М-Н)-.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ [м.д.]=0,78 (д, 3Н), 1,31 (с, 9Н), 2,44 (т, 2Н), 2,74 (т, 2Н), 3,34-3,43 (м, 1Н), 4,11 (д, 1Н), 6,87-7,02 (м, 1Н), 7,12 (дд, 1Н), 7,36-7,51 (м, 4Н), 7,65 (дд, 1Н), 10,03 (с, 1Н).
[α]D20+127°, c=0,52, хлороформ.

Пример Название/Структура Аналитические данные
107А Сложный трет-бутиловый эфир (+)-3-(4-фтор-3-{((2S,3R)-4,4,4-трифтор-3-метил-2-(4-винилфенил)бутаноил]амино}фенил)-пропановой кислоты ЖХ-МС (Метод 6): R,=1,39 мин; m/z=478 (М-Н)".
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ [м.д.]=0,79 (д, 3Н), 1,31 (с, 9Н), 2,44 (т, 2Н), 2,74 (т, 2Н), 3,35-3,43 (м, 1Н), 4,08 (д, 1Н), 5,26 (д, 1Н), 5,83 (д, 1Н), 6,72 (дд, 1Н), 6,97 (тд, 1Н), 7,11 (дд, 1Н), 7,32-7,51 (м, 4Н), 7,66 (дд, 1Н), 9,99 (с, 1Н).
[α]D20=+119,4°, с=0,455, хлороформ.
108А Этил-3-(3-{[(2S,3R)-2-(4-хлорфенил)-4,4,4-трифтор-3-метилбутаноил]амино}-4-фторфенил)-2-метилпропаноат (смесь диастереомеров) ЖХ-МС (Метод 6): Rt=1,35 мин; m/z=474 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ [м.д.]=0,78 (д, 3Н), 1,01-1,11 (м, 6Н), 2,56-2,69 (м, 2Н), 2,69-2,83 (м, 1Н), 3,34-3,44 (м, 1Н), 3,87-3,99 (м, 2Н), 4,11 (д, 1Н), 6,88-7,00 (м, 1Н), 7,12 (дд, 1Н), 7,39-7,48 (м, 4Н), 7,55-7,66 (м, 1Н), 10,03 (с, 1Н).
109А Сложный трет-бутиловый эфир (+)-3-(4-хлор-3{[(2S,3R)-4,4,4-трифтор-3-метил-2-(4-винилфенил)бутаноил]амино}фенил)-пропановой кислоты ЖХ-МС (Метод 6): Rt=1,43 мин; m/z=496 (M+H)+
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ [м.д.]=0,80 (д, 3Н), 1,31 (с, 9Н), 2,45 (т, 2Н), 2,75 (т, 2Н), 3,34-3,43 (м, 1Н), 4,09 (д, 1Н), 5,27 (д, 1Н), 5,84 (д, 1Н), 6,72 (дд, 1Н), 7,03 (дд, 1Н), 7,29-7,53 (м, 6Н), 9,78 (с, 1Н).
[α]D20=+105,2°, с=0,315, хлороформ.

Пример Название/Структура Аналитические данные
110А Сложный трет-бутиловый эфир (+)-3-(3-{[(2S,3R)-2-(4-этилфенил)-4,4,4-трифтор-3-метилбутаноил]амино}-4-фторфенил)-пропановой кислоты ЖХ-МС (Метод 6): R,=1,46 мин; m/z=480 (M-H)+.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ [м.д.]=0,77 (д,
3Н), 1,17 (т, 3Н), 1,31 (с, 9Н), 2,44 (т, 2Н), 2,60 (кв, 2H), 2,74 (т, 2Н), 3,29-3,34 (м, 1Н), 4,05 (д, 1Н), 6,86-7,00 (м, 1Н), 7,11 (дд, 1Н), 7,16-7,26 (м, 2Н), 7,28-7,41 (м, 2Н), 7,69 (дд, 1Н), 9,96 (с, 1Н).
[α]D20=+108,7°, с=0,500, хлороформ.
111А Сложный трет-бутиловый эфир (+)-3-(4-хлор-3-{[(2S,3R)-2-(4-этилфенил)-4,4,4-трифтор-3-метилбутаноил]амино}фенил)-пропановой кислоты ЖХ-МС (Метод 6): Rt=1,51 мин; m/z=496 (М-Н)-.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ [м.д.]=0,78 (д, 3Н), 1,17 (т, 3Н), 1,31 (с, 9Н), 2,45 (т, 2Н), 2,59 (кв, 2Н), 2,75 (т, 2Н), 3,34-3,40 (м, 1Н), 4,06 (д, 1Н), 7,02 (дд, 1Н), 7,20 (д, 2Н), 7,34 (дд, 3Н), 7,42 (д, 1Н), 9,73 (с, 1Н).
[α]D20=+62,7°, с=0,475, хлороформ.

Пример Название/Структура Аналитические данные
112А Сложный этиловый эфир 3-(4-хлор-3-{[(2S,3R)-2-(4-этилфенил)-4,4,4-трифтор-3-метилбутаноил]амино}фенил)-2-метилпропановой кислоты (смесь диастереомеров) ЖХ-МС (Метод 4): Rt=1,61 мин; m/z=484 (М+Н)+.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ [м.д.]=0,78 (д, 3Н), 1,03-1,07 (м, 5Н), 1,17 (т, 3Н), 2,55-2,69 (м, 4Н), 2,74-2,83 (м, 1Н), 3,27-3,40 (м, 2Н), 3,96 (кв.д, 2Н), 4,03-4,12 (м, 1Н), 6,97 (дд, 1Н), 7,20 (д, 2Н), 7,33-7,41 (д, 4Н), 9,73 (с, 1Н).
113А Сложный этиловый эфир 3-(3-{[(2S,3R)-2-(4-этилфенил)-4,4,4-трифтор-3-метилбутаноил]амино}-4-фторфенил)-2-метилпропановой кислоты (смесь диастереомеров) ЖХ-МС (Метод 4): Rt=1,57 мин; m/z=468 (М+Н)+.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ [м.д.]=0,77 (д, 3Н), 0,99-1,11 (м,6Н), 1,11-1,23 (м, 3Н), 2,52-2,68 (м, прим. 5Н), 2,70-2,85 (м, 1Н), 3,28-3,32 (м, прим. 1Н), 3,90-4,00 (м, 2Н), 4,00-4,08 (м, 1Н), 6,82-6,96 (м, 1Н), 7,11 (дд, 1Н), 7,16-7,25 (м, 2Н), 7,27-7,41 (м, 2Н), 7,65 (дд, 1Н), 9,96 (с, 1Н).

Пример Название/Структура Аналитические данные
114А Сложный этиловый эфир 3-(4-хлор-3-{[(2S,3R)-2-(4-хлорфенил)-4,4,4-трифтор-3-метилбутаноил]амино}фенил)-2-метилпропановой кислоты (смесь диастереомеров) ЖХ-МС (Метод 5): Rt=2,95 мин; m/z=490/492 (М+Н)+.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ [м.д.]=0,80 (д, 3Н), 1,00-1,12 (м, 6Н), 2,59-2,72 (м, 2Н), 2,74-2,86 (м, 1Н), 3,34-3,42 (м,1Н), 3,96 (кв.д, 2Н), 4,12 (д, 1Н), 6,99 (дд, 1Н), 7,26-7,39 (м,2Н), 7,39-7,54 (м, 4Н), 9,81 (с, 1Н).
115А Сложный трет-бутиловый эфир 3-(4-хлор-3-{[(2S,3R)-2-(4-этилфенил)-4,4,4-трифтор-3-метилбутаноил]амино}фенил)бутановой кислоты (смесь диастереомеров) ЖХ-МС (Метод 6): Rt=1,55 мин; m/z=510 (М-Н)+.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ [м.д.]=0,79 (д, 3Н), 1,10-1,19 (м, 6Н), 1,24/1,26 (2 с, совм, 9Н), 2,32-2,46 (м, 2Н), 2,59 (кв, 2H), 2,97-3,11 (м, 1Н), 3,33-3,40 (м, 1Н), 4,02-4,14 (м, 1Н), 7,06 (д, 1 Н), 7,20 (д, 2Н), 7,35 (д, 3Н), 7,48 (дд, 1Н), 9,72 (с, 1Н).

Пример Название/Структура Аналитические данные
116А Сложный метиловый эфир (+)-3-[4-хлор-3-({(2S,3R)-4,4,4-трифтор-2-[4-(1-фторвинил)фенил]-3-метилбутаноил}-амино)фенил]пропановой кислоты ЖХ-МС (Метод 6): Rt=1,30 мин; m/z=472/474 (M+H)+.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ [м.д.]=0,80 (д, 3Н), 2,54-2,60 (м, 2Н), 2,73-2,88 (м, 2Н), 3,35-3,45 (м, 1Н), 4,15 (д, 1Н), 4,96 (дд, 1Н), 5,40 (дд, 1Н), 7,04 (дд, 1Н), 7,28-7,40 (м, 2Н), 7,45-7,55 (м, 2Н), 7,59-7,71 (м, 2Н), 9,84 (с, 1Н).
[α]D20=+66,3°, с=0,455, хлороформ.
117А Сложный трет-бутиловый эфир 3-(3-{[(2S,3R)-2-(4-хлорфенил)-4,4,4-трифтор-3-метилбутаноил]амино}-4-хлорфенил)бутановой кислоты (смесь диастереомеров) ЖХ-МС (Метод 4): Rt=1,66 мин; m/z=516/517 (М+Н)+.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6: δ [м.д.]=0,80 (д, 3Н), 1,16 (д, 3Н),1,24/1,26(2 с, совм., 9Н), 2,34-2,47 (м, 2Н), 3,01-3,14 (м, 1Н), 3,33-3,42 (м, 1Н), 4,10-4,18 (м, 1Н), 7,08 (д, 1Н), 7,36 (д, 1Н), 7,40-7,51 (м, 5Н), 9,80 (с, 1Н).

Пример Название/Структура Аналитические данные
118А Сложный трет-бутиловый эфир (3S)-3-(4-хлор-3-{[(4-хлорфенил)-(2,2-дифторциклопентил)ацетил]амино}фенил)-бутановой кислоты (смесь диастереомеров) ЖХ-МС (Метод 6): Rt=1,45 мин; m/z=524/526 (М-Н)- и Rt=1,46 мин; m/z=524/526 (М-Н)-.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ [м.д.]=1,16 (д, 3Н), 1,24/1,26 (2 с, совм., 9Н), 1,48-1,78 (м, 3Н), 1,96-2,25 (м, 3Н), 2,33-2,47 (м, 2Н), 2,89-3,18 (м,2Н), 4,06 (ддд, 1Н), 7,07 (ддд, 1Н), 7,30-7,50 (м, 6Н), 9,60/9,81 (2 с, совм., 1Н).
119А Сложный трет-бутиловый эфир 3-(3-{[(2S,3R)-2-(4-хлорфенил)-4,4,4-трифтор-3-метилбутаноил]амино}-4-фторфенил)бутановой кислоты (смесь диастереомеров) ЖХ-МС (Метод 6): Rt=1,45 мин; m/z=500 (М-Н)-.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ [м.д.]=0,79 (Д, 3Н), 1,16 (д, 3Н), 1,23/1,24 (2с, совм., 9Н), 1,58-1,72 (м, 1Н), 2,30-2,47 (м, 2Н), 2,99-3,10 (м, 1Н), 3,32-3,43 (м, 1Н), 4,12 (д, 1Н), 6,97-7,06 (м, 1Н), 7,13 (дд, 1Н), 7,38-7,54 (м, 4Н), 7,62-7,79 (м, 1Н), 10,02 (с, 1Н).

Пример Название/Структура Аналитические данные
120А Сложный трет-бутиловый эфир 3-(4-хлор-3-{[(4-хлорфенил)-(2,2-дифторцикпопентил)ацетил]амино}фенил)-пропановой кислоты (смесь диастереомеров) ЖХ-МС (Метод 6): Rt=1,44 мин; m/z=510/512 (М-Н)- и Rt=1,45 мин; m/z=510/512 (М-Н)-.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ [м.д.]=1,07-1,25 (м, 1Н), 1,31 (с, 9Н), 1,46-1,75 (м, 3Н), 1,95-2,25 (м, 2Н), 2,42-2,47 (м, 2Н), 2,70-2,81 (м, 2Н), 2,87-3,20 (м, 1Н), 4,03/4,06 (2д, совм, 1Н), 6,97-7,12 (м, 1Н), 7,29-7,54 (м, 6Н), 9,63/9,84 (2с, совм., 1Н).
121А Сложный этиловый эфир (2S)-3-(4-хлор-3-{[(4-хлорфенил)-(2,2-дифторциклопентил)ацетил]амино}фенил)-2-метилпропановой кислоты (смесь диастереомеров) ЖХ-МС (Метод 6): Rt=1,40 мин; m/z=498/500 (M+H)+ и Rt=1,41 мин; m/z=498/500 (M+H)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ [м.д.]=0,98-1,08 (м, 6Н), 1,10-1,24 (м, 1Н), 1,48-1,80 (м, 3Н), 1,96-2,26 (м, 2Н), 2,57-2,70 (м, 2Н), 2,70-2,86 (м, 1Н), 2,90-3,22 (м, 1Н), 3,90-4,10 (м, 3Н), 6,98 (ддд, 1Н), 7,30-7,51 (м, 6Н), 9,63/9,83 (2с, совм., 1Н).

Пример Название/Структура Аналитические данные
122А Сложный этиловый эфир 2-(4-хлор-3-{[(2S,3R)-2-(4-хлорфенил)-4,4,4-трифтор-3-метилбутаноил]амино}бензил)бутановой кислоты (смесь диастереомеров) ЖХ-МС (Метод 6): Rt=1,45 мин; m/z=504 (М+Н)+.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ [м.д.]=0,77-0,88 (м, прим. 6Н), 0,98-1,07 (м, прим. 3Н), 1,44-1,56 (м, 2Н), 2,42-2,48 (м, 1Н), 2,72 (д, 2Н), 3,33-3,43 (м, 1Н), 3,88-4,01 (м, 2Н), 4,12 (д, 1Н), 6,98 (дд, 1Н), 7,30-7,37 (м, 2Н), 7,40-7,51 (м, 4Н), 9,81 (с, 1Н).

Пример123А

Этил-(2R)-3-(4-хлор-3-{[(2S,3R)-2-(4-хлорфенил)-4,4,4-трифтор-3-метилбутаноил]амино}фенил)-2-метилпропаноат

500 мг (2,07 ммоль) сложного этилового эфира (-)-(2R)-3-(3-амино-4-хлорфенил)-2-метилпропановой кислоты и 607 мг (2,28 ммоль) (2S,3R)-2-(4-хлорфенил)-4,4,4-трифтор-3-метилбутановой кислоты растворяли в смеси из 2,0 мл ДМФА и 1,0 мл пиридина и при Ткомн. смешивали с 1022 мг (2,69 ммоль) ГАТУ. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при Ткомн. После этого разбавляли этилацетатом, а этот раствор последовательно промывали 1 н. соляной кислотой, водой, насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия. Органическую фазу сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: циклогексан/этилацетат 40:1). Таким образом было получено 998 мг (98,4% от теор.) целевого соединения.

ЖХ-МС (Метод 6): Rt=1,41 мин; m/z=490/492 (М+Н)+.

1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ [м.д.]=0,80 (д, 3Н), 0,99-1,09 (м, 6Н), 1,54-1,74 (м, 1Н), 2,59-2,73 (м, 2Н), 2,74-2,88 (м, 1Н), 3,97 (кв, 2Н), 4,12 (д, 1Н), 6,99 (дд, 1Н), 7,25-7,37 (м, 2Н), 7,40-7,55 (м, 4Н), 9,81 (с, 1Н).

Пример 124А

(+)-Этил-(2S)-3-(4-хлор-3-{[(2S,3R)-2-(4-хлорфенил)-4,4,4-трифтор-3-метилбутаноил]амино}фенил)-2-метилпропаноат

Метод А:

1,50 г (6,21 ммоль) сложного этилового эфира (+)-(2S)-3-(3-амино-4-хлорфенил)-2-метилпропановой кислоты и 1,82 г (6,83 ммоль) (3R)-2-(4-хлорфенил)-4,4,4-трифтор-3-метилбутановой кислоты (в виде смеси диастереомеров приблизительно 9:1) растворяли в смеси из 6,3 мл ДМФА и 3,2 мл пиридина и при Ткомн. смешивали с 2,83 г (7,45 ммоль) ГАТУ. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при Ткомн. После этого разбавляли этилацетатом, а этот раствор последовательно промывали насыщенным раствором хлорида аммония и насыщенным раствором хлорида натрия. Органическую фазу сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: циклогексан/этилацетат 50:1→40:1). Полученную при этом смешанную фракцию (которая содержала побочный диастереомер) разделяли при помощи повторной хроматографии на силикагеле (элюент: циклогексан/этилацетат 40:1). В общей сложности получили 2,46 г (80,8% от теор.) целевого соединения.

Метод В:

К 7,60 г (28,50 ммоль) (3R)-2-(4-хлорфенил)-4,4,4-трифтор-3-метилбутановой кислоты (в виде смеси диастереомеров приблизительно 9:1) добавляли 30 мл дихлорметана и 1 каплю ДМФА. К раствору, охлажденному до -10°С, по каплям добавляли 4,48 мл (51,3 ммоль) оксалилхлорида, так чтобы температура не превышала -5°С. Реакционную смесь перемешивали 1 ч при температуре от -5°С до 0°С, а затем примерно 30 мин без охлаждения при поднятии температуры до Ткомн., прежде чем упаривали в вакууме. Остаток переводили в дихлорметан, а этот раствор снова упаривали в вакууме. После повторного проведения этого процесса полученный хлорангидрид непродолжительное время сушили в высоком вакууме и непосредственно вводили в дальнейшее превращение без дополнительной очистки.

К раствору 6,05 г (25,03 ммоль) сложного этилового эфира (+)-(2S)-3-(3-амино-4-хлорфенил)-2-метилпропановой кислоты в 25 мл абс. ТГФ добавляли 6,1 мл (35,04 ммоль) N,N-диизопропилэтиламина. Полученный в результате раствор охлаждали до -10°С и по каплям прибавляли раствор полученного выше хлорангидрида (7,85 г, 27,5 ммоль) примерно в 10 мл абс. ТГФ, причем температуру поддерживали ниже 0°С. Затем реакционную смесь перемешивали 1 ч при температуре от -10°С до 0°С, а потом добавляли этилацетат и три капли воды. Спустя 10 мин смесь, дополнительно разбавленную этилацетатом, последовательно промывали 1 н. соляной кислотой, насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме. Сырой продукт в течение 4 ч перемешивали в 50 мл диизопропилового эфира. После фильтрации полученное твердое вещество еще раз перемешивали с 40 мл диизопропилового эфира. Это полученное твердое вещество тщательно высушивали в высоком вакууме. Таким образом было получено 8,32 г целевого соединения. Полученные выше фильтраты объединяли и упаривали в вакууме. Из остатка при помощи хроматографии на силикагеле (элюент: циклогексан/этилацетат 50:1) были выделены дополнительные 1,75 г продукта. В общей сложности таким образом было получено 10,07 г (82,1% от теор.) целевого соединения.

ЖХ-МС (Метод 7): Rt=2,95 мин; m/z=490 (М+Н)+.

1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ [м.д.]=0,80 (д, 3Н), 1,00-1,10 (м, 6Н), 2,58-2,72 (м, 2Н), 2,72-2,83 (м, 1Н), 3,34-3,44 (м, 1Н), 3,96 (кв, 2Н), 4,12 (д, 1Н), 6,99 (дд, 1Н), 7,27-7,38 (м, 2Н), 7,42-7,51 (м, 4Н), 9,82 (с, 1Н).

[α]D20=+94°, с=0,58, хлороформ. Пример 125А

Сложный этиловый эфир (+)-(2S)-2-(4-хлор-3-{[(2S,3R)-2-(4-хлорфенил)-4,4,4-трифтор-3-метилбутаноил]амино}бензил)бутановой кислоты

К 3,3 г (12,38 ммоль) (3R)-2-(4-хлорфенил)-4,4,4-трифтор-3-метилбутановой кислоты (в виде смеси диастереомеров приблизительно 9:1) добавляли 13 мл дихлорметана и 1 каплю ДМФА. К раствору, охлажденному до -10°С, по каплям добавляли 1,94 мл (22,28 ммоль) оксалилхлорида, так чтобы температура не превышала -5°С. Затем реакционную смесь перемешивали 1 ч при температуре от -5°С до 0°С, прежде чем упаривали в вакууме. Остаток переводили в дихлорметан, и этот раствор снова упаривали в вакууме. После повторного проведения этого процесса полученный хлорангидрид непродолжительное время сушили в высоком вакууме и непосредственно вводили в дальнейшее превращение без дополнительной очистки.

К раствору 1,22 г (4,77 ммоль) (+)-этил-(2S)-2-(3-амино-4-хлорбензил)бутаноата в 4,8 мл абс. ТГФ добавляли 1,2 мл (6,68 ммоль) N,N-диизопропилэтиламина. Полученный в результате раствор охлаждали до -10°С и по каплям прибавляли раствор полученного выше хлорангидрида (1,5 г, 5,25 ммоль) в 2 мл абс. ТГФ, причем температуру поддерживали ниже 0°С. Затем реакционную смесь перемешивали 1 ч при температуре от -10°С до 0°С, а потом добавляли этилацетат и три капли воды. Спустя 10 мин смесь, дополнительно разбавленную этилацетатом, последовательно промывали 1 н. соляной кислотой, насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме. Желаемый продукт выделяли при помощи хроматографирования остатка на силикагеле (элюент: циклогексан/этилацетат 40:1). Было получено 2,13 г (88,5% от теор.) целевого соединения.

ЖХ-МС (Метод 6): Rt=1,46 мин; m/z=504 (М+Н)+.

1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ [м.д.]=0,76-0,88 (м, 6Н), 1,02 (т, 3Н), 1,45-1,56 (м, 2Н), 2,47 (д, 1Н), 2,72 (д, 2Н), 3,34-3,43 (м, 1Н), 3,93 (кв.д, 2Н), 4,12 (д, 1Н), 6,98 (дд, 1Н), 7,29-7,38 (м, 2Н), 7,40-7,52 (м, 4Н), 9,81 (с, 1Н).

[α]D20=+62,6°, с=0,515, хлороформ.

В соответствии с аналогичной методикой было получено следующее соединение:

Пример 126А

Сложный этиловый эфир (+)-(2R)-2-(4-хлор-3-{[(2S,3R)-2-(4-хлорфенил)-4,4,4-трифтор-3-метилбутаноил]амино}бензил)бутановой кислоты

ЖХ-МС (Метод 6): Rt=1,46 мин; m/z=504/506 (M+H)+.

1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ [м.д.]=0,79 (д, 3Н), 0,84 (т, 3Н), 1,04 (т, 3Н), 1,46-1,56 (м, 2Н), 2,45-2,49 (м, 1Н), 2,70-2,74 (м, 2Н), 3,34-3,42 (м, 1Н), 3,95 (кв, 2Н), 4,12 (д, 1Н), 6,98 (дд, 1Н), 7,30-7,37 (м, 2Н), 7,42-7,50 (м, 4Н), 9,81 (с, 1Н).

[α]D20=+52,3°, с=0,485, хлороформ.

Пример 127А

Этил-2-(3-{[(2S,3R)-2-(4-хлорфенил)-4,4,4-трифтор-3-метилбутаноил]амино}-4-фторфенил)-л7ранс-циклопропанкарбоксилат

К раствору 90 мг (0,34 ммоль) (2S,3R)-2-(4-хлорфенил)-4,4,4-трифтор-3-метилбутановой кислоты в 1,5 мл смеси 4:1 из ДМФА и пиридина добавляли 167 мг (0,44 ммоль) ГАТУ. Спустя 30 мин перемешивания при Ткомн., к этому добавляли 83 мг (0,37 ммоль) рац.-этил-2-[3-амино-4-фторфенил]-транс-циклопропанкарбоксилата. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при Ткомн., потом разбавляли этилацетатом (приблизительно 50 мл) и промывали насыщенным раствором поваренной соли. Органическую фазу сушили над сульфатом магния и упаривали, а остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ. Было получено 123 мг (77% от теор.) целевого соединения.

ЖХ-МС (Метод 6): Rt=1,35 мин; m/z=472 (М+Н)+.

1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d5): δ [м.д.]=0,79 (д, 3Н), 1,19 (т, 3Н), 1,25-1,34 (м, 1Н), 1,42 (дт, 1Н), 1,73-1,91 (м, 1Н), 2,31-2,45 (м, 1Н), 3,96-4,20 (м, 3Н), 6,83-7,00 (м, 1Н), 7,13 (дд, 1Н), 7,45 (с, 4Н), 7,57-7,68 (м, 1Н), 10,06 (с, 1Н).

Пример 128А

Этил-трео-3-(3-{[(2S,3R)-2-(4-хлорфенил)-4,4,4-трифтор-3-метилбутаноил]амино}-4-фторфенил)-2-метилбутаноат

К раствору 35,5 мг (0,13 ммоль) (2S,3R)-2-(4-хлорфенил)-4,4,4-трифтор-3-метилбутановой кислоты в 0,98 мл ДМФА добавляли 0,15 мкл (0,19 ммоль) пиридина и 75,8 мг (0,2 ммоль) ГАТУ. Реакционную смесь 30 мин перемешивали при Ткомн., а затем добавляли 35 мг (0,15 ммоль) рац.-трео-этил-3-[3-амино-4-фторфенил]-2-метилбутаноата. После перемешивания в течение ночи реакционную смесь непосредственно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ. Было получено 34 мг (52% от теор.) целевого соединения.

ЖХ-МС (Метод 5): Rt=2,89 мин; m/z=488 (М+Н)+.

Пример 129А

Этил-эритро-3-(3-{[(2S,3R)-2-(4-хлорфенил)-4,4,4-трифтор-3-метилбутаноил]амино}-4-фторфенил)-2-метилбутаноат

К раствору 22,3 мг (84 мкмоль) (2S,3R)-2-(4-хлорфенил)-4,4,4-трифтор-3-метилбутановой кислоты в 0,62 мл ДМФА добавляли 9,5 мкл (117 мкмоль) пиридина и 47,7 мг (125 мкмоль) ГАТУ. Реакционную смесь 30 мин перемешивали при Ткомн., а затем добавляли 22 мг (92 мкмоль) рац.-эритро-этил-3-[3-амино-4-фторфенил]-2-метилбутаноата. После перемешивания в течение ночи реакционную смесь непосредственно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ. Было получено 10,7 мг (24% от теор.) целевого соединения.

ЖХ-МС (Метод 4): Rt=1,57 мин; m/z=488 (М+Н)+.

Пример 130А

трет-бутил-3-(3-{[(2S,3R)-2-(4-хлорфенил)-4,4,4-трифтор-3-метилбутаноил]амино}-4-цианофенил)пропаноат

К раствору 41,3 мг (0,16 ммоль) (2S,3R)-2-(4-хлорфенил)-4,4,4-трифтор-3-метилбутановой кислоты в 1,16 мл дихлорметана при 0°С добавляли 155 мкл (0,31 ммоль) 2 М раствора оксалилхлорида в дихлорметане и каплю ДМФА. Спустя 1 ч перемешивания при 0°С реакционную массу упаривали, оставшийся осадок растворяли в 1 мл ТГФ, добавляли 32 мкл (0,19 ммоль) N,N-диизопропилэтиламина, охлаждали до 0°С и прибавляли раствор 42 мг (0,17 ммоль) трет-бутил-3-(3-амино-4-цианофенил)пропаноата в 2 мл ТГФ. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при Ткомн.. Затем эту смесь выливали в 10 мл воды и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и упаривали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ. Было получено 16,5 мг (22% от теор.) целевого соединения.

ЖХ-МС (Метод 7): Rt=2,86 мин; m/z=439 (M-tBu)+.

1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ [м.д.]=0,81 (д, 3Н), 1,27-1,35 (м, 9Н), 2,83 (т, 2Н), 4,01 (д, 1Н), 7,21 (дд, 1Н), 7,30 (с, 1Н), 7,40-7,52 (м, 4Н), 7,69 (д, 1Н), 10,47 (с, 1Н).

Пример 131А

Метил-(2Е)-3-(2-метил-3-нитрофенил)акрилат

В атмосфере аргона прикалывали 119,5 г (1,39 моль) сложного метилового эфира акриловой кислоты к смеси из 100 г (0,463 моль) 2-бром-6-нитротолуола, 323 мл (2,31 моль) триэтиламина, 28,2 г (92,6 ммоль) три-2-толилфосфина и 10,4 г (46,3 ммоль) ацетата палладия (II) в 2,0 литрах ДМФА и затем эту смесь перемешивали 36 ч при 125°С. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь перемешивали с 4 литрами насыщенного водного раствора хлорида аммония и трижды экстрагировали в общей сложности 5 литрами диэтилового эфира. Объединенные органические фазы промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом натрия. После фильтрации растворитель удаляли в вакууме досуха. Полученный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир/этилацетат 6:1). Продукт перемешивали с гептаном, а выпавшее твердое вещество фильтровали с отсасыванием и сушили в высоком вакууме. Получали 48,7 г целевого соединения (46,6% от теор.).

1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ [м.д.]=2,41 (с, 3Н), 3,76 (с, 3Н), 6,63 (д, 1Н), 7,48 (т, 1Н), 7,84-7,95 (м, 2Н), 8,00 (д, 1Н).

Пример 132А

Метил-3-(3-амино-2-метилфенил)пропаноат

48,7 г (220,1 ммоль) метил-(2Е)-3-(2-метил-3-нитрофенил)акрилата растворяли в 2,2 литра метанола, а раствор гидрировали в установке для гидрирования непрерывного действия («H-Cube midi» фирмы Thales Nano, Будапешт) при расходе 6-10 мл/мин и при температуре реакции 35-40°С, а также при максимальном давлении водорода. После оконченного взаимодействия раствор, содержащий продукт, упаривали в вакууме. Было получено 40,0 г целевого продукта в виде твердого вещества (92,1% от теор.).

1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ [м.д.]=1,97 (с, 3Н), 2,45 (т, 2Н), 2,78 (т, 2Н), 3,58 (с, 3Н), 4,75 (с, 2Н), 6,37 (д, 1Н), 6,50 (д, 1Н), 6,79 (т, 1Н).

Пример 133А

Метил-3-(3-амино-4-хлор-2-метилфенил)пропаноат

К раствору 2,0 г (10,3 ммоль) метил-3-(3-амино-2-метилфенил)пропаноата в 10 мл ацетонитрила при Ткомн. прибавляли 1,38 г (10,3 ммоль) N-хлорсукцинимида. Реакционную смесь перемешивали 30 мин, а потом разбавляли этилацетатом. Эту смесь последовательно промывали нас. раствором гидрокарбоната натрия и нас. раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме. Из сырого продукта после хроматографии на силикагеле (элюент: циклогексан/этилацетат 10:1) выделили 279 мг целевого продукта (11,8% от теор.).

ЖХ-МС (Метод 4): Rt=1,11 мин; m/z=228 (M+H)+.

1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): δ [м.д.]=2,06 (с, 3Н), 2,46 (т, 2Н), 2,78 (т, 2Н), 3,58 (с, 3Н), 4,94 (с, 2Н), 6,42 (д, 1Н), 6,98 (д, 1Н).

Пример134А

3-Бром-6-хлор-2-метиланилин

К раствору 12,0 г (64,5 ммоль) 3-бром-2-метиланилина в 150 мл ацетонитрила при Ткомн. прибавляли 8,61 г (64,5 ммоль) N-хлорсукцинимида. Реакционную смесь перемешивали 7 ч при 60°С, а после охлаждения упаривали в вакууме. Остаток переводили в дихлорметан, а эту смесь последовательно промывали нас. раствором гидрокарбоната натрия и нас. раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия и упаривали в вакууме. Из сырого продукта после хроматографии на силикагеле (элюент: циклогексан/этилацетат от 40:1 до 20:1) выделили 3,78 г целевого продукта (26,6% от теор.).

ГХ-МС (Метод 1): Rt=5,07 мин; m/z=218/220 (М+Н)+.

1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ [м.д.]=2,24 (с, 3Н), 5,39 (с, 2Н), 6,80 (д, 1Н), 7,03 (д, 1Н).

Пример 135А

трет-бутил-(2Е)-3-(3-амино-4-хлор-2-метилфенил)-2-метилакрилат

и

трет-бутил-2-(3-амино-4-хлор-2-метилбензил)акрилат

и

1,50 г (6,80 ммоль) 3-бром-6-хлор-2-метиланилина, 2,90 г (20,4 ммоль) трет-бутилметакрилата и 4,74 мл (34,0 ммоль) триэтиламина растворяли в 10,0 мл ДМФА. Реакционный раствор трижды вакуумировали и каждый раз продували аргоном. После добавления 152,7 мг (0,68 ммоль) ацетата палладия(II) и 414,1 мг (1,36 ммоль) три-2-толилфосфина снова дважды вакуумировали и соответственно продували аргоном. Потом реакционную смесь перемешивали 2 ч при 150°С. После охлаждения смесь отфильтровывали через целит, а остаток дополнительно промывали ДМФА. Фильтрат упаривали в вакууме и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: циклогексан/этилацетат 100:1). Получили 1,59 г смеси обоих указанных соединений (соотношение приблизительно 2:1, 83% от теор.).

ЖХ-МС (Метод 4): Rt=1,45 мин; m/z=226 (M-C4H8) и Rt=1,49 мин; m/z=282 (M+H)+.

1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): трет-бутил-(2Е)-3-(3-амино-4-хлор-2-метилфенил)-2-метилакрилат: δ [м.д.]=1,49 (с, 9Н), 1,75 (д, 3Н), 2,02 (с, 3Н), 5,12 (с, 2Н), 6,44 (д, 1Н), 7,11 (д, 1Н), 7,51 (с, 1Н).

1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): трет-бутил-2-(3-амино-4-хлор-2-метилбензил)акрилат: δ [м.д.]=1,42 (с, 9Н), 1,98 (с, 3Н), 3,45 (с, 2Н), 4,97 (с, 2Н), 5,15 (д, 1Н), 6,01 (д, 1Н), 6,38 (д, 1Н), 7,02 (д, 1Н).

Пример 136А

(+/-)-трет-бутил-3-(3-амино-4-хлор-2-метилфенил)-2-метилпропаноат

К 354 мг (14,6 ммоль) магниевой стружки и нескольким кристалликам йода добавляли раствор 1,58 г (5,61 ммоль) смеси трет-бутил-(2Е)-3-(3-амино-4-хлор-2-метилфенил)-2-метилакрилата и трет-бутил-2-(3-амино-4-хлор-2-метилбензил)акрилата (Пример 135А) в 5,0 мл метанола. Эту смесь перемешивали при Ткомн. (сначала при охлаждении) в течение ночи. Затем при охлаждении льдом добавляли 50 мл 1 н. соляной кислоты. Потом в результате добавления 10%-ного водного раствора гидроксида натрия величину pH смеси устанавливали примерно равной 10. Смесь трижды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме. Из сырого продукта после хроматографии на силикагеле (элюент: циклогексан/этилацетат от 50:1 до 40:1) выделили 962 мг целевого продукта (60,5% от теор.).

ЖХ-МС (Метод 9): Rt=2,30 мин; m/z=284 (М+Н)+.

1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ [м.д.]=1,02 (д, 3Н), 1,32 (с, 9Н), 2,06 (с, 3Н), 2,46 (дд, 1Н), 2,80 (дд, 1Н), 4,94 (уш. с, 2Н), 6,38 (д, 1Н), 6,97 (д, 1Н).

Полученный выше рацемат был разделен на энантиомеры с помощью препаративной ВЭЖХ на хиральной фазе [колонка: Daicel Chiralpak OJ-H, 5 мкм, 250 мм×20 мм; расход: 20 мл/мин; детектирование: 220 нм, объем впрыска: 0,28 мл; температура: 22°С; элюент: 93% изогексана/7% изопропанола]. Исходя из 962 мг рацемата, было получено 434 мг энантиомера 1 (Пример 137А) и 325 мг энантиомера 2 (Пример 138А):

Пример 137А

(-)-Трет-бутил-(2R)-3-(3-амино-4-хлор-2-метилфенил)-2-метилпропаноат

Выход:434 мг

ЖХ-МС (Метод 4): Rt=1,44 мин; m/z=284 (M+H)+.

1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ [м.д.]=1,03 (д, 3Н), 1,32 (с, 9Н), 2,06 (с, 3Н), 2,46 (дд, 1Н), 2,80 (дд, 1Н), 4,93 (с, 2Н), 6,38 (д, 1Н), 6,97 (д, 1Н).

[α]D20=-37,3°, с=0,455, хлороформ.

Пример138А

Выход: 325 мг

ЖХ-МС (Метод 4): Rt=1,44 мин; m/z=284 (M+H)+.

1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ [м.д.]=1,03 (д, 3Н), 1,32 (с, 9Н), 2,06 (с, 3Н), 2,46 (дд, 1Н), 2,80 (дд, 1Н), 4,93 (с, 2Н), 6,38 (д, 1Н), 6,97 (д, 1Н).

[α]D20=+35,0°, с=0,455, хлороформ.

Пример 139А

Этил-4,4,4-трифтор-3-(4-фтор-3-нитрофенил)бут-2-еноат

К охлажденной на ледяной бане суспензии 1,86 г (60%-ная суспензия в минеральном масле, 46,4 ммоль) гидрида натрия в смеси из 70 мл ТГФ и 20 мл ДМФА медленно прикалывали 10,9 г (48,5 ммоль) сложного этилового эфира диэтилфосфоноуксусной кислоты. После окончания прибавления смесь перемешивали еще 30 мин при 0°С, прежде чем добавляли 10,0 г (42,2 ммоль) 2,2,2-трифтор-1-(4-фтор-3-нитрофенил)этанона. Эту реакционную смесь перемешивали в течение ночи при Ткомн., а потом выливали в воду. Трижды экстрагировали этилацетатом, а объединенные органические фазы упаривали в вакууме. Из сырого продукта после хроматографии на силикагеле (элюент: циклогексан/этилацетат от 20:1 до 10:1) выделили 9,23 г целевого продукта (71,2% от теор.).

ГХ-МС (Метод 1): Rt=4,51 мин; m/z=262 (M-C2H5O)+.

1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ [м.д.]=1,04 (т, 3Н), 4,03 (кв, 2Н), 6,96 (д, 1Н), 7,67-7,76 (м, 1Н), 7,78-7,86 (м, 1Н), 8,16 (дд, 1Н).

Пример 140А

(+/-)-Этил-3-(3-амино-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбутаноат

5,0 г (16,3 ммоль) этил-4,4,4-трифтор-3-(4-фтор-3-нитрофенил)бут-2-еноата растворяли в 133 мл этанола и в атмосфере аргона добавляли 866 мг палладия на угле (10%). Реакционную смесь интенсивно перемешивали в течение ночи при Ткомн. в атмосфере водорода (при нормальном давлении). После этого отфильтровывали через целит, а остаток дополнительно промывали этилацетатом. Фильтрат упаривали в вакууме, а полученный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: циклогексан/этилацетат 50:1). Получили 3,91 г целевого продукта (85,9% от теор.).

ЖХ-МС (Метод 6): Rt=0,97 мин; m/z=280 (М+Н)+.

1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ [м.д.]=1,08 (т, 3Н), 2,85 (дд, 1Н), 2,99 (дд, 1Н), 3,81-3,92 (м, 1Н), 3,94-4,07 (м, 2Н), 5,21 (с, 2Н), 6,40-6,58 (м, 1Н), 6,77 (дд, 1Н), 6,96 (дд, 1Н).

Пример 141А

Трет-бутил-2-метилбутаноат

15,0 г (124,4 ммоль) хлорангидрида 2-метилмасляной кислоты растворяли в 150 мл абс. ТГФ, охлаждали до 0°С и по каплям прибавляли 114 мл (114 ммоль) 1 М раствора трет-бутилата калия в ТГФ. После окончания прибавления перемешивали 1 ч при 0°С, потом 5 ч при Ткомн., прежде чем в вакууме удаляли примерно половину растворителя. После добавления диэтилового эфира при интенсивном перемешивании по каплям добавляли нас. раствор гидрокарбоната натрия. После разделения фаз водную фазу экстрагировали диэтиловым эфиром и объединенные органические фазы промывали нас. раствором карбоната натрия, сушили над сульфатом натрия и упаривали в вакууме. Сырой продукт очищали с помощью перегонки в вакууме (19 мм рт.ст., 40-45°С). В общей сложности получили 6,35 г целевого продукта (32,3% от теор.).

ГХ-МС (Метод 1): Rt=1,53 мин; m/z=85.

1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ [м.д.]=0,84 (м, 3Н), 1,01 (д, 3Н), 1,33-1,41 (м, 1Н), 1,39 (с, 9Н), 1,48-1,55 (м, 1Н), 2,13-2,26 (м, 1Н).

Пример 142А

2-Бром-4-(бромметил)-1-хлорбензол

Стадия 1:

199,0 г (0,845 моль) 3-бром-4-хлорбензойной кислоты растворяли в 2,5 литрах ТГФ, охлаждали до -10°С и при этой температуре добавляли 1,69 литра (1,69 моль) 1 М раствора борана в ТГФ. Реакционную смесь в течение ночи нагревали до Ткомн., прежде чем добавили насыщенный водный раствор хлорида аммония. После добавления воды дважды экстрагировали этилацетатом, объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме. Было получено в виде сырого продукта 206 г (3-бром-4-хлорфенил)метанола, который использовался на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 2:

260 г (примерно 1,05 моль) сырого (3-бром-4-хлорфенил)метанола растворяли в 2,86 литра дихлорметана, охлаждали до -5°С и медленно прибавляли 127,1 г (44,6 мл, 460 ммоль) трибромида фосфора. По окончании прибавления перемешивали еще 1 ч при -5°С, прежде чем разбавляли дихлорметаном и водой. Органическую фазу отделяли, сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме. Получили в виде сырого продукта 280,5 г (примерно 84% от теор.) 2-бром-4-(бромметил)-1-хлорбензола.

ГХ-МС (Метод 1): Rt=5,36 мин; m/z=281/283/285 (М+Н)+.

1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ [м.д.]=4,71 (с, 2Н), 7,49 (дд, 1Н), 7,63 (д, 1Н), 7,89 (д, 1Н).

Пример 143А

(+/-)-Трет-бутил-2-(3-бром-4-хлорбензил)-2-метилбутаноат

5,8 мл (41,6 ммоль) диизопропиламина в атмосфере аргона растворяли в 50 мл сухого ТГФ и охлаждали до -30°С. Прикалывали 16,6 мл (41,6 ммоль) раствора н-бутиллития (2,5 М раствор в гексане), а полученную в результате смесь нагревали до 0°С, прежде чем охлаждали до -70°С. Добавили раствор 5,06 г (32,0 ммоль) трет-бутил-2-метилбутаноата в 20 мл ТГФ, причем температуру реакции поддерживали ниже -60°С. После 4 ч перемешивания при -60°С добавляли раствор 10,0 г (35,2 ммоль) 2-бром-4-(бромметил)-1-хлорбензола в 30 мл ТГФ, причем температуру снова поддерживали ниже -60°С. Потом реакционную смесь в течение ночи медленно нагревали до Ткомн., до того, как добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и этилацетат. После разделения фаз водную фазу дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: циклогексан/этилацетат 100:1). Получили 7,62 г (65,9% от теор.) целевого соединения.

ГХ-МС (Метод 1): Rt=6,52 мин; m/z=306 (M-C4H7)+.

1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ [м.д.]=0,83 (т, 3Н), 0,93 (с, 3Н), 1,32-1,45 (м, 10Н), 1,60-1,73 (м, 1Н), 2,62 (д, 1Н), 2,91 (д, 1Н), 7,18 (дд, 1Н), 7,47-7,56 (м, 2Н).

Пример 144А

(+/-)-Грет-бутил-2-[3-(бензиламино)-4-хлорбензил]-2-метилбутаноат

В атмосфере аргона в высушенную колбу отвешивали 1,59 г (16,6 ммоль) трет-бутилата натрия и добавляли 34,6 мл абс. толуола. К этому друг за другом добавляли 5,0 г (13,8 ммоль) (+/-)-трет-бутил-2-(3-бром-4-хлорбензил)-2-метилбутаноата, 1,8 мл (16,6 ммоль) бензиламина, 633 мг (0,69 ммоль) трис(дибензилиденацетон)дипалладия и 344 мг (0,55 ммоль) (+/-)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтила. Потом реакционную смесь перемешивали в течение 2,0 ч при 110°С. После охлаждения к этой реакционной смеси добавили насыщенный водный раствор хлорида аммония и этилацетат и отфильтровали с отсасыванием через кизельгур. После разделения фаз органическую фазу промывали нас. раствором хлорида аммония и нас. раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: циклогексан/этилацетат 80:1). Получили 4,44 г целевого соединения в еще немного загрязненном виде (примерно 83% от теор.).

ЖХ-МС (Метод 6): Rt=1,57 мин; m/z=388 (М+Н)+.

1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ [м.д.]=0,70 (т, 3Н), 1,13-1,22 (м, 1Н), 1,35 (с, 9Н), 1,39 (с, 3Н), 1,39-1,50 (м, 1Н), 2,42 (д, 1Н), 2,66 (д, 1Н), 4,26-4,46 (м, 2Н), 6,00 (т, 1Н), 6,26-6,35 (м, 1Н), 7,11 (д, 1Н), 7,16-7,23 (м, 1Н), 7,28-7,34 (м,4Н), 7,45-7,55 (м, 1Н).

Пример 145А

(+/-)-трет-бутил-2-(3-амино-4-хлорбензил)-2-метилбутаноат

2,20 г (примерно 5,67 ммоль) (+/-)-трет-бутил-2-[3-(бензиламино)-4-хлорбензил]-2-метилбутаноата растворяли в 130 мл этилацетата и добавляли 100 мг палладия на угле (10%). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при Ткомн. в атмосфере водорода при нормальном давлении. Потом эту реакционную смесь отфильтровывали с отсасыванием через кизельгур, остаток тщательно промывали этилацетатом, а объединенный фильтрат упаривали. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: циклогексан/этилацетат от 50:1 до 30:1). Получили 924 мг (54,7% от теор.) целевого соединения.

ЖХ-МС (Метод 6): Rt=1,34 мин; m/z=298 (М+Н)+.

Полученный выше рацемат был разделен на энантиомеры с помощью препаративной ВЭЖХ на хиральной фазе [колонка: Daicel Chiralpak OJ-H, 5 мкм, 250 мм×20 мм; расход: 20 мл/мин; детектирование: 220 нм, объем впрыска: 0,30 мл; температура: 35°С; элюент: 70% изогексана/30% этанола]. Исходя из 924 мг рацемата, было получено 405 мг энантиомера 1 (Пример 146А) и 403 мг энантиомера 2 (Пример 147А):

Пример 146А

(-)-7рет-бутил-2-(3-амино-4-хлорбензил)-2-метилбутаноат (энантиомер 1)

Выход: 405 мг

ЖХ-МС (Метод 6): Rt=1,32 мин; m/z=298 (M+H)+.

1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ [м.д.]=0,81 (т, 3Н), 0,93 (с, 3Н), 1,28-1,37 (м, 1Н), 1,38 (с, 9Н), 1,59-1,71 (м, 1Н), 2,45 (д, 1Н), 2,74 (д, 1Н), 5,14-5,22 (м, 2Н), 6,31 (дд, 1Н), 6,57 (д, 1Н), 7,04 (д, 1Н).

[α]D20=-11,8°, с=0,50, хлороформ.

Пример 147А

(+)-трет-бутил-2-(3-амино-4-хлорбензил)-2-метилбутаноат (энантиомер 2)

Выход:403 мг ЖХ-МС (Метод 6): Rt=1,32 мин; m/z=298 (М+Н)+.

1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ [м.д.]=0,75-0,85 (м, 3Н), 0,93 (с, 3Н), 1,30-1,37 (м, 1Н), 1,39 (с, 9Н), 1,58-1,70 (м, 1Н), 2,45 (д, 1Н), 2,74 (д, 1Н), 5,09-5,23 (м, 2Н), 6,31 (дд, 1Н), 6,57 (д, 1Н), 7,04 (д, 1Н).

[α]D20=+12,0°, с=0,420, хлороформ.

Пример 148А

2,2,2-Трифтор-1-(3-нитрофенил)этанон

20,0 г (114,9 ммоль) 2,2,2-трифторацетофенона помещали в 80 мл конц. серной кислоты и охлаждали до -10°С. К этой смеси прикалывали предварительно приготовленный при -10°С раствор 4,8 мл (114,8 ммоль) азотной кислоты в 20 мл конц. серной кислоты, так чтобы температура реакции не превышала -5°С. По окончании прибавления реакционную смесь перемешивали 1 ч при температуре между -10°С и 0°С, а потом осторожно выливали в ледяную воду. При помощи добавления 50%-ного водного раствора гидроксида натрия устанавливали показатель pH смеси примерно на 9-10. Трижды экстрагировали этилацетатом, объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: сначала циклогексан/дихлорметан от 2:1 до 1:1, под конец чистый дихлорметан). Было получено 19,2 г целевого продукта (76,2% от теор.).

ЖХ-МС (Метод 6): Rt=0,81 мин; m/z=236.

ГХ-МС (Метод 1): Rt=3,19 мин; m/z=150 (M-CF3)+.

Пример 149А

К охлажденной до 0°С суспензии 4,41 г (60%-ная суспензия в минеральном масле, 110,4 ммоль) гидрида натрия в смеси из 37,2 мл ТГФ и 37,2 мл ДМФА прикапывали 25,9 мл (110,4 ммоль) трет-бутил(диэтоксифосфорил)ацетата. Спустя 30 мин к этому добавляли 18,6 г (84,9 ммоль) 2,2,2-трифтор-1-(3-нитрофенил)этанона, охлаждающую баню убирали, а реакционную смесь перемешивали 2 ч при Ткомн.. Потом эту реакционную смесь выливали в воду и после насыщения хлоридом натрия трижды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: циклогексан/этилацетат от 100:1 до 20:1). Получили 18,0 г целевого продукта в виде смеси E/Z-изомеров (66,8% от теор.).

ЖХ-МС (Метод 6): Rt=1,25 мин; ионизация отсутствует.

МС (DCI): m/z=335 (M+H2O)+.

1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ [м.д.]=1,17/1,50 (2 с, совм, 9Н), 6,93/7,14 (2д, совм., 1Н), 7,74-7,94 (м, 2Н), 8,16/8,23 (2с, совм., 1Н), 8,30-8,42 (м, 1Н).

Пример 150А

(+/-)-Трет-бутил-3-(3-аминофенил)-4,4,4-трифторбутаноат

18,0 г (56,7 ммоль) трет-бутил-(2Е/Z)-4,4,4-трифтор-3-(3-нитрофенил)бут-2-еноата растворяли в 100 мл этанола и удаляли кислород с помощью аргона. После добавления 1,21 г палладия на угле (10%) эту смесь интенсивно перемешивали при Ткомн. в течение ночи в атмосфере водорода при нормальном давлении. Потом эту реакционную смесь отфильтровывали через целит, остаток тщательно промывали этанолом, фильтрат упаривали в вакууме, а получившиеся продукт в течение ночи сушили в высоком вакууме. Получили 13,7 г целевого продукта (83,7% от теор.).

ЖХ-МС (Метод 6): Rt=1,02 мин; m/z=290 (M+H)+.

1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ [м.д.]=1,27 (с, 9Н), 2,70 (дд, 1Н), 2,89 (дд, 1Н), 3,62-3,79 (м, 1Н), 5,11-5,17 (м, 2Н), 6,43-6,56 (м, 3Н), 6,99 (т, 1Н).

Пример 151А

(+/-)-трет-бутил-3-(3-амино-4-хлорфенил)-4,4,4-трифторбутаноат

13,6 г (47,0 ммоль) (+/-)-трет-бутил-3-(3-аминофенил)-4,4,4-трифторбутаноата помещали в 100 мл ацетонитрила и при Ткомн. прибавляли 6,28 г (47,0 ммоль) N-хлорсукцинимида. Реакционную смесь сначала перемешивали 12 ч при 60°С, а потом оставляли стоять 3 дня при Ткомн. После упаривания в вакууме остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (элюент: циклогексан/этилацетат 100:1) и выделяли желаемый целевой продукт. Получили 4,49 г целевого соединения (29,5% от теор.).

ЖХ-МС (Метод 6): Rt=1,17 мин; m/z=324 (M+H)+.

1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ [м.д.]=1,27 (с, 9Н), 2,72 (дд, 1Н), 2,91 (дд, 1Н), 3,74-3,86 (м, 1Н), 5,43 (с, 2Н), 6,55 (дд, 1Н), 6,79 (д, 1Н), 7,17 (д, 1Н).

Полученный выше рацемат был разделен на энантиомеры с помощью препаративной ВЭЖХ на хиральной фазе [колонка: Daicel Chiralpak OJ-H, 5 мкм, 250 мм×20 мм; расход: 15 мл/мин; детектирование: 220 нм, объем впрыска: 0,20 мл; температура: 35°С; элюент: 70% изогексана/30% изо-пропанола]. Исходя из 4,49 г рацемата, было получено 2,02 г энантиомера 1 {Пример 152А) и 2,04 г энантиомера 2 (Пример 153А):

Пример 152А

(-)-Трет-бутил-(3R)-3-(3-амино-4-хлорфенил)-4,4,4-трифторбутаноат

Выход: 2,02 г

ЖХ-МС (Метод 6): Rt=1,17 мин; m/z=324 (М+Н)+.

1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ [м.д.]=1,27 (с, 9Н), 2,72 (дд, 1Н), 2,91 (дд, 1Н), 3,75-3,85 (м, 1Н), 5,40-5,46 (м, 2Н), 6,55 (дд, 1Н), 6,79 (д, 1Н), 7,17 (д, 1Н).

[α]D20=-69,4°, с=0,520, хлороформ.

Пример 153А

Выход: 2,04 г

ЖХ-МС (Метод 6): Rt=1,17 мин; m/z=324 (М+Н)+.

1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ [м.д.]=1,27 (с, 9Н), 2,71 (дд, 1Н), 2,91 (дд, 1Н), 3,74-3,86 (м, 1Н), 5,38-5,46 (м, 2Н), 6,55 (дд, 1Н), 6,73-6,80 (м, 1Н), 7,17 (д, 1Н).

[α]D20=+66,3°, с=0,495, хлороформ.

Пример 154А

4,0 г (35,0 ммоль) циклобутилуксусной кислоты растворяли в 20 мл дихлорметана, добавляли каплю ДМФА и после охлаждения до 0°С по каплям прибавляли 4,0 мл (45,6 ммоль) дихлорангидрида щавелевой кислоты. Реакционную смесь перемешивали 2 ч при температуре между 0°С и 10°С, а потом упаривали в вакууме на холоду. Остаток извлекали в абс.дихлорметан и повторно на холоду упаривали в вакууме. Этот процесс повторяли еще один раз, прежде чем полученный хлорангидрид непродолжительное время, в течение 5 мин, сушили в высоком вакууме. Потом осадок переводили в 20 мл абс. ТГФ, охлаждали до 0°С и по каплям добавляли 28 мл (28 ммоль) 1 М раствора трет-бутилата калия в ТГФ. По окончании прибавления охлаждение убирали и дополнительно перемешивали 1 ч при Ткомн., прежде чем выливали в воду. Трижды экстрагировали дихлор-метаном, а объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме. Было получено 3,88 г сырого целевого продукта (примерно 65%